細菌的耐藥性與

控制策略1

1928年，英國細菌學家弗萊明發(fā)明了青霉素。從此，以青霉素為代表的抗生素從病魔手中挽救了數(shù)以萬計的生命，為人類健康立下了不朽的功勛。但是，由于近年來人們對抗生素的過分依賴和濫用，耐藥菌株迅猛發(fā)展，已成為與耐多藥結(jié)核菌、艾滋病病毒相并列的、對人類健康構(gòu)成威脅的三大病原微生物之一。

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1992年4月在北京通縣舉辦的一個國際醫(yī)院感染培訓班上，67名醫(yī)護人員全部作了鼻咽部的微生物學檢查。北京某醫(yī)院的一位護士長，對所有檢測的抗生素全部耐藥。人們擔心，如果她一旦感染，醫(yī)生將用什么藥去治療。3喹諾酮類抗生素進入我國僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達60%--70%。

綠膿桿菌對阿莫西林，西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%，肺炎克雷伯氏菌對西力欣、復(fù)達欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達51.85%--100%。而耐高甲氧西林的金黃色葡萄球菌除萬古霉素外已經(jīng)無藥可治。肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”；

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一項對數(shù)座城市居民肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的調(diào)查顯示，廣州居民的耐藥程度達17%，高于國內(nèi)15%的平均水平，廣州市兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科提供的數(shù)字顯示，廣州兒童該項耐藥率更高達50%。5

20世紀50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球，有5000萬人被感染，死亡達50多萬人。

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人類與致病菌的較量從未停止。從細菌物耐藥發(fā)展史可以看出，在某種新的抗生素出現(xiàn)以后，就有一批耐藥菌株出現(xiàn)。醫(yī)學工作者開發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度。目前，臨床上很多嚴重感染者死亡，多是因為耐藥菌感染，抗生素無效。

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在美國，買一枝槍非常容易，而買一支抗生素卻非常困難?？股厥菄栏窨刂频奶幏剿?，醫(yī)生亂開處方會受到處罰，患者必須持處方才能購買到抗生素。而在我國，人們到藥店很隨便就可以買到抗生素藥品，濫用抗生素十分普遍。許多專家憂心忡忡地說：“抗生素的濫用將意味著抗生素時代的結(jié)束?！比藗儾荒懿粨脑诓痪玫膶?，會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現(xiàn)，人類將重新回到上個世紀沒有青霉素的年代。8細菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床60年代分離出第一例

-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)越來越多的針對各種抗生素的耐藥菌對抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā)細菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊伍不斷壯大幾十年來抗生素的進一步開發(fā)9細菌的耐藥性與控制策略耐藥性菌株逐年上升有的菌株表現(xiàn)為多重耐藥性有的菌株甚至產(chǎn)生藥物依賴性第一節(jié)細菌的耐藥性第二節(jié)細菌耐藥性產(chǎn)生機制第三節(jié)細菌耐藥性的控制策略10第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機制11一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）

指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。

2.抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物。抗生素分子量小，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。12二、抗菌藥物的種類

（一）按抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：

1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。

包括：

13?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。142.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。156.化學合成的抗菌藥物

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌

酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、

桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。16（二）按生物來源分類

1.細菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。17

根據(jù)對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類（表6-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物的作用機制

18抗菌藥物作用機制總結(jié)圖示19抗生素藥物分類（按功能）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類，頭孢氨基糖四環(huán)素類，如磺胺藥菌素類，

