醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)試題什么是遺傳性疾病？分為哪幾類？各有什么特點(diǎn)（系譜學(xué)特征）？答:遺傳性疾病，是指因受精卵中的遺傳物質(zhì)（染色體，DNA）異?；蛏臣?xì)胞所攜帶的遺傳信息異常所引起的子代的性狀異常。通俗的情況是精子和卵子里攜帶有病基因，然后傳給子女并引起發(fā)病，而且這些子女結(jié)婚后還會(huì)把病傳給下一代。這種代代相傳的疾病，醫(yī)學(xué)上稱之為遺傳病。類型有：?jiǎn)位蜻z傳病指由于一堆等位基因一擦汗那個(gè)引起的遺傳性疾病。單基因遺傳按照傳遞方式又分：1、常染色體顯性遺傳病;2、常染體隱性遺傳疾病;3、X連鎖顯性遺傳病;4、X連鎖隱性遺傳病;5、Y連鎖遺傳??；6、線粒體病。常染色體顯性遺傳的特征（1）、由于致病基因位于常染色體上，它的遺傳與性別無(wú)關(guān)，男女均有相同的概率獲得致病基因，故男女患病的機(jī)會(huì)均等。（2）、致病基因在雜合狀態(tài)下，即可致病。（3）、患者的雙親中，有一個(gè)患者，患者的同胞中，有1/2的可能性為患者。（4）、無(wú)病患的個(gè)體的后代不會(huì)患此病。（5）、在系譜中，疾病連續(xù)相傳，無(wú)間斷現(xiàn)象。（6）、相當(dāng)一部分散在病例起因于新產(chǎn)生的突變，疾病的適合度(fitness)越低來(lái)源于新突變的比例越高。2、常染色體隱性遺傳特征（1）、由于致病基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。（2）、致病基因只有在純合狀態(tài)下才會(huì)致?。?）、患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，出生患兒的幾率是1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者。（4）、近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。（5）、系譜中患者的分布散在的，通常看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，有時(shí)系譜中甚至只有先癥者一個(gè)患者。3、X連鎖顯性遺傳病特征（1）、人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常較輕（2）、患者的雙親中必有一名是該病患者；（3）、男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；（4）、女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者；（5）、系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。4、X連鎖隱性遺傳病特征（1）、人群中男性患者遠(yuǎn)比女性患者多，系譜中往往只有男性患者；（2）、雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；（3）、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；（4）、如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。5、Y連鎖遺傳病如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體，那么這種性狀（基因）的傳遞方式稱為Y伴性遺傳。特征：這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父?jìng)髯印⒆觽鲗O，因此稱為全男性遺傳。6、線粒體病線粒體病是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，使ATP合成障礙、能量來(lái)源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變。特征：（1）、線粒體病表型多樣且可相互重疊。同樣的mtDNA突變可以產(chǎn)生不同的表現(xiàn)型，不同的mtDNA突變可以產(chǎn)生相似的表現(xiàn)型。（2）、除少數(shù)線粒體病僅影響單一器官外，絕大多數(shù)可影響多器官系統(tǒng)。（3）、任何年齡都可發(fā)生線粒體病。（4）、許多病人表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，屬于一類分散的臨床征候群，其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括眼瞼下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、運(yùn)動(dòng)不耐受、心肌病、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、糖尿病、痙攣或驚厥、癡呆、偏頭痛、類卒中樣發(fā)作、舞蹈癥和癡呆等。（5）、在許多病例中母系病史可強(qiáng)烈提示線粒體病。二、多基因遺傳病的發(fā)生不是由一對(duì)等位基因決定，而是由兩對(duì)或兩對(duì)以上的等位基因所決定,因此這類疾病稱為多基因病,同時(shí)疾病的形成還受環(huán)境因子的影響特征：（1）、多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳度密切相關(guān)。