制藥工藝用水系統(tǒng)制藥工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證目錄引言制藥用水分類制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)制藥工藝用水選擇制藥用水設(shè)備制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)制藥用水系統(tǒng)GMP驗(yàn)證制藥工藝用水系統(tǒng)的檢查要點(diǎn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備在藥品制造過(guò)程不同階段的工藝用水及其檢測(cè)過(guò)程中，水是使用最廣泛的物質(zhì)、原料或起始物料。藥品的不同給藥方式，決定了水的不同質(zhì)量等級(jí)需求。用于藥品制造過(guò)程不同階段的工藝用水及實(shí)驗(yàn)室用水均需滿足各自的要求。在安裝、試運(yùn)行、驗(yàn)證和計(jì)劃外維護(hù)、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證部門(mén)的批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用。引言深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水分類1)、飲用水（Potable-Water）：通常為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必須符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。按2010中國(guó)藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗(yàn)用水。2）、純化水（PurifiedWater）：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。3)、注射用水（WaterforInjection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得的水。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。4)、滅菌注射用水（SterileWaterforInjection）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備1)、飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）。2）、純化水：應(yīng)符合《2010中國(guó)藥典》所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小，來(lái)反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通?！?.5MΩ.CM/25℃,對(duì)于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)≥1MΩ.CM/25℃。3)、注射用水：應(yīng)符合2010中國(guó)藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中國(guó)藥典2005中國(guó)藥典2010歐洲藥典7.0USP36來(lái)源本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其它適宜方法制得。由符合美國(guó)環(huán)保署、歐共體、日本法定要求或WHO飲用水指南的飲用水經(jīng)適宜方法制得。性狀無(wú)色澄清液體，無(wú)臭，無(wú)味無(wú)色澄清液體，無(wú)臭，無(wú)味無(wú)色澄清液體，無(wú)臭，無(wú)味/酸堿度符合規(guī)定符合規(guī)定///≤0.3μg/ml≤0.3μg/ml//符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定（刪除氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，二氧化碳）//1.純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備硝酸鹽≤0.06μg/ml≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金屬≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml/鋁鹽/用于生產(chǎn)滲析液時(shí)方控制此項(xiàng)/易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定/總有機(jī)碳（TOC）/不得過(guò)0.50mg/L（與易氧化物二選一）≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)電導(dǎo)率/符合規(guī)定(4.3us/cm@20℃5.1us/cm@25℃)符合規(guī)定符合規(guī)定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)細(xì)菌內(nèi)毒菌//≤0.25EU/ml（不是都要求）/無(wú)菌檢查///只有滅菌純化水才需要無(wú)菌檢查，貯罐中的水只有微生物限度檢查微生物糾偏限度≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備項(xiàng)目中國(guó)藥典2005中國(guó)藥典2010歐洲藥典7.0USP36來(lái)源本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得以符合美國(guó)環(huán)保署、歐共體、日本法定要求或WHO飲用水指南的飲用水為原水，經(jīng)蒸餾或與蒸餾去除化學(xué)物質(zhì)及微生物水平相當(dāng)或更優(yōu)的純化工藝制得性狀無(wú)色澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味無(wú)色澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味無(wú)色澄清液體，無(wú)臭，無(wú)味/PH5.0-7.05.0-7.0//氨≤0.2μg/ml≤0.2μg/ml//2.注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定符合規(guī)定（刪除氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，二氧化碳）//硝酸鹽≤0.06μg/ml≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金屬≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml/鋁鹽//用于生產(chǎn)滲析液時(shí)方控制此項(xiàng)/易氧化物符合規(guī)定///總有機(jī)碳（TOC）/不得過(guò)0.50mg/L（與易氧化物二選一）≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)電導(dǎo)率/符合規(guī)定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)符合規(guī)定符合規(guī)定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)細(xì)菌內(nèi)毒菌0.25EU/ml0.25EU/ml≤0.25EU/ml0.25EU/ml微生物糾偏限度≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml2.注射用水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備中國(guó)制藥工藝用水選擇用途最低水質(zhì)要求1.制備純化水；2.口服劑瓶子初洗；3.設(shè)備、容器的初洗；4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸泡和提取飲用水1.制備注射用水（純蒸汽）的水源；2.非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備器具和包裝材料最后一次洗滌用水；3.注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗；4.非無(wú)菌藥品的配料；5.非無(wú)菌原料藥精制純化水1.無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗；2.注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料；3.無(wú)菌原料藥精制；4.無(wú)菌原料藥直接接觸無(wú)菌原料的包裝材料的最后清洗用水注射用水1.無(wú)菌藥品物料、容器、設(shè)備、無(wú)菌衣或其他物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)的濕熱無(wú)菌處理；2.培養(yǎng)基的濕熱滅菌純蒸汽深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備制藥用水設(shè)備常用制純化水的幾種方案1.預(yù)處理+RO+RO（國(guó)內(nèi)“目前”常用）2.預(yù)處理+RO+EDI（常用）3.預(yù)處理+陰陽(yáng)離子交換（10年前常用）4.預(yù)處理+蒸餾（很少用）5.預(yù)處理+RO+EDI+超濾（同時(shí)要求去內(nèi)毒素的方案之一）深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備純化水設(shè)備深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備注射用水設(shè)備榮譽(yù)客戶品牌世界五百?gòu)?qiáng)和記黃埔成員行業(yè)頂尖品牌加拿大康信藥業(yè)世界知名生物制藥企業(yè)河北省最大的生物醫(yī)學(xué)材料生產(chǎn)企業(yè)酸奶高端品牌成立于1988年8月乙肝疫苗等藥品新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)體外診斷試劑標(biāo)桿企業(yè)中藥飲片生產(chǎn)蛇系列保健產(chǎn)品中藥生產(chǎn)