-內(nèi)酰甙類，氯霉素，類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內(nèi)酯氨酸等環(huán)類，頭霉素類素類類，林可衍生物，青酶烯霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，多肽類20抗生素藥物作用部位及機制作用部位機制抗菌藥物主要靶位細胞壁阻斷細胞壁合成青霉素類頭孢菌素類轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶核糖體阻止核糖體蛋白合成糖肽類磷霉素類環(huán)絲氨酸桿菌肽氯霉素類大環(huán)內(nèi)脂類林可霉素類四環(huán)素類氨基糖甙類乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶丙氨酸消旋酶/合成酶異丙基磷酸酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)位酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶伸長因子G核糖體亞基A位核酸阻斷DNA,RNA合成喹諾酮類利福霉素類呋喃類初始合成階段和轉(zhuǎn)運過程DNA旋轉(zhuǎn)酶RNA聚合酶DNA支架結(jié)構(gòu)細胞膜葉酸合成影響細胞漿膜通透性影響葉酸代謝多粘菌素磺胺類甲氧芐胺嘧啶DNA支架結(jié)構(gòu)磷脂二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶21第一節(jié)細菌的耐藥性耐藥性(drugresistance)：細菌對藥物所具有的相對抵抗性。耐藥性的程度以該藥對細菌的最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)表示。藥物治療濃度：該藥常用量在血清中的濃度。治療濃度＞MIC為敏感；MIC＞治療濃度為不敏感。22一、耐藥性的分類固有耐藥性獲得耐藥性染色體突變質(zhì)粒介導(dǎo)轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)基因突變抗菌藥物的使用與耐藥性產(chǎn)生之間無必然聯(lián)系相對穩(wěn)定性可發(fā)生回復(fù)突變23二、細菌耐藥性的基因控制耐藥基因位置染色體（突變）R質(zhì)粒耐藥譜單一耐藥性多重耐藥性穩(wěn)定性相對穩(wěn)定不穩(wěn)定質(zhì)粒接合與轉(zhuǎn)化-+細菌任何細菌腸道細菌染色體與R質(zhì)粒決定耐藥性的比較24第二節(jié)細菌耐藥性產(chǎn)生機制鈍化酶的產(chǎn)生（破壞抗生素或使抗生素無活性）藥物作用的靶位發(fā)生改變（降低或阻止藥物同靶位結(jié)合）胞壁通透性的改變（阻止抗生素進入）和主動外排機制（促進抗生素排出細菌）抗菌藥物的使用與細菌耐藥性的關(guān)系25一、鈍化酶的產(chǎn)生

——β內(nèi)酰胺酶(beta-lactamases)26一、鈍化酶的產(chǎn)生

——β內(nèi)酰胺酶(beta-lactamases)27一、鈍化酶的產(chǎn)生

——β內(nèi)酰胺酶(beta-lactamases)28二、藥物作用的靶位發(fā)生改變29二、藥物作用的靶位發(fā)生改變30三、胞壁通透性改變和主動外排機制31三、胞壁通透性改變和主動外排機制32三、胞壁通透性改變和主動外排機制33四、抗菌藥物的使用

與細菌耐藥性的關(guān)系耐藥菌株的出現(xiàn)與抗菌藥物使用無直接關(guān)系。臨床不合理用藥形成了抗菌藥物的選擇壓力，這種選擇壓力導(dǎo)致原來只占很少比例的耐藥菌株被保留下來?？咕幬镒饔弥皇沁x擇耐藥菌株，淘汰敏感菌株。34第三節(jié)細菌耐藥性的控制策略合理使用抗菌藥物嚴格執(zhí)行消毒隔離制度加強藥政管理研制新抗菌藥物研制質(zhì)粒消除劑抗菌藥物的“輪休”35濫用抗生素誰之過是醫(yī)生的原因。是患者的原因。是社會原因。是食品的原因。36使用抗生素的誤區(qū)

誤區(qū)之一：抗生素可以預(yù)防感染。

抗生素只能用于治療敏感性細菌引起的感染，起不到“防患于未然”的作用37誤區(qū)二：抗生素可以外用。

利福平是治療結(jié)核病的首選藥品,我國結(jié)核菌耐藥率高達46%38

誤區(qū)之三：廣譜抗生素比窄譜抗生素效果好。

抗生素使用的原則是能用窄譜的不用廣譜的；能用低級的不用高級的；用一種能解決問題的就不用兩種；輕度或中度感染一般不聯(lián)合使用抗生素。

39誤區(qū)之四：新的抗生