惡性黑色素瘤曾經(jīng)等于絕望，現(xiàn)在一切已經(jīng)不同MarvinP發(fā)表于-12-1907:13本文來自果殼網(wǎng)，地址在這里。未經(jīng)許可，不得進(jìn)行商業(yè)轉(zhuǎn)載。在千禧年前后，那首林夕先生作詞的《最少尚有你》里曾寫著“你掌心的痣，我總記得在那里”；到了一年后的《流年》，就已經(jīng)是“手心忽然長(zhǎng)出糾纏的曲線”。如果是個(gè)皮膚科醫(yī)生看到，一定會(huì)說要糟。由于本是數(shù)年都沒變化的痣，“忽然”生長(zhǎng)起來，闡明發(fā)展迅猛；“糾纏的曲線”暗示邊沿不規(guī)則，聽起來像是來勢(shì)洶洶的黑色素瘤；并且長(zhǎng)在手心，發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的可能性高，前景相稱不佳。黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的十年生存率低于10%，而黑色素瘤偏偏容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在那個(gè)時(shí)代，惡性黑色素瘤的治療基本還是靠化療和手術(shù)。就算通過手術(shù)完全切除腫瘤的患者，五年生存率也只有15%，而未能完全切除或者無法手術(shù)的患者，預(yù)后就更不樂觀。因此的電影《非誠(chéng)勿擾2》中，惡性黑色素瘤患者才絕望之下投海自盡。醫(yī)生將傳統(tǒng)抗癌療法歸納為“砍/燒/毒”（Slash/Burn/Poison），分別就是指的是手術(shù)、放療和化療這些常規(guī)洗剪吹。放療就是用高能量的X光或者伽馬射線照射腫瘤區(qū)域，但愿能殺死自我修復(fù)機(jī)制失效的癌細(xì)胞（但有些癌細(xì)胞不僅修復(fù)機(jī)能失效，它們的自殺機(jī)制也失效了，因此好死不死的）?；熅褪墙o患者服用有細(xì)胞毒性的藥劑，它對(duì)生長(zhǎng)增殖快速的細(xì)胞都有影響，殺敵一千自損五百。而這些療法對(duì)晚期黑色素瘤都見效不大。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、黑色素瘤專家郭軍專家曾表達(dá)，“別的腫瘤有多個(gè)治療方法，黑色素瘤就是沒招兒”。然而，進(jìn)入本世紀(jì)第二個(gè)十年后，事情有了轉(zhuǎn)機(jī)：其一，是黑色素瘤靶向藥品的開發(fā)成功；其二，是免疫療法藥品的面世。這兩類嶄新的藥品，將黑色素瘤治療帶入了柳暗花明的新天地。靶向藥：精確殺敵當(dāng)代意義的靶向藥品出現(xiàn)在千禧年前后，至今已有近二十年的歷史。在那之前，治療癌癥的重任是由化療扛著?；熕幤吩旄Ａ嗽S多患者，但其局限性也很大。首先，有些癌癥生長(zhǎng)不是那么快速，那些以增殖速度為分辨點(diǎn)的化療藥品對(duì)它們有些力不從心。另首先，人體中正常的毛囊和消化道細(xì)胞也更新迭代快速，會(huì)被化療藥誤傷，是以接受化療的病人常出現(xiàn)脫發(fā)和惡心腹瀉等副作用。選擇化療是兩害相權(quán)取其輕，化療它極力了，它也力盡于此。化療將癌癥當(dāng)作一種病。但癌癥是由不同細(xì)胞的不同突變的不同組合引發(fā)的不同疾病，即使粗看起來多個(gè)腫瘤大都像哪吒降生那樣肉滾滾的，但它們其實(shí)大相徑庭。同一種組織的癌癥都可能有截然不同的分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制；甚至在同一種腫瘤中，不同區(qū)域的癌細(xì)胞也可能性相近習(xí)相遠(yuǎn)。采用粗放的毒殺手段，并不能讓每個(gè)癌癥患者都受益。隨著研究者更進(jìn)一步理解到引發(fā)癌癥的深層機(jī)制，靶向藥面世了。靶向藥就是找到癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差別，運(yùn)用這個(gè)叫做生物標(biāo)記物（biomarker）的窗口，見縫插針地施用能打擊癌細(xì)胞卻不太傷害正常細(xì)胞的藥品?