在性愛(ài)那個(gè)當(dāng)多的多基因病中群體發(fā)病率為0.1-1%遺傳度為70-80%患者一級(jí)親屬患病率近于群體患病率的開(kāi)平方值（2）、多基因病有家族聚集傾向患者親屬的患病率高于群體患病率但是患者親屬患病率隨親緣系數(shù)遞減而劇減向群體患病率靠攏3家屬中多基因病患者的成員多患病風(fēng)險(xiǎn)越高三、染色體病是指由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引起的臨床綜合征。特征：(1)、染色體病雖然人群發(fā)病率較低(0．5％)，但一般癥狀較嚴(yán)重(尤其是數(shù)目異常)，往往影響到各個(gè)器官系統(tǒng)的正常發(fā)育，可造成各種病態(tài)。(2)、多數(shù)伴有智力較低，并常常是以多發(fā)性異常或多重性癥狀的面貌出現(xiàn)，故稱為綜合癥。四、體細(xì)胞遺傳病是由于體細(xì)胞的數(shù)個(gè)基因突變的累計(jì)作用而引起的，這種情況最常見(jiàn)于癌癥。特征：體細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的改變所以一般并不向后代傳遞。什么是雙生子發(fā)病一致率？MZ兩個(gè)孩子的遺傳病發(fā)病率是否是100%？為什么?答:雙生子發(fā)病一致率是指雙生子中一個(gè)患某種病,另一個(gè)也患同樣疾病的頻率.不是,Holgiger公式是根據(jù)遺傳率越高的疾病,一卵雙生的發(fā)病一致率與二卵雙生發(fā)病一致率相差越大而建立的。遺傳率估計(jì)值是在特定環(huán)境中特定人群發(fā)病率中估算得到的,不適宜擴(kuò)展到其他人群和其他環(huán)境。另外遺傳率是群體統(tǒng)計(jì)量，用到個(gè)體毫無(wú)意義。α-地貧、β-地貧分類及其分子機(jī)制。答：α-地貧可分為：缺失型α地中海貧血和非缺失型α地中海貧血。β-地貧可分為：絕大部分是非缺失型β地中海貧血和少數(shù)缺失型β地中海貧血。分子機(jī)制：α地中海貧血的主要原因是基因缺失，非缺失型α地中海貧血涉及基因突變。β地中海貧血多數(shù)是由于點(diǎn)突變引起轉(zhuǎn)錄、翻譯障礙或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷所致。基因突變有無(wú)熱點(diǎn)？請(qǐng)分析原因。答：有熱點(diǎn)。從理論上講，DNA分子上每一個(gè)堿基都可能發(fā)生突變，但實(shí)際上突變部位并非完全隨機(jī)分布。DNA分子上的各個(gè)部分有著不同的突變頻率，即DNA分子某些部位的突變頻率大大高于平均數(shù)，這些部位就稱為突變熱點(diǎn)。形成突變熱點(diǎn)的原因仍未明了，有人認(rèn)為是5－甲基胞嘧啶（MeC）的存在其原因是因?yàn)?-甲基胞嘧啶突變率很高，它經(jīng)脫氨基作用就轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶，如果DNA修復(fù)系統(tǒng)不完善，G：C就可能變成G：T的錯(cuò)配。這樣DNA雙鏈的無(wú)意義鏈上，5mC轉(zhuǎn)換成T后，使有義鏈上發(fā)生G轉(zhuǎn)換成A，這樣自然會(huì)導(dǎo)致基因突變。先天性代謝疾病如何印證了一基因一個(gè)酶的假說(shuō)？答:酶是催化代謝反應(yīng)的特異蛋白的介質(zhì)分子,基因通過(guò)指導(dǎo)合成特定的酶來(lái)控制機(jī)體的新陳代謝進(jìn)而影響遺傳性狀.由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白缺失或活性異常而引起機(jī)體代謝紊亂的疾病稱酶蛋白病.也稱為先天性代謝缺陷.機(jī)理:酶蛋白都由基因編碼。如果編碼某一種酶蛋白的基因發(fā)生的突變使所編碼的蛋白質(zhì)的活性中心發(fā)生了改變,那么這一種酶的活性往往降低甚至完全喪失,相應(yīng)的生化反應(yīng)也就不能順利地進(jìn)行，由此可以造成這一反應(yīng)的底物或前體的積貯或者造成正常產(chǎn)物的不足或異常產(chǎn)物的出現(xiàn)。如果前體是有毒害的或正常產(chǎn)物是必需的，就會(huì)帶來(lái)先天性代謝異常疾病。例如:白化病是一種較為常見(jiàn)的皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病,可分為Ⅰ型和Ⅱ型。白化病患者Ⅰ型體內(nèi)，由于酪氨酸酶基因缺陷，故不能催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏而成白化癥狀。白化病患者Ⅱ型本身酪氨酸酶基因正常，缺乏酪氨酸透過(guò)酶，導(dǎo)致酪氨酸不易進(jìn)入黑色素細(xì)胞，進(jìn)而影響黑色素的生成而呈現(xiàn)輕度白化。由此可以看出先天性代謝疾病印證了一基因一個(gè)酶的假說(shuō)。Conc與Vonc的異同點(diǎn)。答：病毒癌基因存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中能使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。