吉非替尼和厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效、不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

在所有類型的肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（gsc）是最常見的腫瘤，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。在晚期NSCLC的三線治療方案中,靶向治療占重要地位。目前肺癌的靶向治療藥物以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)最為常用。既往研究證實(shí),吉非替尼治療晚期NSCLC的臨床療效顯著,且在東方人群中的整體生存率和緩解率明顯優(yōu)于西方人群。厄洛替尼為新型的強(qiáng)有力的喹唑啉胺類EGFR-TKI,是第1種可延長病人生存期的小分子EGFR-TKI抑制藥,國內(nèi)外臨床研究均表明該藥能改善NSCLC病人的癥狀,明顯提高病人的生存率。本研究比較了吉非替尼和厄洛替尼治療NSCLC的臨床療效和安全性,并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià),旨在為臨床治療NSCLC選擇一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的方案。數(shù)據(jù)和方法入選病例選擇采用回顧性調(diào)查結(jié)合前瞻性隨訪方法,從本院門診管理系統(tǒng)中查閱2007年10月—2008年3月期間的NSCLC病人,從中選擇曾住院治療有基本臨床資料、住院期間或出院后開始服用吉非替尼(商品名:易瑞沙,英國阿斯利康公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:H20040767)或厄洛替尼(商品名:特羅凱,美國SchwarzPharma公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:H20060108)、可供隨訪的病人各50例。入選病例分為吉非替尼組和厄洛替尼組。吉非替尼組:男性20例,女性30例,年齡(56±s13)歲,32~76歲;腺癌43例,鱗癌5例,其他病理類型2例;功能狀態(tài)(PS)評分0~1分32例,2分13例,3分5例。厄洛替尼組:男性29例,女性21例,年齡(59±12)歲,31~79歲;腺癌40例,鱗癌7例,其他病理類型3例;PS評分0~1分30例,2分16例,3分4例。疾病進(jìn)展或復(fù)蘇經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為Ⅲb或Ⅳ期NSCLC;至少接受過1個(gè)周期的含鉑類藥物化學(xué)治療(化療)方案,之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā);最后一次化療結(jié)束至吉非替尼或厄洛替尼治療開始時(shí)間大于28d,且此前的化療不良反應(yīng)完全恢復(fù);年齡大于18歲;Karnofsky評分大于60分;預(yù)計(jì)生存期大于3mo;重要臟器功能正?；蚧菊?。其他基因突變同時(shí)接受放射治療、化療或其他全身抗腫瘤治療,同時(shí)存在其他惡性腫瘤,大手術(shù)傷口未完全愈合,懷孕期或哺乳期,活動性肺間質(zhì)病變,存在會影響本臨床研究的體檢或?qū)嶒?yàn)室異常。固定時(shí)間吉非替尼組:口服吉非替尼,每日1次,每次250mg,服藥時(shí)間為每日上午或下午,固定時(shí)間。厄洛替尼組:口服厄洛替尼,每日1次,每次150mg,服藥時(shí)間為進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2h,固定時(shí)間。2組病人均持續(xù)用藥,直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。療效評價(jià)及隨訪內(nèi)容采用世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤客觀評價(jià)指標(biāo),療效分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR為有效率,用RR表示。CR+PR+SD為疾病控制率,用DCR表示。所有病人在療效確定之后每1~3mo隨訪復(fù)查一次,隨訪內(nèi)容包括體檢、胸部CT、血常規(guī)和血生化檢查。臨床懷疑有腫瘤轉(zhuǎn)移的病人另行該部位的影像學(xué)檢查,如顱腦MRI、全身骨掃描、肝臟B超或CT檢查。隨訪截止時(shí)間到2009年5月30日,仍然生存的病例列為截尾數(shù)據(jù)。副作用按照美國國家癌癥研究所(NCI)制定的不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE,第3版)評價(jià)不良反應(yīng)。藥物費(fèi)用:按各病人治療1個(gè)不同因以上2種治療方案的主要差異在于藥品費(fèi)用上,為了便于比較,只計(jì)算藥品藥費(fèi)(包括治療期間用于治療相關(guān)不良反應(yīng)如皮疹、腹瀉等所需的藥物費(fèi)用)。