，F(xiàn)在的靶向藥重要從下列幾個(gè)方面入手。一種是克制腫瘤攝取氧氣和能量。腫瘤會(huì)在生長(zhǎng)環(huán)境附近誘導(dǎo)血管形成，從而獲得愛的供氧，如果克制血管形成，就是堵塞了腫瘤飆車的油門。貝伐珠單抗（商品名安維?。┚褪谴怼，F(xiàn)在尚有另一類在研靶向藥，是基于腫瘤跟正常細(xì)胞的能量消耗差別而開發(fā)，試圖控制腫瘤的能量攝入和糖代謝，從而達(dá)成餓死癌細(xì)胞的目的。一種是誘發(fā)細(xì)胞程序性凋亡。細(xì)胞有自殺機(jī)制，如果出現(xiàn)無法修復(fù)的損傷就會(huì)啟動(dòng)這機(jī)制自我了斷，但癌細(xì)胞深信好死不如賴活著，自殺機(jī)制往往失靈。這類藥品就是勸告癌細(xì)胞：你怎么不去死啊，你看我把刀都給你磨好了（促凋亡因子等等），你快去死一死。效果也很可期。但提到靶向藥時(shí)，人們最易聯(lián)想到的，則是那些品目繁多的激酶克制劑。蛋白激酶是細(xì)胞諸多生理活性的開關(guān)，指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成、營(yíng)養(yǎng)代謝以及分裂增殖等活動(dòng)。研究者逐步認(rèn)識(shí)到，癌細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)經(jīng)常跟激酶失控有關(guān)，如果某個(gè)激酶開關(guān)卡在“開”的狀態(tài)，總對(duì)細(xì)胞發(fā)出準(zhǔn)備增殖的信號(hào)，那么細(xì)胞自然也會(huì)想要怒放的生命，持續(xù)怒放成一坨癌。這類藥品最有代表性的，是針對(duì)慢性骨髓性白血?。–ML）的伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)）。研究者發(fā)現(xiàn)這種病由一種控制酪氨酸激酶的基因突變?cè)斐?，于是開發(fā)出了能遏制這種激酶活性的格列衛(wèi)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，格列衛(wèi)以絕佳的患者整體緩和率、良好的耐受性以及漫長(zhǎng)的無復(fù)發(fā)生存期震驚了癌癥治療領(lǐng)域，上市以來拯救諸多CML患者于水火之中。同時(shí)，其它針對(duì)多個(gè)組織器官癌癥的這類靶向藥在這一二十年也紛紛面世，治乳腺癌的曲妥珠單抗（赫賽?。?、治肺癌的吉非替尼（易瑞沙），到現(xiàn)在都是耳熟能詳。說起來，這些靶向藥并不是根據(jù)癌癥發(fā)病的器官而分類的，決定適應(yīng)癥的是它們將要調(diào)控的特定基因，甚至蛋白和DNA的某種特定狀態(tài)（磷酸化、甲基化等等）。用靶向藥治療之前要做基因測(cè)序，就是為了看患者的腫瘤中有無對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，如果不存在靶點(diǎn)，用靶向藥就沒有太直接的意義。黑色素瘤靶向藥維羅非尼黑色素瘤則有個(gè)較好的靶點(diǎn)——突變的BRAF基因。歐美黑色素瘤患者約有二分之一以上含有BRAFV600E突變，中國(guó)患者有突變的比例低某些，但也在四分之一左右。這個(gè)基因制造的蛋白質(zhì)含有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的功效，正常的基因只在需要生長(zhǎng)的時(shí)候激活，完畢之后就關(guān)閉，而突變的基因造出的蛋白質(zhì)則會(huì)讓細(xì)胞總是處在準(zhǔn)備生長(zhǎng)的狀態(tài)。針對(duì)BRAFV600突變的靶向藥維羅非尼（Vemurafenib，商品名Zelboraf）就是用于關(guān)閉這個(gè)基因，從而幫細(xì)胞踩剎車，遏制腫瘤生長(zhǎng)。早期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，用維羅非尼的患者有80%出現(xiàn)了完全或者部分緩和，效果最長(zhǎng)持續(xù)一年半！