主營(yíng)化學(xué)原料藥醫(yī)藥行業(yè)知名品牌

一次性注射器、輸血器世界五百?gòu)?qiáng)清華源興生物雷杜生命科學(xué)股份中藥飲片生產(chǎn)創(chuàng)辦于1858年

血液凈化領(lǐng)導(dǎo)品牌

血液灌流器等產(chǎn)品深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)理念?什么是風(fēng)險(xiǎn)？?如何尋找風(fēng)險(xiǎn)源？?風(fēng)險(xiǎn)在哪兒？風(fēng)險(xiǎn)：定義為某一危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ISOGuide51）風(fēng)險(xiǎn)源：

1.物的不安全狀態(tài)

2.人的不安全行為

3.管理的缺陷我們關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)：

1.污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)

2.混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)

3.降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)

4.健康安全的風(fēng)險(xiǎn)制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備?CQA:制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.電導(dǎo)率

2.TOC3.微生物限度

4.內(nèi)毒素CQA與CPP：CQA:(CriticalQualityAttribute)關(guān)鍵質(zhì)量屬性某種物理、化學(xué)、生物或微生物特性或特征，有合適的限度、范圍或分布范圍，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。?CPP：(CriticalProcessParameter)關(guān)鍵工藝參數(shù)某種工藝參數(shù)，其變化對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響，因而需要對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)或控制，以保證該工藝生產(chǎn)出預(yù)期的質(zhì)量。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備CPP：

1.循環(huán)流速和壓力

2.運(yùn)行溫度

3.消毒方式

4.無(wú)污染

5.無(wú)死角

6.可排盡主要的潛在風(fēng)險(xiǎn)

1.微生物生長(zhǎng)

