Contents研究設(shè)計定義臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則臨床研究試驗(yàn)性研究觀察性研究隨機(jī)對照試驗(yàn)前后對照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)描述性研究病例-對照研究隊列研究人為的試驗(yàn)條件下進(jìn)行：人為控制試驗(yàn)條件，分組方法、干預(yù)措施方案、對照設(shè)置、結(jié)局指標(biāo)自然條件下進(jìn)行：不能人為控制試驗(yàn)條件，自然形成分組、盡可能控制非研究因素對結(jié)果的影響隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)（randomizedcross-overcontrolledtrial)屬于前瞻性研究，是對兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施，最后將結(jié)果進(jìn)行對照比較的設(shè)計方法。同個體自身前后對照試驗(yàn)(before-afterstudyinthesameIndividuals)系指同一組患者先后接受兩種不同的治療，以其中一種治療作為對照，比較兩種治療結(jié)果的差別，以確定所考核藥物的療效的一種設(shè)計方案。將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判斷暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小。病例-對照研究（case-controlstudy)的基本原理是以現(xiàn)已確診患有某特定疾病的患者作為病例，以沒有患該病的患者或健康人作為對照，通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病例檔案，收集既往危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組之間危險因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有顯著意義，則可認(rèn)為該因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。描述性研究（descriptive

study),又稱為描述流行病學(xué)（descriptive

epidemiology），是流行病學(xué)研究方法中最基本的類型，主要用來描述人群中疾病或健康狀況及暴露因素的分布情況，目的是提出病因假設(shè)，為進(jìn)一步調(diào)查研究提供線索，是分析性研究的基礎(chǔ)；還可以用來確定高危人群，評價公共衛(wèi)生措施的效果等。

定義隨機(jī)化

隨機(jī)化（randomization)是臨床科研的重要方法和基本原則之一。隨機(jī)化原則是指研究總體中的每一個觀察單位都有同等的機(jī)會被選入試驗(yàn)組和對照組，分組不受研究者和受試者好惡影響，保證了非處理因素在各組間均衡一致。隨便隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學(xué)原理，使統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效按照出生日期（奇偶年份）醫(yī)院病案記錄數(shù)字（奇偶數(shù)字）受試者參與研究的時間（單雙日）RCT—臨床療效評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”1a隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述1b單個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)2a隊列研究的系統(tǒng)綜述2b單個隊列研究、低質(zhì)量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)2c結(jié)局/療效研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單個病例對照研究病例系列、質(zhì)量不高的隊列研究和病例對照研究未經(jīng)批判性評估的專家意見牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)等級不同設(shè)計科學(xué)論證的強(qiáng)度一級設(shè)計方案

前瞻性、隨機(jī)性、有對照、能主動干預(yù)二級設(shè)計方案前瞻性、隨機(jī)性、有對照、不能主動干預(yù)三級設(shè)計方案

回顧性、有對照、橫斷面四級設(shè)計方案

敘述性、個案分析Contents研究設(shè)計定義臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則倫理重復(fù)盲法對照隨機(jī)隨機(jī)簡單隨機(jī)化：完全隨機(jī)化限制性隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化：各組近似相同的樣本量分層隨機(jī)化：各組研究對象具有相同的特征分層區(qū)組隨機(jī)化：同時具備上述特征簡單隨機(jī)法拋硬幣法或擲骰子法抽簽法

隨機(jī)數(shù)字表法通過計算機(jī)或計算器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行隨機(jī)分組拋硬幣法或擲骰子法的缺點(diǎn)如果研究對象例數(shù)較少時,則各組例數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。有研究表明,當(dāng)總例數(shù)為100時,每組剛好50例的概率僅為8%抽簽法的缺點(diǎn)只能保證組間在最后時例數(shù)相等，不能保證各組間例數(shù)隨時接近。越接近最后，分配的方法越可能泄露。隨機(jī)數(shù)字表（部分）

123456789101112…134743738636964736614698…2977424676242811457204253…31676227665650267173290…41256859926969668273153…5555956356438548246223162…6162277943949544354821737…78442175331572455688774…863163785916955567199810…933211234297864567825242…1057608632449472796544917…111818792464417165897983…1226623897758416744998311……………………………………

隨機(jī)數(shù)排序法隨機(jī)數(shù)奇偶法隨機(jī)數(shù)范圍劃分法00~49代表A，50~99代表B01~33代表A，34~66代表B，67~99代表C編號123456789101112131415161718隨機(jī)數(shù)798307004213971645204471967753670287序號141531741859681217131011216組別BBAAAABAAAABBBBBAB通過計算機(jī)或計算器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行隨機(jī)分組適用于大樣本研究的隨機(jī)分配區(qū)組：將受試對象進(jìn)行劃分，由若干特征相似的對象組成，如同一段時間入院的患者，體重相近的患者。區(qū)組的長度：一個區(qū)組中的對象數(shù)目，至少是組數(shù)的2倍以上。區(qū)組隨機(jī)化