而靶向藥出現(xiàn)之前，F(xiàn)DA同意的唯一治療晚期黑色素瘤化療藥品達(dá)卡巴嗪的有效率僅僅是7%~12%！在600多名患者中進(jìn)行的3期臨床實(shí)驗(yàn)成果顯示，維羅非尼組患者的整體生存期中位數(shù)達(dá)成13.6個(gè)月，無進(jìn)展生存期是5.3個(gè)月，而對(duì)照化療組的整體生存期中位數(shù)是9.7個(gè)月，無進(jìn)展生存期僅僅只有1.6個(gè)月！維羅非尼組患者的腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮小，靠近二分之一（48%）出現(xiàn)了客觀緩和；而化療組只有少數(shù)患者的腫瘤縮小，客觀緩和率只有5%。與接受原則一線藥品的患者相比，用維羅非尼的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了63%。維羅非尼于在美國(guó)獲得FDA同意用于治療晚期黑色素瘤，而在夏季也獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，用于治療含有BRAFV600E突變的、無法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，比原計(jì)劃提前了兩年！并且，維羅非尼尚有潛力治療其它含有BRAFV600E突變的癌癥，例如埃德海姆?切斯特?。‥rdheim-Chesterdisease）這種極罕見的白血病?！杜R床腫瘤學(xué)雜志》上發(fā)表的一張患者用維羅非尼前后的照片抵得上千言萬(wàn)語(yǔ)。圖片來源見右下。但維羅非尼也有局限性：首先，患者要有BRAFV600突變（重要是V600E），該藥才有用武之地；另首先，單用一種靶向藥，對(duì)多突變疾病的效果不佳；尚有最鬧心的，是靶向藥用藥一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)耐藥性，對(duì)控制腫瘤復(fù)發(fā)的效果不佳（見上圖）。造成耐藥性的因素，有理論認(rèn)為，是由于腫瘤的異質(zhì)性。同一種腫瘤可能包含不同突變，靶向藥對(duì)某種突變的效果太好，把依靠這一突變的癌細(xì)胞都?xì)⑺懒?，剩余不含這種突變的癌細(xì)胞獲得喘息機(jī)會(huì)和生存優(yōu)勢(shì)，等它們成長(zhǎng)起來，靶向藥就不能奈它何。為理解決這些問題，研究者在開發(fā)針對(duì)皮膚癌其它驅(qū)動(dòng)基因（例如MEK，C-KIT等）的藥品，如果采用多個(gè)藥品聯(lián)用的療法，讓癌細(xì)胞多面受敵，可能有潛力改善這些問題。靶向藥的問世，對(duì)有對(duì)應(yīng)突變的患者來說是好消息，但是尚有二分之一患者并沒有能夠靶向的突變。但他們也沒有等太久，就等到了新一代免疫療法的面世。免疫療法：不讓腫瘤細(xì)胞蒙騙過關(guān)新形態(tài)的免疫療法，是由免疫檢查點(diǎn)克制劑和重組CAR-T細(xì)胞療法帶來的。前者的代表涉及派姆單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）、Opdivo（Nivolumab）、Yervoy（Ipilimumab）等名字帶-mab的抗體藥，而后者大多用于含有特異性生物標(biāo)記的血液類癌癥。免疫檢查點(diǎn)克制劑和靶向藥及化療最大的不同之處在于，它們不再直接針對(duì)癌細(xì)胞，而是通過解除免疫系統(tǒng)的限制（PD-1克制劑），或者解除癌細(xì)胞的防御系統(tǒng)（PD-L1克制劑），讓身體的免疫系統(tǒng)來殺滅癌細(xì)胞。免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）就像巡警，在身體內(nèi)尋找不法分子加以消亡。但為了不讓其濫用警力，身體也會(huì)給免疫細(xì)胞加上某些限制。當(dāng)T細(xì)胞給細(xì)胞做安檢的時(shí)候，它會(huì)像揮舞警棍同樣，使用一種名為PD-1的細(xì)胞表面蛋白做測(cè)試。