喜炎平注射液上市后在真實(shí)世界中的應(yīng)用情況

中藥顆粒的成分復(fù)雜，作用對(duì)象多，質(zhì)量控制和穩(wěn)定性好，藥物組合復(fù)雜，易受刺激，易受刺激。易進(jìn)入血液循環(huán)。喜炎平注射液由穿心蓮提取精制而成,主要成分是穿心蓮總內(nèi)酯經(jīng)磺化而得到的磺酸鹽滅菌水溶液,具有清熱解毒、止咳止痢功效,用于支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾等［2］。隨著我國(guó)近幾年來(lái)急性病毒感染性疾病的流行,喜炎平注射液的使用人群越來(lái)越廣,用量越來(lái)越大［3－4］,我國(guó)藥品不良反應(yīng)(ADR)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)記錄喜炎平注射液ADR的絕對(duì)數(shù)量在增加［2］。鑒于此,為防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演,彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足,為上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù)并促進(jìn)臨床合理用藥,我們對(duì)喜炎平注射液在臨床中的應(yīng)用情況及ADR進(jìn)行監(jiān)測(cè)。結(jié)合國(guó)家法規(guī)及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)的相關(guān)要求,采用前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方法［5］,觀察真實(shí)世界［6］中喜炎平注射液在廣泛人群中使用情況及ADR發(fā)生率、發(fā)生特征及可能的影響因素,為臨床醫(yī)務(wù)工作者及藥品生產(chǎn)企業(yè)提供參考。1病例選擇及研究方法參照2013年3月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上發(fā)布的《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》［7］中主動(dòng)收集與重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品的使用相關(guān)安全性信息,并對(duì)收集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)述的方法。在藥品使用的真實(shí)世界中,監(jiān)測(cè)對(duì)象為使用喜炎平注射液的患者,對(duì)患者無(wú)其他篩選條件,原則上納入統(tǒng)計(jì)分析的病例不應(yīng)少于3000例。收集信息的地點(diǎn)包括具備二級(jí)以上資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu))、藥店、計(jì)生站、戒毒所等相關(guān)藥品使用單位。為避免信息收集的偏倚,病例選取應(yīng)有連續(xù)性,如收集固定醫(yī)療機(jī)構(gòu)某一時(shí)間段內(nèi)所有用藥患者的信息。根據(jù)此要求,本研究設(shè)計(jì)采取前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的研究方法［8－10］,這是一項(xiàng)臨床觀察性研究,不干預(yù)臨床醫(yī)生對(duì)患者的診斷及用藥情況。觀察2012年9月至2013年10月來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、成都市傳染病醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院、大連市兒童醫(yī)院等醫(yī)院使用喜炎平注射液的4023例患者。2學(xué)習(xí)方法2.1不良反應(yīng)/事件報(bào)告表根據(jù)藥品使用的真實(shí)世界,制定《喜炎平注射液臨床安全性注冊(cè)登記式注冊(cè)登記表》(簡(jiǎn)稱(chēng)《監(jiān)測(cè)表》),包括《喜炎平注射液基本信息表》(簡(jiǎn)稱(chēng)A表)和《喜炎平注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》(簡(jiǎn)稱(chēng)B表),A表包括患者基本信息、生命體征、醫(yī)囑、藥物配置等情況;B表依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告表》制定,并在此基礎(chǔ)上增加ADR發(fā)生時(shí)患者生命體征信息,以及喜炎平注射液聯(lián)合用藥、溶媒、輸液器、注射期間飲食情況等配置與注射信息。