藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病一、定義不良反應(yīng)（adversedrugreactions，ADRs）：藥物對機(jī)體產(chǎn)生的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)，可能引起機(jī)體的生理生化紊亂或結(jié)構(gòu)改變等，給病人帶來痛苦和危害。藥源性疾病（Drug-induceddiseases）：醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdiseases）的最主要組成部分，是直接由藥物引起的人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害、并有相應(yīng)臨床經(jīng)過（典型的臨床癥狀）的疾?。灰话悴话ㄓ饬繉?dǎo)致的急性中毒，是ADRs在一定條件下產(chǎn)生的后果。2023最新整理收集do

something二、藥物不良反應(yīng)分類：按病因?qū)W分類：兩種基本類型A型不良反應(yīng)：藥物本身and/or其代謝物所引起，是藥物固有作用增強(qiáng)和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果。特點(diǎn)：能預(yù)測、具劑量依賴性、發(fā)生率高、死亡率低。B型不良反應(yīng)：主要由藥物的異常性和人體的特異體質(zhì)引起，與藥物固有作用無關(guān)。特點(diǎn)：難預(yù)測，與用藥劑量無關(guān)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率較低、死亡率高。根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用（Sideeffect）：毒性作用（Toxiceffect）：特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）過敏反應(yīng)（Allergicreaction）繼發(fā)反應(yīng)（Secondaryeffect）：后遺作用（Afterorresidualeffect）：依賴性（Dependence）：精神依賴性：身體依賴性：致突變作用（Mutagenesis）：藥物可能引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（DNA，染色體）異常，從而遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變（突變）致癌作用（Carcinogenesis）：測試藥物是否有致癌性的實(shí)驗(yàn)方法有：長期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：臨床觀察和藥物流行病學(xué)研究短期體外試驗(yàn)：包括四種試驗(yàn)方法：將受試藥物經(jīng)體內(nèi)或體外代謝轉(zhuǎn)化后，測試其與DNA共價(jià)結(jié)合的能力檢查受試藥對染色體的損傷能力致突變試驗(yàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)觀察腫瘤生長致畸作用（Teratogenesis）：藥物的致畸作用可歸納為四個(gè)過程：）通過不同機(jī)制首先引起發(fā)育細(xì)胞或組織發(fā)生改變）通過上述一種或多種機(jī)制引起不同類型的病理性異常）由于這些病理性異常，使細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)物生成過少而影響局部形態(tài)發(fā)生異?；蚬δ艹墒欤蛘咭鹌渌恍┥L和分化障礙）最終導(dǎo)致胎兒畸形對生育力的影響（Influenceonfertility）藥源性疾病的發(fā)展史藥源性疾病的發(fā)生、發(fā)展與化學(xué)藥物日益增多密切相關(guān)。藥源性疾病與臨床用藥的合理性密切相關(guān)用藥種類過多、過雜：<6種，5%;>15種，40%用藥指征不強(qiáng)用藥未考慮生理、病理情況WHO專家組的調(diào)查報(bào)告：一些第三世界國家入院病人中5%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)五、六十年代住院病人藥源性疾病發(fā)生率1%，七十年代以來已升至10-20%住院病人中致死性藥源性疾病的發(fā)生率為0.26%（82年）影響藥源性疾病發(fā)生的因素1.影響A型不良反應(yīng)的因素：很多，臨床上常用治療指數(shù)來評價(jià)藥物的效價(jià)和安全性：TI=LD50/ED50，必要時(shí)用TDM指導(dǎo)臨床用藥。藥劑學(xué)的影響：藥物劑型不同，生物利用度各異：乙胺碘呋酮F=20-80%環(huán)境污染造成藥物制劑的污染，esp.注射劑過期藥物產(chǎn)生降解產(chǎn)物藥代動(dòng)力學(xué)的影響：主要是遺傳和疾病的因素導(dǎo)致藥物吸收、分布、代謝、排泄的差異，使單位時(shí)間內(nèi)藥物在體內(nèi)的濃度異常升高，從而引起有關(guān)器官的不良反應(yīng)。遺傳藥物代謝的差異：肝病：重癥肝炎、肝硬化：肝酶活性