它不編碼病毒結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒無(wú)復(fù)制作用，但是當(dāng)受到外界的條件激活時(shí)可產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用。并非病毒生長(zhǎng)繁殖所必需。而細(xì)胞癌基因存在于正常的細(xì)胞基因組中，與病毒癌基因有同源序列，具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和發(fā)育等生理功能。在正常細(xì)胞內(nèi)未激活的細(xì)胞癌基因叫原癌基因，當(dāng)其受到某些條件激活時(shí)，結(jié)構(gòu)和表達(dá)發(fā)生異常，能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。如何估算多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?答：一、疾病的遺傳率和一般群體發(fā)病率與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)某種病的一般發(fā)病率為0.1%~1%、遺傳率為70%~80%，可利用Edward公式來(lái)估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即。這里，?=為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為一般群體發(fā)病率。也就是說(shuō)患者一級(jí)親屬發(fā)病率等于群體發(fā)病率的平方根。如果群體發(fā)病率和遺傳率過(guò)高或過(guò)低，則Edward公式不適用。當(dāng)一種病的遺傳率高于80%或群體發(fā)病率高于1%，則患者一級(jí)親屬發(fā)病率將高于群體發(fā)病率的開(kāi)方值（）；當(dāng)一種病的遺傳率低于70%，或群體發(fā)病率低于0.1%，則患者一級(jí)親屬發(fā)病率低于群體發(fā)病率的開(kāi)方值。一般群體發(fā)病率、遺傳率及患者一級(jí)親屬發(fā)病率的關(guān)系圖解多基因的遺傳的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)一個(gè)家庭中患病的人數(shù)愈多，則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)愈高。因?yàn)樯純涸蕉啵f(shuō)明這對(duì)夫婦所攜帶的易感基因越多，他們雖然都未發(fā)病，但其易患性更為接近閾值，由于多基因的加性效應(yīng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將相應(yīng)增高。根據(jù)受累一級(jí)親屬的數(shù)目和遺傳率推算的多基因病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雙親患病數(shù)012一般群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)01201201211001714112434646567801614818284147525014849151521260.11000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115病情嚴(yán)重程度與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)所生患兒的病情愈重，其同胞中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就愈高。因?yàn)槎嗷蜻z傳病中的基因的加性效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的嚴(yán)重程度上，病情嚴(yán)重的患者必定帶有更多的易感基因，，其父母也會(huì)帶有較多的易感基因使易患性更接近閾值，所以，再次生育的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也將相應(yīng)的增高。3、發(fā)病率的性別差與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)一種多基因病群體發(fā)病率有性別差異時(shí)，表明不同性別的閾值高低是不同的。發(fā)病率高的性別其閾值低。一旦患病其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低；相反，發(fā)病率低的性別其閾值高，一旦患病，其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。這是因?yàn)榘l(fā)病率低的性病患者，只有帶有相當(dāng)多的致病基因，才能超過(guò)較高的閾值而發(fā)病。如果已經(jīng)發(fā)病，表明他（她）一定攜帶著很多的致病基因，他（她）們的后代中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)相應(yīng)增高，尤其是與其性別相反地后代。