第二十四章

第四節(jié)

抗貧血藥貧血是指循環(huán)血液中的紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白含量長(zhǎng)期低于正常值的病理現(xiàn)象正常值：RBC男400～500萬(wàn)/mm3，（4.5～5.5）×1012/L

女350～450萬(wàn)/mm3，（3.8～4.6）×1012/L

HB男12.5～16g%，120～160g/L

女11.5～15g%,110～150g/L24章抗貧血藥分類缺乏治療缺鐵性貧血鐵元素鐵劑巨幼紅細(xì)胞性貧血葉酸、VitB12葉酸、VitB12再生障礙性貧血造血功能減退或衰竭治療比較困難貧血分類：24章抗貧血藥硫酸亞鐵(ferroussulfate)、富馬酸亞鐵(FerrousFumarate)、葡萄糖酸亞鐵(FerrousGluconate)、枸椽酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)右旋糖酐鐵(irondextran)、山梨醇鐵(IronSorbitex)。常用鐵劑：一、鐵劑24章抗貧血藥口服鐵劑：硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸椽酸鐵銨、多糖鐵復(fù)合物等注射鐵劑：右旋糖酐鐵、山梨醇鐵（1）不能耐受口服鐵劑（2）胃腸疾病如十二指腸潰瘍（3）吸收障礙：如慢性腹瀉（4）需迅速獲得療效者使用范圍：24章抗貧血藥藥動(dòng)學(xué)

口服鐵劑或食物中外源性鐵都以Fe2+形式在十二指腸和空腸上段吸收。胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等還原性物質(zhì)，有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)可使鐵鹽沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等可與鐵鹽形成絡(luò)合物，也不利于吸收。一般食物中鐵吸收率為10%，成人每天需補(bǔ)充鐵1mg，所以食物中鐵為10～15mg就能滿足需要。鐵的吸收與體內(nèi)貯存鐵多少有關(guān)。

24章抗貧血藥吸收進(jìn)入腸粘膜的鐵根據(jù)機(jī)體需要或直接進(jìn)入骨髓供造血使用，或與腸粘膜去鐵蛋白結(jié)合以鐵蛋白（ferritin）形式貯存其中。

Fe2+入血后，立即氧化為Fe3+，與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝、脾、骨髓等組織中，供骨髓造血用。鐵的排泄主要通過(guò)腸粘膜細(xì)胞脫落以及膽汁、尿液、汗液而排出體外，每日約1mg。24章抗貧血藥藥理作用

鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白和金屬黃素蛋白酶等的重要原料。鐵吸收到骨髓后，進(jìn)入骨髓幼紅細(xì)胞，在線粒體內(nèi)與原卟啉結(jié)合形成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白，進(jìn)而發(fā)育為成熟的紅細(xì)胞。鐵缺乏，血紅蛋白合成減少，血液攜氧能力降低，引起全身組織器官的缺氧性損害，產(chǎn)生貧血的癥狀和體征，兒童嚴(yán)重缺鐵時(shí)會(huì)影響行為和學(xué)習(xí)能力。

24章抗貧血藥缺鐵性貧血臨床表現(xiàn)：

皮膚黏膜蒼白、乏力、心悸氣促、眼花耳鳴；兒童出現(xiàn)注意力不集中、記憶下降、性格改變；此外出現(xiàn)口角炎、毛發(fā)干燥、激動(dòng)、煩躁等。24章抗貧血藥鐵劑主要用于治療缺鐵性貧血缺鐵性貧血病因：（1）鐵的攝入不足或需求量增加

如：嬰兒、青少年、孕婦等人群（2）鐵的吸收障礙

如：胃切除者、胃酸缺乏（萎縮性胃炎、胃癌）、慢性腹瀉等胃腸道疾病（3）慢性失血

如：消化性潰瘍、月經(jīng)過(guò)多、痔出血等

（4）紅細(xì)胞大量破壞如：瘧疾、溶血24章抗貧血藥

鐵劑治療缺鐵性貧血，口服鐵劑1周即可使血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，10~14d達(dá)高峰，2~4周，血紅蛋白明顯增加，但要使血紅蛋白達(dá)到正常值，常需1~3個(gè)月。為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正常后尚需減半量繼續(xù)服藥2～3月。缺鐵性貧血，在給予鐵劑的同時(shí)，還要配合病因治療才能發(fā)揮顯著療效。24章抗貧血藥不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、黑便等，宜飯后使用。2.急性鐵中毒：

小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉、呼吸困難、昏迷甚至休克、死亡。急救措施以磷酸氫鈉或碳酸氫鈉溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺注入胃內(nèi)以結(jié)合殘存的鐵

。

24章抗貧血藥同類藥物多糖鐵復(fù)合物商品名為力蜚能，作為鐵元素補(bǔ)充劑，可迅速提高血鐵水平與升高血紅蛋白。本品吸收極佳，與硫酸亞鐵一樣易被人體吸收。本品為有機(jī)鐵化合物，不含游離鐵離子如Fe2+或Fe3+，安全性高，不會(huì)導(dǎo)致游離鐵離子所引起的便秘、腹瀉和惡心等消化道不良反應(yīng)。24章抗貧血藥