按照試驗(yàn)期間本院藥品的零售價(jià)以人民幣計(jì)算藥物費(fèi)用:以每個(gè)病人治療1個(gè)療程(1mo)的藥物費(fèi)用計(jì)算。費(fèi)用療效比:包括有效率與所需費(fèi)用之比(即有效率每升高1個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用)、疾病控制率與所需費(fèi)用之比(即疾病控制率每升高1個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用)、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間與所需費(fèi)用之比(腫瘤進(jìn)展時(shí)間每增加1mo所需費(fèi)用)及1年生存率與所需費(fèi)用之比(即1年生存率每升高1個(gè)百分點(diǎn)所需費(fèi)用)。統(tǒng)計(jì)處理數(shù)據(jù)以SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn),2組療效比較采用Ridit分析,2組不良反應(yīng)評分比較采用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果厄洛替尼組與cr、厄洛替尼組的比較Ridit分析顯示,吉非替尼組與厄洛替尼組的療效無顯著差異(P>0.05)。吉非替尼組的總RR(38%)和總DCR(68%)與厄洛替尼組(RR:36%,DCR:60%)無顯著差異(P>0.05)。組內(nèi)比較,吉非替尼組女性病人的RR(50%)和DCR(80%)均高于男性病人(RR:20%,DCR:50%),厄洛替尼組女性病人的RR(52.4%)和DCR(76.2%)均高于男性病人(RR:24.1%,DCR:48.3%),P<0.05。見表1。厄洛替尼組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間所有病例服藥持續(xù)時(shí)間為1~22mo。其中吉非替尼組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為(6±3)mo(1~20.3mo),1年生存率53%;厄洛替尼組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為(6.1±2.9)mo(1~18mo),1年生存率46%。2組的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間和1年生存率均無顯著差異(P>0.05)。副作用所有病人行不良反應(yīng)評分,2組發(fā)生消化道反應(yīng)或皮疹、瘙癢等0級或Ⅰ~Ⅱ級的病人數(shù)無顯著差異(P>0.05)。見表2。需費(fèi)用之比、疾病控制率、所需費(fèi)用之比吉非替尼組和厄洛替尼組治療1個(gè)療程的平均藥物費(fèi)用分別為(16542±184)元和(19714±209)元,有效率與所需費(fèi)用之比分別為(435±16)元和(580±23)元,疾病控制率與所需費(fèi)用之比分別為(236±18)元和(259±26)元,中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間與所需費(fèi)用之比分別為(2613±60)元和(3221±72)元,1年生存率與所需費(fèi)用之比分別為(313±14)元和(430±18)元。吉非替尼組的平均藥物費(fèi)用和各臨床指標(biāo)的費(fèi)用療效比顯著低于厄洛替尼組(P<0.01)。肺癌靶向治療藥物本研究在以往研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步比較了吉非替尼和厄洛替尼的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的客觀療效有效率高,2藥均可延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間、提高1年生存率,且不良反應(yīng)較少。2組女性病人的治療RR和DCR均高于男性病人,與已有的報(bào)道一致,進(jìn)一步說明吉非替尼和厄洛替尼對女性病人的療效優(yōu)于男性。與常規(guī)化療藥物相比,肺癌靶向治療藥物EGFR-TK1類藥物較安全,不良反應(yīng)少。SRIDHAR等發(fā)現(xiàn)厄洛替尼主要的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、皮膚干燥、瘙癢等,且大多為輕、中度,與吉非替尼的不良反應(yīng)類似。本研究中,2組病人多出現(xiàn)皮疹和腹瀉,基本均為Ⅰ~Ⅱ級,可耐受,停藥或?qū)ΠY治療后可緩解,未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。2組的不良反應(yīng)無顯著差異。本研究中,雖然2種治療藥物在療效及不良反應(yīng)方面無顯著差異,但藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,吉非替尼組的藥物平均費(fèi)用明顯低于厄洛替尼組(P<0.01)。顯示,吉非替尼費(fèi)用更為低廉,長期治療的經(jīng)濟(jì)消