相反，發(fā)病率高的性別患者后代中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將較低，尤其是與其性別相反的后代，這稱為Carter效應(yīng)。男女閾值不同引起發(fā)病率差異的示意圖綜上各方面是估算多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的以因素簡(jiǎn)述P53、P21抑制腫瘤的途徑。答:p53是一種腫瘤抑制基因（gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會(huì)出現(xiàn)該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)（protein）是一種轉(zhuǎn)錄（transcription）因子，其控制著細(xì)胞周期的啟動(dòng)。許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號(hào)向p53蛋白發(fā)送。關(guān)于是否開(kāi)始細(xì)胞分裂就由這個(gè)細(xì)胞決定。如果這個(gè)細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動(dòng)過(guò)程，使這個(gè)細(xì)胞在細(xì)胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的細(xì)胞沒(méi)有這種控制，甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對(duì)細(xì)胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。細(xì)胞中抑制癌變的基因“p53”會(huì)判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細(xì)胞自我修復(fù)，若DNA變異較大，“p53”就誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（1）.阻滯細(xì)胞周期在細(xì)胞周期中，P53的調(diào)節(jié)功能主要體現(xiàn)在G1和G2/M期校正點(diǎn)的監(jiān)測(cè)，與轉(zhuǎn)錄激活作用密切相關(guān)。P53下游基因P21編碼蛋白是一個(gè)依賴Cyclin的蛋白激酶抑制劑，一方面P21可與一系列Cyclin-cdk復(fù)合物結(jié)合，抑制相應(yīng)的蛋白激酶活性，導(dǎo)致Cyclin-cdk無(wú)法磷酸化Rb，非磷酸化狀態(tài)的Rb保持與E2F的結(jié)合，使E2F這一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子不能活化，引起G1期阻滯；另外P53的另外3個(gè)下游基因CyclinB1,CADD45和14-3-3σ則參與G2/M期阻滯。P53下調(diào)CyclinB1表達(dá)，細(xì)胞則不能進(jìn)入M期CADD45通過(guò)抑制CyclinB1-cdk2復(fù)合物的活性發(fā)揮作用，14-3-3σ與cdc25c結(jié)合，干擾CyclinB1-cdk2復(fù)合物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。（2）.促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡對(duì)p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能研究進(jìn)行得比較深入。通過(guò)bax/bcl2,Fas/Apol，IGF-BP3等蛋白，p53可完成對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如細(xì)胞色素C等從線粒體釋放出來(lái)，具有抗凋亡作用，而B(niǎo)ax可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞色素c的釋放，具有凋亡作用，p53可以上調(diào)Bax的表達(dá)水平，以及下調(diào)Bcl-2的表達(dá)共同完成促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。P53還可通過(guò)死亡信號(hào)受體蛋白途徑誘導(dǎo)凋亡，TNF受體和Fas蛋白。有學(xué)者認(rèn)P53還可直接刺激線粒體釋放高毒性的氧自由基來(lái)引發(fā)凋亡。（3）.維持基因組穩(wěn)定DNA受損后，由于錯(cuò)配修復(fù)的累積，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，遺傳信息發(fā)生改變。P53可參與DNA的修復(fù)過(guò)程，其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域本身具有核酸內(nèi)切酶的活性，可切除錯(cuò)配核苷酸，結(jié)合并調(diào)節(jié)核苷酸內(nèi)切修復(fù)因子X(jué)PB和XPD的活性，影響其DNA重組和修復(fù)功能。P53還可通過(guò)與P21和GADD45形成復(fù)合物，利用自身的3’-5’核酸外切酶活性，在DNA修復(fù)中發(fā)揮作用。（4）.抑制腫瘤血