臨床監(jiān)測(cè)者(包括醫(yī)師、護(hù)師、藥師)首先填寫(xiě)A表,如果被監(jiān)測(cè)者在用藥期間出現(xiàn)ADR或不良事件,監(jiān)測(cè)者需要另填寫(xiě)B(tài)表,以詳細(xì)記錄患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)因素。2.2中醫(yī)診斷規(guī)范化為了便于分析,對(duì)診斷信息及醫(yī)囑信息等進(jìn)行規(guī)范化。參照《內(nèi)科學(xué)》［11］對(duì)西醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化;參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［12］、《中醫(yī)兒科學(xué)》［13］對(duì)中醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化。同時(shí)對(duì)醫(yī)囑信息進(jìn)行規(guī)范化,包括對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄為商品名稱(chēng)的化學(xué)藥,將其轉(zhuǎn)化為化學(xué)名稱(chēng),再將同種化學(xué)成分合并并轉(zhuǎn)化為其治療作用的方式進(jìn)行規(guī)范;對(duì)于中成藥將同類(lèi)藥物成分但劑型不同者進(jìn)行合并,根據(jù)其治療作用進(jìn)行規(guī)范。2.3實(shí)驗(yàn)室理化檢查與二級(jí)監(jiān)查工作［14－15］。一級(jí)檢查,即質(zhì)控檢查,是參加醫(yī)院自身針對(duì)本醫(yī)院監(jiān)測(cè)質(zhì)量的自檢,以使主要負(fù)責(zé)者了解該醫(yī)院課題執(zhí)行情況,掌握課題進(jìn)度,及時(shí)發(fā)現(xiàn)監(jiān)測(cè)過(guò)程中的問(wèn)題及解決措施。一級(jí)檢查每半月進(jìn)行1次,檢查所有原始文件,患者用藥監(jiān)測(cè)記錄是否做了不合理涂改,實(shí)驗(yàn)室理化檢查溯源,患者年齡、性別、入院時(shí)間等真實(shí)性核實(shí),知情同意書(shū)簽署,在規(guī)定時(shí)間窗內(nèi)填寫(xiě)《監(jiān)測(cè)表》及《監(jiān)測(cè)表》網(wǎng)上錄入,《監(jiān)測(cè)表》與研究病歷關(guān)鍵指標(biāo)一致性核對(duì)等,以及安全性監(jiān)測(cè)檔案資料的管理、研究進(jìn)度、ADR判斷等。二級(jí)監(jiān)查,是在參加醫(yī)院自身管理(即一級(jí)檢查)基礎(chǔ)上,牽頭醫(yī)院定期對(duì)分中心進(jìn)行的全面檢查,每周電話(huà)監(jiān)查1次,每月實(shí)地監(jiān)查1次,抽查30%~50%原始文件,除一級(jí)檢查的內(nèi)容外,另檢查研究中心、研究人員、硬件條件等。以保證研究實(shí)施遵循研究方案和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)程序(SOP),并保證研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整,且能由源文件核實(shí)。三級(jí)稽查,由臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等高層專(zhuān)家組成稽查組,每半年1次對(duì)牽頭單位進(jìn)行稽查,現(xiàn)場(chǎng)隨機(jī)抽查10%~20%原始文件,旨在評(píng)價(jià)各區(qū)域監(jiān)測(cè)體系是否有效運(yùn)行。2.4醫(yī)囑使用情況分析監(jiān)測(cè)患者的總體情況,包括患者性別、年齡、生命體征等一般情況,患者西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、首次用藥時(shí)間、用藥劑量、療程、注射期間及注射前后聯(lián)合用藥等醫(yī)囑情況,溶媒類(lèi)型、劑量、注射室溫、滴速、是否沖管及有冷熱敷輔助措施等配置情況,是否具有過(guò)敏史、家族過(guò)敏史及表現(xiàn)等個(gè)人體質(zhì)情況。并且分析ADR的發(fā)生率、發(fā)生特征及可能的原因等。利用R2.15.3軟件中的epi-calc和Twang程序包,對(duì)監(jiān)測(cè)患者的基本信息、ADR特征進(jìn)行描述性分析。