2.內(nèi)毒素增加

3.雜質(zhì)的引入

4.不能滿足用水需求深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備微生物生長(zhǎng)，必須具備的條件：1.能量來(lái)源：碳源、其他要求的營(yíng)養(yǎng)源2.外在物理環(huán)境：氧濃度、pH、溫度、水?通常在水系統(tǒng)中的微生物多為革蘭氏陰性菌，在高于60oC情況下不生長(zhǎng)?對(duì)于耐熱菌－－革蘭氏陽(yáng)性菌，建議要定期消毒或滅菌?水系統(tǒng)中的微生物大小通常在0.3μm-5μm?殺死革蘭氏陰性菌會(huì)釋放內(nèi)毒素(主要是脂多糖，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及播散性血管內(nèi)凝血等)，內(nèi)毒素耐熱而穩(wěn)定?通常10-55oC之間適宜生長(zhǎng)循環(huán)流速和壓力?回水流速

ISPE推薦：不小于3ft/s(0.914m/s)并且Re數(shù)大于2100?目的是：讓水流保持湍流的狀態(tài)，達(dá)到?jīng)_刷管壁，使微生物不易在管內(nèi)表面滯留和滋長(zhǎng)。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備Re=ρud/μ推薦回水流速≥1.0m/s流速是否越快越好？運(yùn)行溫度?ISPE有3種循環(huán)模式，熱循環(huán)（65-80℃),冷循環(huán)(4-10℃),環(huán)境溫度循環(huán)?ISPE：注射用水建議為75-85℃,如果太高，可能影響水泵的運(yùn)作（氣穴或沸騰），另外超過(guò)87℃，系統(tǒng)將更容易產(chǎn)生”rouge”（紅鐵銹）。（去除Rouge:次硫酸鈉，檸檬酸，或磷酸）?FDA高純水指南中要求“65-80℃”?WHOGMP建議:”70-80℃”?中國(guó)新GMP:不小于70℃注：水中微生物快速生長(zhǎng)的溫度范圍：37℃左右深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備消毒方式?純化水系統(tǒng)消毒方式巴氏消毒：最常見(jiàn)，也最容易操作和維護(hù)純蒸汽消毒化學(xué)消毒（如臭氧）?注射用水系統(tǒng)滅菌方式過(guò)熱水滅菌：121℃30min

純蒸汽滅菌:121℃30min?通氣過(guò)濾器的滅菌方式離線滅菌在線純蒸汽滅菌深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備?儲(chǔ)罐：

1.盡可能少的接口

2.衛(wèi)生型設(shè)計(jì)

3.可靠的表面處理

4.符合要求的材料

5.能夠完全排凈

6.符合要求的壓力等級(jí)

7.完整的文件系統(tǒng)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)換熱器盡可能地降低潔凈介質(zhì)受到污染的風(fēng)險(xiǎn)

FDA高純水指南提出了2種方案?保證非潔凈介質(zhì)的壓力小于潔凈介質(zhì)的壓力，并監(jiān)測(cè)?合理的機(jī)械結(jié)構(gòu)板式換熱器和列管式換熱器4.消毒周期：視微生物污染水平而定，如超過(guò)50CFU/ml，通常1次/周。深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備噴淋球儲(chǔ)罐頂部安置噴淋球固定式和旋轉(zhuǎn)式組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)?衛(wèi)生型流量計(jì)?隔膜式壓力表/傳感器?衛(wèi)生型溫度表/傳感器?衛(wèi)生型電導(dǎo)率儀?衛(wèi)生級(jí)專用膜殼深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備采用進(jìn)口醫(yī)藥專用電導(dǎo)率儀（德國(guó)久茂）衛(wèi)生級(jí)專用膜殼（醫(yī)藥行業(yè)專用）組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備快開(kāi)式保安過(guò)濾器設(shè)計(jì)(方便更找濾芯）組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)24V安全電壓電衛(wèi)生級(jí)電動(dòng)閥重卡人孔設(shè)計(jì)及拉絲面表外表面處理深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備管道坡度保證重力排盡不小于0.5%-1%儲(chǔ)罐底部最低點(diǎn)排水，特別注意臥式罐?管道變徑水平管道變徑使用偏心變徑?隔膜閥安裝：一定的傾斜角度安裝可排盡無(wú)死角設(shè)計(jì)反滲透主機(jī)

