多肽藥物合成工藝及產(chǎn)業(yè)鏈盤點(diǎn)近年來，更高的獲批率和更短的研發(fā)周期帶動(dòng)了多肽藥物的研發(fā)熱情，由于多肽藥物適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、免疫類疾病的預(yù)防、診斷和治療中，具有廣闊的開發(fā)前景。目前全球獲批的多肽類藥物約180種，主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域（30%），其次分別是消化道（14%）、糖尿病（13%）和罕見病領(lǐng)域（11%）。隨著全球多肽藥物市場(chǎng)飛速發(fā)展，2022年全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)729億美元，預(yù)計(jì)2023年將達(dá)到795億美元。表1.各適應(yīng)癥多肽藥物主要品種來源：公開資料，凱萊英整理一多肽藥物發(fā)展歷史多肽藥物發(fā)展歷史悠久，自1902年首個(gè)多肽物質(zhì)在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，多肽研究至今已發(fā)展超過百年。1922年多肽（胰島素）首次應(yīng)用于人體，開啟了多肽藥物波瀾壯闊的新篇章，1963年多肽固相合成技術(shù)（SPPS）的發(fā)明為多肽藥物帶來了里程碑式的革命，其合成方便、迅速、成為多肽合成的首選方法，催生了多肽藥物的快速發(fā)展。70年代以后，人工合成多肽開始陸續(xù)運(yùn)用于臨床。隨著多肽結(jié)構(gòu)修飾與化學(xué)改造方法迭代，包括肽鏈骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等進(jìn)行修飾優(yōu)化，解決了多肽藥物選擇性差、易降解、半衰期短等問題。此外，疊加新靶點(diǎn)開發(fā)、新適應(yīng)癥拓展以及劑型優(yōu)化，為多肽藥物的市場(chǎng)空間帶來新增量。圖1.多肽藥物發(fā)展歷史來源：NatRevDrugDiscov，中信建投證券二多肽藥物合成工藝多肽合成方法可分為化學(xué)合成法與生物合成法，化學(xué)合成法分為固相合成和液相合成，兩種方法的主要區(qū)別在于是否使用固相載體樹脂。固相合成方法基于工藝開發(fā)高效、操作方便、收率高等優(yōu)勢(shì)，逐步成為多肽合成的主流方法，適合10-50個(gè)氨基酸合成。固相合成通過固相載體鏈接、多步縮合反應(yīng)、修飾、分離純化等環(huán)節(jié)，最終獲得目標(biāo)多肽。在固相合成過程中，固相載體的選擇、多肽合成試劑的質(zhì)量穩(wěn)定性、以及分離純化方法的選擇，均對(duì)多肽藥物的收率、純度產(chǎn)生較大影響。液相合成適用于短鏈肽合成：液相合成法發(fā)展較早，分為逐步合成及片段縮合：逐步合成通常是從多肽鏈C端逐步添加連接氨基酸直至整個(gè)多肽鏈完成；片段縮合一般先合成各個(gè)所需片段，再將各片段縮合合成目標(biāo)多肽。液相方法由于污染大、純化復(fù)雜等原因已逐步被固相合成方法所替代。因其單位成本較低等原因，通常廣泛應(yīng)用于10個(gè)氨基酸以下的多肽合成。生物合成包括天然提取法、酶催化法、發(fā)酵法以及基因重組法。發(fā)酵法是利用微生物代謝獲得多肽，優(yōu)勢(shì)是成本低，但分離難度較大。發(fā)酵法能直接生產(chǎn)的多肽藥物產(chǎn)品較少，一方面與化學(xué)合成法聯(lián)合使用制備多肽藥物，諾和諾德司美格魯肽即通過發(fā)酵法+固相合成法制備；一方面發(fā)酵法也是基因重組法的基礎(chǔ)，應(yīng)用前景廣闊?；蚬こ谭ㄊ俏磥淼难芯糠较颍夯诤铣缮飳W(xué)技術(shù)生產(chǎn)多肽藥物，適合長(zhǎng)鏈肽、復(fù)雜肽的制備?；蚬こ谭ǖ膬?yōu)勢(shì)是表達(dá)定向、安全環(huán)保，不足之處在于研發(fā)難度大、周期長(zhǎng)、產(chǎn)率低。表2.多肽合成方法對(duì)比來源：肽研社，德邦研究所三多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈上游為原材料供應(yīng)商，包括多肽合成試劑、氨基酸、固相載體樹脂、填料、固相合成儀等；產(chǎn)業(yè)鏈中游為多肽類藥物研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)；產(chǎn)業(yè)鏈下游為銷售終端，主要為藥品批發(fā)商流向醫(yī)療機(jī)構(gòu)，最終銷售給患者。圖2.