3結(jié)果3.1性別、年齡及體重共收集病例4023例,患者的性別、年齡等基本信息從醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)直接提取,個(gè)別醫(yī)院的HIS未記錄門(mén)診患者的性別、年齡等信息,因而個(gè)別患者性別、年齡信息缺失。性別:男2523例(占62.71%),女1471例(占36.56%),缺失29例(占0.72%)。年齡:4個(gè)月~90.1歲,平均年齡(15.83±21.15)歲;其中兒童(0~18歲)2824例(占70.20%),青年(19~45歲)631例(占15.68%),中年(46~65歲)415例(占10.32%),老年(66歲及以上)1例(占0.02%),年齡分布可見(jiàn),患者中兒童居多;進(jìn)一步對(duì)兒童患者年齡詳細(xì)分析,嬰兒(0~1歲)678例(占24.01%),幼兒(1.1~3歲)1087例(占38.49%),學(xué)齡前期兒童(3.1~6歲)653例(占23.12%),學(xué)齡期兒童(6.1~12歲)291例(占10.30%),青春期(12.1~18歲)115例(占4.07%),可見(jiàn)兒童患者中以幼兒居多?；颊咂骄w溫(37.25±0.93)℃;收縮壓(107.12±17.99)mmHg,舒張壓(67.54±0.93)mmHg;脈搏(108.58±19.27)次/分;呼吸(25.89±6.96)次/分。3.2藥品的使用情況通過(guò)對(duì)包括患者疾病、證候診斷,喜炎平注射液使用劑量、療程、方式、靜脈滴注速度以及聯(lián)合用藥等情況的醫(yī)囑信息進(jìn)行分析,了解其真實(shí)世界臨床應(yīng)用情況。3.2.1西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證表1示,西醫(yī)主要用喜炎平注射液治療肺炎、支氣管炎及肺部、呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病,由于部分監(jiān)測(cè)醫(yī)院為西醫(yī)醫(yī)院,故中醫(yī)辨證有記錄缺失,中醫(yī)辨證以風(fēng)熱犯肺證、痰熱蘊(yùn)肺證為主。3.2.2用藥時(shí)間及方式患者首次使用喜炎平注射液的時(shí)間為入院后1~20天,平均(2.58±2.46)天,入院前5天即使用喜炎平注射液的患者最多(2577例,占64.1%)。喜炎平注射液使用以靜脈滴注為主,共4010例(占99.68%)。用藥療程以5天內(nèi)居多(1884例,占46.8%),6~10天次之(1578例,占39.2%);用藥劑量以5ml以?xún)?nèi)居多(2519例,占62.6%),其次為6~10ml(1166例,占29%),基本符合說(shuō)明書(shū)要求劑量,且可能由于兒童患者居多,用藥劑量偏低。聯(lián)合用藥情況:同時(shí)配制其他藥物者46例,同時(shí)使用其他注射劑的患者67例,注射前連續(xù)使用了其他注射劑的患者1973例,注射后連續(xù)使用了其他注射劑者2363例。3.2.3藥品配置與臨床應(yīng)用情況4023例患者溶媒用量與溶媒種類(lèi)情況見(jiàn)表2,溶媒以101~150ml的5%葡萄糖注射液應(yīng)用為最多,共1081例占34.7%。配液放置多在20min以?xún)?nèi),共2099例占52.2%。注射室溫以20.1~25.0℃的常溫居多,共2072例占51.5%。滴速以21~40滴/min居多,共2238例占55.63%。注射持續(xù)時(shí)間以51~100min居多,共1881例占46.8%。另外,注射前沖管者691例占17.2%;注射液后沖管者557例占13.8%;更換輸液器者25例占0.6%;在注射期間僅有7例患者進(jìn)行了冷熱敷處理,冷敷4例,熱敷3例。喜炎平注射液的說(shuō)明書(shū)明確指出與其他注射劑聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)該沖管,而臨床實(shí)際情況中沖管比例不大,可見(jiàn)臨床操作尚需進(jìn)一步規(guī)范［16］。3.3adr分級(jí)及分型3.3.1ADR發(fā)生率在監(jiān)測(cè)的4023例使用喜炎平注射液的患者中,共有7例患者出現(xiàn)ADR,發(fā)生率為0.17%,其中6例以惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀為主,1例癥見(jiàn)呼吸困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、雙肺哮鳴音。具體情況見(jiàn)表3。3.3.2ADR分型按ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)［17－18］,可分為輕度、中度、重度三級(jí)。輕度指輕微的反應(yīng)或疾病,癥狀不發(fā)展,一般無(wú)需治療。中度指不良反應(yīng)癥狀明顯,重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。