以入院時間(月份)作為配伍因素,將入院時間同月相鄰的4位患者作為一個區(qū)組，試對24名患者分配到A和B兩組處理。案例1區(qū)組隨機(jī)化第一步：確定區(qū)組長度：4第二步：確定每個區(qū)組中可能有的排列組合，并對組合進(jìn)行編號

操作步驟區(qū)組隨機(jī)化步驟三：通過隨機(jī)數(shù)字表確定組合的順序，從大到小排列原組號123456AAABBBABBAABBABABABBABAA隨機(jī)數(shù)：34743738636排列順序：143562操作步驟區(qū)組隨機(jī)化步驟四：按事先編好的病例號從1號開始按順序進(jìn)入上述抽簽后得到的區(qū)組號碼順序的各區(qū)組排列順序：123456原組號163245患者序號：123456789101112131415161718192021222324AABBBBAAABBAABABBAABBABA區(qū)組隨機(jī)化操作步驟1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三種處理為例：方法1）以每一個隨機(jī)數(shù)字對應(yīng)一個區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0舍棄區(qū)組隨機(jī)化22方法2）除數(shù)法：按余數(shù)分組區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：保證組間的病例數(shù)相等，而且條件相似，縮小了組間差別，提高試驗(yàn)效率缺點(diǎn)：①每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多

②如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前三個病例分配后，最后一個病人的分配方法可被泄漏

③如果有一個受試對象發(fā)生意外，則整個區(qū)組要放棄分層隨機(jī)化案例1各組之間保證相同的特征舉例：在乳腺癌兩種治療方式的比較研究中，更年期狀態(tài)是重要的分層因素，應(yīng)該單獨(dú)地為更年期前婦女和更年期后婦女建立隨機(jī)數(shù)字表。強(qiáng)調(diào)每一分層的隨機(jī)化必須基于區(qū)組隨機(jī)化在小樣本中，分層隨機(jī)化可使檢驗(yàn)效能增加12%它是否隨機(jī)化啦？實(shí)驗(yàn)組99例輕型：29例普通型：40例重型：22例極重型：8例對照組73例輕型：18例普通型：32例重型：17例極重型：6例原文題目：小劑量干擾素加三氮唑核苷治療流行性乙型腦炎99例分析選擇發(fā)病在5天以內(nèi)的病人加用小劑量干擾素和三氮唑核苷，療程5—7天分層隨機(jī)化案例2分層區(qū)組隨機(jī)化在分層的基礎(chǔ)上，再增加區(qū)組隨機(jī)分段安排受試者這將有助于增加每一段的可比性；當(dāng)受試者入組隨機(jī)事件有所變化時，分段的安排可使每個分段內(nèi)試驗(yàn)組與對照組的樣本大小安排完全符合比例要求，分層和區(qū)組結(jié)合可保證試驗(yàn)結(jié)束時，各中心例數(shù)接近便于管理。分層區(qū)組隨機(jī)化缺點(diǎn)只能在影響因素（分層因素）比較少時保證組間均衡性；當(dāng)影響因素多的時候，各層所含的例數(shù)變少，容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)不均衡，影響分析結(jié)果。案例3胰腺癌發(fā)病率低但惡性程度高：死亡發(fā)病比98%術(shù)后5年生存率23.4%術(shù)后化療可以明顯改善乳腺癌、大腸癌預(yù)后吉西他濱治療可以改善胰腺癌預(yù)后研究背景