多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈來源：公開資料整理多肽藥物的氨基酸之間通過酰胺鍵相連，酰胺鍵是多肽藥物中最重要官能團(tuán)之一。酰胺鍵的形成最常使用各種縮合試劑，尤其在液相合成和固相合成中大量使用。由于碳二亞胺型縮合試劑成本低廉，是許多企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的首選。但隨著對(duì)研發(fā)效率的追求，及固相合成儀的廣泛使用，離子型縮合試劑將迎來高速發(fā)展。目前縮合試劑已發(fā)展至第四代，第一代：DCC、DIC和EDC為代表的碳二亞胺型縮合試劑；第二代：碳二亞胺縮合效率不高，添加HOBt(離子型縮合劑)作為添加劑來提高反應(yīng)速率；第三代：基于HOBt對(duì)位阻大的氨基酸合成收率低等問題，開發(fā)出HOAt的離子型縮合試劑；第四代：由于HOBt和HOAt具有易燃易爆的特點(diǎn)，運(yùn)輸極其危險(xiǎn)，開發(fā)新型Oxyma離子型縮合試劑原料易得，安全副產(chǎn)物毒性小等優(yōu)點(diǎn)。預(yù)計(jì)2027年全球縮合劑市場(chǎng)規(guī)模接近百億元規(guī)模。圖3.近年來全球多肽縮合試劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（單位：億元）來源：肽研社，國(guó)泰君安證券氨基酸為多肽藥物重要上游原材料，其產(chǎn)量影響中國(guó)多肽藥物行業(yè)的發(fā)展，2022年中國(guó)氨基酸產(chǎn)量達(dá)628.26萬噸，同比增長(zhǎng)7.1%，中國(guó)氨基酸持續(xù)增產(chǎn)，為多肽藥物行業(yè)提供了充足的原材料，原材料本身的質(zhì)量將影響多肽藥物的質(zhì)量，原材料價(jià)格的波動(dòng)也直接影響行業(yè)的生產(chǎn)成本，未來，隨著中國(guó)多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈的進(jìn)一步發(fā)展，多肽藥物原材料供應(yīng)商數(shù)量還將逐步增加，原材料的選擇范圍將進(jìn)一步擴(kuò)大，有助于多肽藥物行業(yè)長(zhǎng)期穩(wěn)定發(fā)展。圖3.近年中國(guó)氨基酸產(chǎn)量統(tǒng)計(jì)來源：智研咨詢固相多肽合成使用的樹脂是由聚合物載體和一個(gè)永久相連的雙官能團(tuán)連接片段構(gòu)成。用于固相合成的高分子樹脂主要有三類：聚苯乙烯-苯二乙烯交聯(lián)樹脂、聚丙烯酰胺和聚乙烯-乙二醇類樹脂及衍生物。多肽藥物市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)容推動(dòng)相關(guān)API及CDMO需求提升，根據(jù)Polypeptide官網(wǎng)顯示，2020年全球多肽原料藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)18億美元，其中65%采用外包服務(wù)（2020-2025年CAGR有望達(dá)10%）。隨著多肽創(chuàng)新藥物研發(fā)熱度上升，相關(guān)外包需求有望持續(xù)擴(kuò)容。根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，2030年全球多肽CDMO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)118億美元，國(guó)內(nèi)多肽CDMO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)185億元，CAGR增速高于全球。隨著科學(xué)研究和臨床實(shí)踐的不斷深入，生產(chǎn)技術(shù)的日益成熟，未來，多肽藥物的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒉粩嗤卣?，推出更多種類的多肽藥物，其中創(chuàng)新藥物占比將會(huì)大大增加，預(yù)估其產(chǎn)業(yè)鏈的市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿薮蟆⒖假Y料：1.國(guó)泰證券-掘金千億減肥市場(chǎng)，GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈乘風(fēng)起航-202306192.德邦證券-醫(yī)藥生物行業(yè)多肽產(chǎn)業(yè)鏈：減肥適