重度指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害,導(dǎo)致殘疾、縮短或危及生命。7例患者中,6例輕度ADR,1例中度ADR。按照ADR分型［17－18］,A型ADR由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致,其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè),與常規(guī)的藥理作用有關(guān),通常與劑量相關(guān),停藥或減量后癥狀減輕或消失,一般發(fā)生率高、死亡率低,副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型ADR。B型ADR是指與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng),與使用劑量無(wú)相關(guān)性,一般難以預(yù)測(cè),發(fā)生率較低,但較為嚴(yán)重,而且時(shí)間關(guān)系明確,過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類(lèi)。7例患者中6例屬于A型ADR,1例屬于B型ADR。3.4藥品及乳化用藥及adr檢測(cè)結(jié)果3.4.1用藥因素喜炎平注射液用量為10ml者1例占14.29%;3ml者1例占14.29%;4ml者5例占71.43%。配液后放置4min最多,共5例占69.23%;放置2min者2例占28.6%。使用溶媒均為5%葡萄糖注射液,且以150ml較多,共5例占71.43%;另外100ml、250ml各1例,各占14.29%;其中6例(占85.71%)由四川科倫大藥廠生產(chǎn),1例(占14.29%)由石家莊第四藥廠生產(chǎn)。藥品批準(zhǔn)文號(hào)中Z20026249最多,發(fā)生6例占85.7%;其次為2012123002,發(fā)生1例占14.29%。滴速以40滴/min居多,共6例占85.71%;另有1例30滴/min占14.29%。7例患者在喜炎平注射液注射前后均與抗生素或清熱解毒類(lèi)中藥注射劑痰熱清以及單磷酸阿糖腺苷、維生素C等藥物聯(lián)合應(yīng)用。7例患者ADR發(fā)生時(shí)間均在靜注40min內(nèi),出現(xiàn)ADR癥狀后均立即停藥,并有3例采取地塞米松、維生素C、維生素B6等抗過(guò)敏治療,停藥后ADR均消失或減輕,6例痊愈,1例好轉(zhuǎn),未引起后遺癥及死亡。3.4.2機(jī)體因素7例患者均為男性,漢族,無(wú)既往過(guò)敏史及家族過(guò)敏史。年齡分布可見(jiàn)患者多為嬰幼兒。90.1歲患者有吸煙史、飲酒史。7例患者注射期間均未攝入易過(guò)敏飲食。4喜炎平注射液adr患者用藥情況及安全性監(jiān)測(cè)目前上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主要有自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)、強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)、基于藥物流行病學(xué)的病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是在一定的時(shí)間(數(shù)月或數(shù)年)、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄,可以探討ADR的發(fā)生規(guī)律,因而本研究采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方法。本研究通過(guò)對(duì)真實(shí)世界4023例使用喜炎平注射液患者的監(jiān)測(cè)可知,喜炎平注射液多用于治療肺炎、支氣管炎及肺部、呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病,中醫(yī)辨證以風(fēng)熱犯肺、痰熱蘊(yùn)肺等熱證為主?；颊咭?8歲以下兒童居多,兒童患者中又以1~3歲幼兒居多,入院前5天即使用者最多,以靜脈滴注為主,療程多數(shù)在5天以?xún)?nèi),劑量以5ml以?xún)?nèi)居多,可能由于兒童患者居多,用藥劑量偏低,基本按照說(shuō)明書(shū)推薦劑量用藥;患者體溫、血壓、脈搏、呼吸等生命指征基本正常,由于多為18歲以下患者,血壓略低,脈搏、呼吸略快;同時(shí),由于多為感染性疾病患者,體溫略有升高。注射前后有聯(lián)合用藥情況,但按照說(shuō)明書(shū)要求注射前后沖管或更換輸液器者較少,可見(jiàn)尚需重視臨床操作規(guī)范。本監(jiān)測(cè)7例ADR患者中,6例輕度,1