Wehypothesizedthattumorcontrolinpancreaticcancerpatientscouldbeimprovedbypostoperativegemcitabinetreatment,resultinginlongerdisease-freesurvival.案例3≥18歲病理確診為胰腺癌，并經(jīng)手術(shù)完全切除術(shù)前未行放療和化療合適的骨髓功能可以堅持長期隨訪（≥2年）InclusioncriteriaExclusioncriteria其它惡性腫瘤急性感染、肝功異常孕婦或哺乳期婦女……案例3的隨機(jī)化方案？分層區(qū)組隨機(jī)化resectionstatus(R0vsR1)TNMstage(I-IIvsIII-IV)對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70%控制實(shí)驗(yàn)過程中非研究因素的影響和偏倚：個體差異和影響因素不同白細(xì)胞計數(shù)在一天中的波動5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個臨床試驗(yàn)：有效率8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)脈絡(luò)寧療效的變異：60%-92%對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況?感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解隨機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計學(xué)意義治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計：結(jié)論：對照組設(shè)置AnewexperimentalinterventionversusnothingAnewexperimentalinterventionversusplaceboOneinterventionversusanotherOneinterventionversusthesameinterventionplussomethingelseAninterventionataspecifieddoseversusthesameinterventionatahigherdose安慰劑(Placebo)通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物或制劑極為相近。盲法試驗(yàn)需要使用安慰劑！盲法定義在臨床研究中，如果參加研究的研究者或受試者，都不知道試驗(yàn)對象分配的所在組別，接受的是研究措施還是對照措施，這種研究的方法，稱為盲法研究（blindtrial)。目的有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀偏見。分類1.單盲法2.雙盲法3.三盲法常用盲法常用盲法盲法設(shè)盲對象受試者研究者療效評估/數(shù)據(jù)處理人員單盲雙盲三盲√××√√×√√√“單盲”（singleblind)是指受試者不知道自己是在試驗(yàn)組還是對照組，而研究者則知道。優(yōu)點(diǎn)：操作簡單，容易進(jìn)行，對受試者的健康和安全有利。缺點(diǎn)：不能避免研究者主觀意愿的干擾，尤其是較難客觀、定量測量的指標(biāo)，如中醫(yī)的證候、神經(jīng)精神科的各種量表?！半p盲”(doubleblind)是指受試者和研究者雙方都不知道分組情況，也不知道受試者接受的哪一種干預(yù)措施。目的：確保研究者的主觀評價和決定不會因了解試驗(yàn)措施的分配而受到影響。優(yōu)點(diǎn)：減少在收集資料和分析資料時偏倚的風(fēng)險。應(yīng)用注意事項：1.應(yīng)急信件2.盲法技巧3.倫理原則三盲（tripleblind)即受試者、觀察者和資料分析者都不知道參與研究的受試者分配在哪個組合接受哪種干預(yù)措施，全部采用編號密封。優(yōu)點(diǎn)：使偏倚減到最小的程度，使評價的結(jié)果更符合客觀情況。缺點(diǎn)：操作比較復(fù)雜，執(zhí)行過程中有一定困難。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面:

知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到:

評定(對新療法的傾向)；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性病人方面：心理作用，知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答；影響病情。

反應(yīng)評定者影響客觀評價雙盲試驗(yàn)的困難重復(fù)原則重復(fù)原則

重復(fù)（replication)也是臨床科研的重要方法和基本原則之一。重復(fù)原則是指在相同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究、確保研究結(jié)果的重現(xiàn)性。具體包括：1.同一研究對象的重復(fù)觀察是保證觀察結(jié)果的準(zhǔn)確度和可靠度。例如：在測量血壓時，一般對同一研究對象測量3次，以3次測量結(jié)果的平均值作為最終觀察值。2.多個研究對象的重復(fù)觀察，避免把個別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定樣本量（samplesize）的重復(fù)，使結(jié)果具有穩(wěn)定性，使假設(shè)檢驗(yàn)達(dá)到預(yù)定的目的。倫理性

必須符合Contents研究設(shè)計定義臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則研究設(shè)計的定義及意義定義：研究設(shè)計是研究工作的總體方案，是科學(xué)研究的關(guān)鍵部分。意義：保證研究經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確和高效。由于在設(shè)計階段要對研究可能出現(xiàn)的問題，花費(fèi)的時間，人力等作出計劃，可以避免盲目摸索所造成的浪費(fèi)，經(jīng)濟(jì)的資源(包括時間、人力、儀器等)，獲取較為可靠的結(jié)果。研究設(shè)計的作用設(shè)定框架,提出方案,根據(jù)研究問題的目的、性質(zhì)確定適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計,可以為研究設(shè)定框架并提出總體實(shí)施方案。如確定研究的類型,要采用的研究方法,要觀察的變量和測量方法等。保證研究按照計劃進(jìn)行,研究設(shè)計的具體步驟,研究對象的選擇,測量工具的確定,數(shù)據(jù)處理的方法等都要在事先作好計劃,可以引導(dǎo)研究者始終按照計劃進(jìn)行。研究設(shè)計的主要內(nèi)容研究對象選擇：Screeningandenrollment樣本量估計隨機(jī)化分組:RandomizationandMasking干預(yù)措施確定、對照組設(shè)立盲法與安慰劑:BlindingandPlacebo結(jié)局確定隨訪：觀察期限、隨訪間隔調(diào)查表設(shè)計資料分析方法確立研究對象嚴(yán)格規(guī)定總體的條件按隨機(jī)原則選取樣本，并使其具有代表性有足夠的樣本量注意事項選擇預(yù)期結(jié)局發(fā)生率較高的人群；選擇對干預(yù)措施可能有效的人群；選擇干預(yù)對其無害的人群（權(quán)衡利弊得失）；選擇能將實(shí)驗(yàn)堅持到底的人群；選擇依從性好的人群。確立研究對象研究對象的確定CONSORTStatementConsolidatedStandardsofReportingTrials報告臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)1996年第一版，2010年最新版被500多種國際一流刊物引入稿約（167種高IF）Wetsite:清單（25項）+流程圖案例1JAMA.2014;311(12):1209-1217案例1JAMA.2014;311(12):1209-1217干預(yù)手段標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)手段始終保持不變，按一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)如果干預(yù)手段為藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號、給藥時間、給藥途徑等必須保持不變?nèi)绻深A(yù)手段為手術(shù)，那么就不能開始時不熟練，而應(yīng)該在試驗(yàn)之前使熟練程度穩(wěn)定一致。觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)選擇的基本要求觀察指標(biāo)的分類主要指標(biāo)和次要指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)安全性指標(biāo)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指標(biāo)軟指標(biāo)1研究背景入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)樣本量估算……3隨訪