對(duì)方如果是濃眉大眼的良民，就會(huì)以遞上身份證，也即PD-L1這種細(xì)胞表面的跨膜蛋白回應(yīng)，兩個(gè)蛋白質(zhì)一握手，T細(xì)胞就會(huì)說沒事了走你；但如果對(duì)方?jīng)]有PD-L1只說求別打，T細(xì)胞就要揍得它體無完膚。這是T細(xì)胞辨識(shí)侵略者和不法分子的機(jī)制之一。問題是，癌細(xì)胞偷天換日，有許多也能體現(xiàn)PD-L1，在T細(xì)胞檢查的時(shí)候蒙騙過關(guān)。T細(xì)胞看到那些癌細(xì)胞即使獐頭鼠目卻證件完備，并且還很大量（正常人誰(shuí)會(huì)給警察同時(shí)看30本身份證啊），也只得困惑地放過它們。PD-1克制劑這類抗體藥，就是用能結(jié)合PD-1的抗體，事先給警棍加個(gè)罩子，讓T細(xì)胞不再被癌細(xì)胞那30本PD-L1困惑，從而放開手對(duì)癌細(xì)胞大開殺戒。這類免疫檢查點(diǎn)克制劑藥品不再需要先鑒定癌細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)基因是什么（有時(shí)候很難擬定最根本的驅(qū)動(dòng)基因），只要它們體現(xiàn)PD-L1，那么這類藥品就有激活免疫系統(tǒng)進(jìn)行查殺的可能。因此，F(xiàn)DA在同意派姆單抗治療黑色素瘤之后，又同意了它治療晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌癥，讓其贏得“廣譜抗癌藥”的江湖名號(hào)。但是在實(shí)際中，它的藥效會(huì)受某些其它的因素影響，尚在接受進(jìn)一步的研究和優(yōu)化。他們因免疫療法絕處逢生派姆單抗的抗癌效果為人所知，可能有美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特（JimmyCarter）的功績(jī)。他在8月確診黑色素瘤，那時(shí)候癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到他的肝臟和大腦，這種狀況放在五年前基本上是生機(jī)渺茫?？ㄌ亟邮芰耸中g(shù)、放療，以及派姆單抗的治療。很快之后，他發(fā)表聲明說他的癌癥已經(jīng)消失了，醫(yī)生隨診了三個(gè)月都沒有發(fā)現(xiàn)新腫瘤。這類故事繼續(xù)在發(fā)生：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的派姆單抗在晚期黑色素瘤患者中的長(zhǎng)久隨訪成果顯示，有40%的患者在接受派姆單抗三年后仍然存活——?jiǎng)e忘了派姆單抗是在9月才獲批，距離這報(bào)告也才三年。這也即是說，人們并不懂得派姆單抗能讓患者存活的上限！開始實(shí)驗(yàn)時(shí)曾有15%的患者出現(xiàn)疾病完全緩和，而這些出現(xiàn)完全緩和的患者，在三年后仍然有靠近90%的人處在緩和狀態(tài)，沒有癌癥復(fù)發(fā)！而在之前，這些患者的總生存期不到一年。另一種治療黑色素瘤的PD-1克制劑Opdivo的療效也頗為喜人，底的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。這種絕處逢生的故事也發(fā)生在瑪麗·威廉姆斯（MaryElizabethWilliams）身上，她是《紐約時(shí)報(bào)》《沙龍》等媒體的撰稿人，兩個(gè)孩子的母親。在的夏天，44歲的她確診罹患4期黑色素瘤。威廉姆斯在紐約的斯隆凱特琳紀(jì)念腫瘤中心醫(yī)院（MSKCC）接受了手術(shù)切除腫瘤。但一年后腫瘤復(fù)發(fā)，并轉(zhuǎn)移到肺部和背部。那時(shí)候這種程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再計(jì)劃稍微遠(yuǎn)一點(diǎn)的將來，涉及年末的假日。幸運(yùn)的是，MSKCC正好在進(jìn)行Opdivo與另一種免疫療法藥品Yervoy組合的1期臨床實(shí)驗(yàn)，威廉姆斯符合原則，于是參加了實(shí)驗(yàn)。