最低點(diǎn)排凈設(shè)計(jì)最低點(diǎn)排凈設(shè)計(jì)3D/6D6D為支管閥門(mén)中心到主管中心的距離小于支管直徑的6倍3D為支管閥門(mén)中心到主管表面的距離小于支管直徑的3倍深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備T型閥使用點(diǎn)U型彎使用點(diǎn)可排盡無(wú)死角設(shè)計(jì)深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備焊接工藝?盡可能用焊接方式，少用其它連接方式?盡可能用自動(dòng)氬弧焊，少用手工氬弧焊?焊接質(zhì)量檢查：內(nèi)窺鏡檢查?文件要求：焊接者資質(zhì)、焊接參數(shù)、焊樣、焊接點(diǎn)日志、一定比例焊接點(diǎn)的視覺(jué)檢查（如內(nèi)窺鏡檢查）深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備清洗和鈍化?清洗氫氧化鈉溶液清洗?鈍化鈍化液（ISPE建議）：1)硝酸溶液(HNO3)（強(qiáng)氧化性，鈍化酸）2）檸檬酸(Citricacid)+檸檬酸銨(Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸，非鈍化，常加螯合劑）3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱氧化性，非鈍化酸）鉻氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范圍深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備自控系統(tǒng)自控功能

1.水泵變頻控制，使回水流速不低于設(shè)定值

2.對(duì)循環(huán)溫度進(jìn)行控制

3.對(duì)電導(dǎo)率/TOC的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)

4.儲(chǔ)罐液位控制

5.自動(dòng)在線消毒/滅菌

6.實(shí)時(shí)記錄純化水泵采用丹麥格蘭富變頻控制（安全節(jié)能）控制柜（在線監(jiān)測(cè)水質(zhì)情況）深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備DQ

設(shè)計(jì)文件確認(rèn)系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)主要組件的確認(rèn)（生產(chǎn)能力、材料、拋光等）關(guān)鍵儀表的確認(rèn)（量程、精度等）施工程序的確認(rèn)（焊接、坡度、死角、壓力測(cè)試、鈍化等）系統(tǒng)功能的確認(rèn)（主要的報(bào)警聯(lián)鎖功能、消毒/滅菌方式等）偏差報(bào)告……制藥用水系統(tǒng)GMP驗(yàn)證科瑞提供純化設(shè)備系統(tǒng)GMP驗(yàn)證服務(wù)以及專業(yè)DQ/IQ/PQ/OQ驗(yàn)證文件！服務(wù)案例有康泰生物、新產(chǎn)業(yè)、信立泰、加拿大康信等行業(yè)知名企業(yè)IQ

文件確認(rèn)

P&ID和布局圖的檢查組件的檢查儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查材料和表面拋光的檢查組件結(jié)構(gòu)的檢查死角的確認(rèn)焊接文件排放能力的確認(rèn)水壓測(cè)試的確認(rèn)脫脂鈍化的確認(rèn)公用設(shè)施的確認(rèn)控制系統(tǒng)硬件組件的檢查控制系統(tǒng)軟件配置的檢查偏差報(bào)告……深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備GMP驗(yàn)證OQ

驗(yàn)證儀器校準(zhǔn)的確認(rèn)人機(jī)界面的確認(rèn)運(yùn)行程序的確認(rèn)報(bào)警和聯(lián)鎖檢查生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)峰流量的確認(rèn)系統(tǒng)消毒/滅菌的確認(rèn)偏差報(bào)告……深圳市科瑞環(huán)保設(shè)備GMP驗(yàn)證PQ

第1階段：2-4周?每個(gè)制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天取樣，連續(xù)進(jìn)行2～4周?運(yùn)行參數(shù)的確認(rèn)?系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認(rèn)?確定SOP

第2階段：2-4周?每個(gè)制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天