剔除標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)揭盲統(tǒng)計數(shù)據(jù)2干預(yù)手段觀察指標(biāo)……（研究方案內(nèi)容）研究設(shè)計——研究方案1入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)

一般情況……3

治療后隨訪

實(shí)驗(yàn)室檢查

疾病進(jìn)展情況PFSOS2治療情況TNM分期

病理……病例報告表(CRF)內(nèi)容研究設(shè)計——調(diào)查表設(shè)計Contents研究設(shè)計定義臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計基本原則臨床試驗(yàn)注冊2007年5月世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（WHOICTRP）首批一級注冊機(jī)構(gòu)澳大利亞–新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心（ACTR）美國國立醫(yī)學(xué)圖書館臨床試驗(yàn)注冊中心(ClinicalT)英國國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(yàn)號注冊庫（ISRCTN）2007年6月，第4個WHO認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)中國臨床試驗(yàn)注冊中心(ChiCTR)歷史與現(xiàn)狀科學(xué)意義在試驗(yàn)的開始階段獲得試驗(yàn)的重要信息，避免不必要的重復(fù)研究循證醫(yī)學(xué)角度避免發(fā)表偏倚倫理學(xué)意義參與臨床試驗(yàn)的患者有權(quán)獲得試驗(yàn)結(jié)果，了解他們?yōu)槿祟惤】凳聵I(yè)的發(fā)展和醫(yī)療服務(wù)決策的制定所作出的貢獻(xiàn)社會學(xué)意義增進(jìn)公眾對臨床試驗(yàn)的了解，提高公眾對臨床療效真實(shí)性的認(rèn)識臨床試驗(yàn)注冊的意義什么樣的臨床研究需要注冊？所有在人體中和采用取自人體的標(biāo)本進(jìn)行的研究，包括各種干預(yù)措施的療效和安全性的有對照或無對照試驗(yàn)（如隨機(jī)對照試驗(yàn)、病例-對照研究、隊列研究及非對照研究）、預(yù)后研究、病因?qū)W研究、和包括各種診斷技術(shù)、試劑、設(shè)備的診斷性試驗(yàn)，均需注冊并公告。臨床試驗(yàn)注冊申請表.docContents研究設(shè)計倫理審查臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論研究實(shí)施募集受試者基線調(diào)查隨機(jī)分配、實(shí)施干預(yù)實(shí)驗(yàn)管理和隨訪資料整理與分析diagnositic、Inclusionandexclusioncriteria募集方法消化道出血臨床試驗(yàn)通知.doc受試者募集招募廣告招募廣告招募廣告Contents研究設(shè)計倫理審查臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施案例討論案例1：JAMA2004;291:1092-1099.73%ofpancreaticcancerpatientsareinpainatthetimeofdiagnosis.Optimalpaincontrolmayimprovequalityoflife(QOL)forthesepatients.Systemicanalgesicsdonotprovideadequatepainrelief.TheroleofneurolyticblocksinthemanagementofanytypeofcancerpainhasnotbeenfirmlyestablishedbyRCT.

ContextTotestthehypothesisthatneurolyticceliacplexusblock(NCPB)vsopioidsaloneimprovespainrelief,QOL,andsurvivalinpatientswithunresectablepancreaticcancer.

Objective討論1：如何進(jìn)行隨機(jī)化分組？分層區(qū)組隨機(jī)化TNMstage(IIIvsIV)討論2：如何實(shí)現(xiàn)盲法？偽操作Shamprocedure案例2：NEnglJMed2006;16;354(7):684-96.Colorectalcancer(CRC):secondleadingcauseofdeathfromcancer;focusofpreventiveeffortObservationalstudiesMostSome:noeffect

ContextCalciumVitDintakeriskofCRCriskofrecurrentpolypsWeconductedarandomizedclinicaltrialtodeterminewhethercalciumplusvitaminDsupplementatio