成果，她成了這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的明星患者——一周后腫瘤明顯縮小，三個(gè)月后腫瘤全消，在六年后的今天，她仍然健康活躍，沒有癌癥復(fù)發(fā)。威廉姆斯將她診療的經(jīng)歷統(tǒng)計(jì)下來，整頓成了一本書，名叫《綿延的災(zāi)難和奇跡》（ASeriesofCatastrophesandMiracles），文筆幽默豁達(dá)，又帶著岌岌可危的貴重感，由于寫書人不懂得她的時(shí)間會(huì)在什么時(shí)候戛然而止，在那么多個(gè)險(xiǎn)象環(huán)生的關(guān)頭，是醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)步讓她能看著女兒們繼續(xù)長(zhǎng)大。威廉姆斯在書中提到，免疫療法在前幾年都不是癌癥治療的熱門，它這幾年能在黑色素瘤中有所建樹，是由于黑色素瘤非常難治，相對(duì)而言對(duì)研究者的限制較少，能夠讓他們盡情放飛自我。而我們但愿這種放飛，能一而再，再而三地出現(xiàn)在醫(yī)療領(lǐng)域。"英文中有個(gè)詞組叫“borrowedtime”，大致是“借來的時(shí)間”的意思。有癌癥患者提過，在確診晚期癌癥的時(shí)候，會(huì)感覺往后的人生變成“借來的時(shí)間”，全部權(quán)不在自己手里，也不懂得什么時(shí)候就要還。這幾年對(duì)黑色素瘤的治療有這樣多進(jìn)展，將這段時(shí)間從幾天、幾周，延長(zhǎng)到幾個(gè)月，甚至幾年，多么值得激賞！但這還不夠。研究者們?cè)谂?，但愿能將“借來的時(shí)間”延長(zhǎng)到不用考慮還的程度，讓患者的人生不由于癌癥產(chǎn)生太大波折，“而你在這里，就是生命的奇跡”。（編輯：odette）附：黑色素瘤tips黑色素瘤的發(fā)病率并不算高，中國(guó)的數(shù)據(jù)是每十萬(wàn)人中有8例。但是，與歐美重要分布在皮膚淺表的皮膚型不同，中國(guó)有約50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮膚的肢端型，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。黑色素瘤患者發(fā)病的平均年紀(jì)是63歲，較其它癌癥略年輕。只有三分之一黑色素瘤是來自于已經(jīng)存在的痣，剩余的都是源于皮膚上的損傷。歐美患者的黑色素瘤大多與紫外線過分照射有關(guān)，而在中國(guó)，黑色素瘤的重要發(fā)病因素是對(duì)于痣的不恰當(dāng)解決，例如私自使用激光、繩勒、鹽腌和刀剪等不謹(jǐn)慎的除痣手法。另一種可能誘因是慢性長(zhǎng)久的摩擦。有個(gè)自檢的ABCDE指標(biāo)能夠參考：A（asymmetry）指痣的“對(duì)稱性”，良性痣形狀大多較為圓融，惡性黑色素瘤的形狀則很后當(dāng)代B（borders）是“邊沿”光滑與否，惡性黑色素瘤的邊沿常不規(guī)則C（color）指“顏色”，良性痣的顏色較均一，而黑色素瘤可能會(huì)有多個(gè)顏色摻雜，深淺不一。D（diameter）是“直徑”，黑色素瘤的直徑普通不不大于6毫米。E（evolution）“演化”是最重要的指標(biāo)，指的是痣在近來有無發(fā)生過顏色或形狀的變化。如果這些指標(biāo)出現(xiàn)可疑之處，都要盡快找皮膚科醫(yī)生看診。部分參考文獻(xiàn)NikhilWagleetal,“DissectingtherapeuticresistancetoRAFinhibitioninmelanomabytumorgenomicprofiling”,JClinOncol.Aug1;29(22):3085–3096.AmitaPatnaiketal,“PhaseIStudyofPembrolizumab(MK-3475;Anti-PD-1MonoclonalAntibody)inPatientswithAdvancedSolidTumors”,ClinCance