二、葉酸（folicacid）葉酸屬B族維生素，由喋啶核、對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸構(gòu)成。廣泛存在于動(dòng)、植物性食品中，以酵母、肝及綠葉蔬菜含量最多，不耐熱，長(zhǎng)時(shí)間烹調(diào)可破壞食物中90%以上的葉酸。正常人體每天需要量約為50~100μg。24章抗貧血藥藥理作用食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)入體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸（5-CH3H4PteGlu）。進(jìn)入細(xì)胞后5-CH3H4PteGlu作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)镠4PteGlu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝過(guò)程24章抗貧血藥包括：①嘌呤核苷酸的從頭合成；②從尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP）合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTMP）；③促進(jìn)某些氨基酸的互變。其中dTMP的合成是DNA合成的限速環(huán)節(jié)，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，上述代謝障礙，其中最為明顯的是dTMP合成受阻，導(dǎo)致DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少。由于對(duì)RNA和蛋白質(zhì)合成影響較少，使血細(xì)胞RNA∶DNA比率增高，影響血細(xì)胞發(fā)育，引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。消化道上皮細(xì)胞增殖受抑制，出現(xiàn)舌炎、腹瀉。24章抗貧血藥24章抗貧血藥臨床應(yīng)用用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對(duì)葉酸對(duì)抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無(wú)效，需用甲酰四氫葉酸鈣（calciumleucovorin）治療；因胃腸道疾病使口服制劑難以吸收，也可改成甲酰四氫葉酸鈣肌肉注射。對(duì)維生素B12缺乏所致的“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。偶見(jiàn)過(guò)敏，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、厭食、腹脹等。24章抗貧血藥三、維生素B12vitaminB12為含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。藥用維生素B12為氰鈷胺、羥鈷胺、硝鈷胺等，性質(zhì)穩(wěn)定。體內(nèi)具有輔酶活性的維生素B12為甲鈷胺和5′-脫氧腺苷鈷胺。

藥理作用

細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整必需物質(zhì)

N5-甲基四氫葉酸

四氫葉酸

同型半胱氨酸

蛋氨酸蛋氨酸合成酶甲鈷胺素L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAL-甲基丙二酰CoA變位酶5‘-脫氧腺苷鈷胺素AB24章抗貧血藥B12的作用⑴促進(jìn)葉酸的循環(huán)再利用⑵參與三羧酸循環(huán)，有助于神經(jīng)髓鞘脂蛋白的合成，從而維持有髓鞘神經(jīng)纖維功能的完整性B12缺乏可致巨幼紅細(xì)胞性貧血，又可引起神經(jīng)癥狀。對(duì)巨幼紅細(xì)胞性貧血可用葉酸糾正，但神經(jīng)癥狀必須用維生素B12治療。

24章抗貧血藥

維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合，才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。吸收后有90%貯存于肝內(nèi)。正常人每天需要維生素B121μg，每天從食物中提供2～3μg，即可滿足需要。由于食物中有足夠維生素B12，肝臟又有大量貯存，因此不易造成缺乏。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏，可影響維生素B12吸收，而引起“惡性貧血”。

藥動(dòng)學(xué)24章抗貧血藥主要用于惡性貧血及其他巨幼紅細(xì)胞性貧血，也可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缟窠?jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛等）

、肝病、再生障礙性貧血等的輔助治療。不良反應(yīng)偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克，故不可濫用。

臨床應(yīng)用

24章抗貧血藥四、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子

造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子是調(diào)節(jié)骨髓造血前體細(xì)胞增生和分化的糖蛋白激素?，F(xiàn)用于臨床的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子有紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素Ⅱ等。紅細(xì)胞生成素（EPO）主要是由腎臟近曲小管間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，現(xiàn)可用DNA重組技術(shù)人工合成(如益比奧為重組人紅細(xì)胞生成素注射液）。其是一種強(qiáng)效的造血生成因子，能刺激紅系干細(xì)胞生成，促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，使網(wǎng)織細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái)。臨床主要用于慢性腎功衰竭、腫瘤、化療等引起的貧血。24章抗貧血藥依普定重組人紅細(xì)胞生成素注射液使用說(shuō)明書重組人紅細(xì)胞生成素注射液，是應(yīng)用基因重組技術(shù)，使人的EPO基因在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(GHO)中表達(dá)，并通過(guò)一系列的細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白質(zhì)純化等方法制備而成的生物工程產(chǎn)品，它具有與人體內(nèi)分離、純化的天然紅細(xì)胞生成素相同的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，紅細(xì)胞生成素是一種由166個(gè)氨基酸組成的糖蛋白(分子量是30,400Dalton),其生理功能是促進(jìn)骨髓紅系干細(xì)胞的分化和增殖。適應(yīng)癥腎功能不全所致的貧血，包括慢性腎功能衰竭行血液透析治療和非血液透析治療者。24章抗貧血藥

益比奧重組人紅細(xì)胞生成素注射液性狀本品為無(wú)色透明液體，pH6.9±0.3。成份每支重組人紅細(xì)胞生成素注射液含有重組人紅細(xì)胞生成素，蛋白活性穩(wěn)定劑和緩沖鹽溶液等。適應(yīng)癥腎性貧血，包括透析及非透析病人。24章抗貧血藥彌可保劑型、組成糖衣片：白色，每片含500ug甲鈷胺。注射液：每安瓿(1ml)500m