，肝清除率

（苯妥英鈉、華法令、茶堿）肝硬化：門靜脈高壓，肝清除率

肝硬化：血漿蛋白

，藥物結(jié)合率

腎?。簍1/2延長：達(dá)Css的時(shí)間延長，

應(yīng)延長Cl

：維持量宜減少，次數(shù)應(yīng)減少血漿蛋白降低：藥物與蛋白結(jié)合率降低，給藥量應(yīng)減少心臟?。篹sp.CHF粘膜水腫、臟器循環(huán)減少：吸收減少肝淤血，肝血流減少：某些藥物代謝減慢腎灌流減少：一些藥物腎清除減慢Vd改變：一些藥物應(yīng)調(diào)整劑量藥效學(xué)的影響：在某些病理狀況下，靶器官的敏感性增加肝?。貉娱L凝血時(shí)間：抗凝劑、非甾體抗炎藥慎用肝性腦?。夯杳?有預(yù)兆時(shí)，禁/慎用中樞鎮(zhèn)靜藥水鈉儲(chǔ)留：含大量鈉的制劑、保泰松、消炎痛、皮質(zhì)醇等慎/禁用水、電解質(zhì)紊亂：低鉀、高鈣：強(qiáng)心甙毒性增強(qiáng)低鉀：抗心律失常藥效價(jià)

低鈣：筒箭毒堿作用延長體液消耗：抗高血壓藥效應(yīng)增強(qiáng)2．影響B(tài)型不良反應(yīng)的因素藥物的免疫因素大分子藥物：蛋白（疫苗）、多肽（胰島素）、多糖類、右旋糖酐等均為抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG，IgM，IgE等抗體小分子藥物（500-1000）為半抗原，與機(jī)體內(nèi)物質(zhì)（白蛋白、變性DNA、細(xì)菌代謝產(chǎn)物等）結(jié)合可變?yōu)橥耆乖C(jī)體的特異質(zhì)機(jī)體免疫功能差異：某些患者發(fā)生過敏反應(yīng)與體內(nèi)存在與遺傳基因所決定的組織相容性Ag（HLA）有關(guān)，產(chǎn)生特異性疾病如：濕疹、哮喘、枯草熱等，服用肼苯噠嗪可致紅斑狼瘡。遺傳因素：某些生化物質(zhì)的缺陷導(dǎo)致機(jī)體對某些藥物特別敏感：缺乏G-6-PD，服用某些藥物后發(fā)生溶血藥源性疾病的診斷和處理原則診斷原則：以前對這種反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告，即：是否在動(dòng)物試驗(yàn)或臨床研究和應(yīng)用中已經(jīng)肯定過的反應(yīng)。反應(yīng)的發(fā)生和用藥之間有時(shí)序性撤藥試驗(yàn):反應(yīng)在撤藥或用特異性對抗藥后獲得改善激惹現(xiàn)象：再次使用可疑藥物后（包括皮試）又發(fā)生：應(yīng)慎用排除其它原因引起的可能性臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查、生化檢查、血藥濃度監(jiān)測等資料是診斷的依據(jù)。處理原則：停藥：終止損害、鑒別診斷加速藥物代謝和排泄對癥治療特異性治療由變態(tài)反應(yīng)、遺傳因素引起的藥源性疾病，應(yīng)囑病人或在病歷上注明。防止藥源性疾病發(fā)生的原則合理用藥：選藥要有明確的指征要有目的地聯(lián)合用藥制訂合理的給藥方案使用新藥切忌盲目：須預(yù)先熟悉其藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)知識充分重視藥源性疾病的危害性加強(qiáng)藥物上市后的監(jiān)察工作不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測1.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的作用：是發(fā)現(xiàn)新的、罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法2.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法（1）列隊(duì)研究：近年來被廣泛用于新藥上市后監(jiān)測，但不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)?；仡櫺匝芯浚合到y(tǒng)收集過去藥物治療時(shí)發(fā)生的特定反應(yīng)，并將發(fā)生這種反應(yīng)的病人根據(jù)是否用過被監(jiān)測的藥物而分組，然后比較不良反應(yīng)發(fā)生率的差異?？捎脕矸治?、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究：能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。（2）病例對照研究：屬于回顧性研究?；痉椒ㄊ窃趹岩赡撤N不良反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)或藥源性疾病時(shí)，則在有這種反應(yīng)的病人和沒有這種反應(yīng)的病人中比較用藥情況。這種方法可以發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)，但它難以建立一個(gè)對照人群，也不能發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率。（3）自愿呈報(bào)系統(tǒng)：是查出罕見的、長期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行的方法。目前許多國家把藥物不良反應(yīng)的自愿呈報(bào)系統(tǒng)作為一種法律制度。臨床工作人員在醫(yī)療工作中發(fā)現(xiàn)可疑藥物不良反應(yīng)時(shí)，即填寫報(bào)告遞交藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心，經(jīng)監(jiān)測中心對藥物不良反應(yīng)