抗感染藥物的PKPD研究2023/12/4抗感染藥物的PKPD研究

抗菌藥物的PK/PD研究福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部劉茂柏E-mail:liumb0591@抗感染藥物的PKPD研究2細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)?？垢腥舅幬锏腜KPD研究3選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時(shí)盡量避免ADR和耐藥菌株的生成?？垢腥舅幬锏腜KPD研究4

內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義抗感染藥物的PKPD研究5劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)抗感染藥物的PKPD研究6●藥動學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系?！袼巹訉W(xué)參數(shù)：通過血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個(gè)體與群體藥代動力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)抗感染藥物的PKPD研究7評價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡稱達(dá)峰時(shí)間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2

h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）抗感染藥物的PKPD研究8

吸收（absorption）吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過效應(yīng)（Fmet）抗感染藥物的PKPD研究9抗感染藥物的PKPD研究10

分布（Distribution）藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù) ①表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類、青霉素類、頭孢菌素類等；反之，Vd較大，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。 ②血漿蛋白結(jié)合量(Dp)[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}抗感染藥物的PKPD研究11

代謝或生物轉(zhuǎn)化(MetabolismorBiotransformation)

許多藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其他組織器官（如胃、肺、腸粘膜等）的藥物轉(zhuǎn)化酶作用。第一步，Ⅰ相反應(yīng)（phaseⅠreaction）可通過氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步，Ⅱ相反應(yīng)（phaseⅡreaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱消除?？垢腥舅幬锏腜KPD研究12肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)70余種，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個(gè)體差異較大。肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制或激活如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。

代謝或生物轉(zhuǎn)化

(MetabolismorBiotransformation)

抗感染藥物的PKPD研究13

排泄（Excretion）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。腎排泄：青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。抗感染藥物的PKPD研究14膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。抗感染藥物的PKPD研究15二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)●藥效學(xué)定義是藥物對機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?！窨股氐乃幮W(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等?？垢腥舅幬锏腜KPD研究16評價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍抗感染藥物的PKPD研究171、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示，MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率

以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。

抗感染藥物的PKPD研究18圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）抗感染藥物的PKPD研究19

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間?？垢腥舅幬锏腜KPD研究20

細(xì)菌延遲期（速度）計(jì)數(shù)

殺菌期（持續(xù)時(shí)間）恢復(fù)再生長期

殺菌曲線藥物作用時(shí)間抗感染藥物的PKPD研究21抗生素殺菌曲線抗感染藥物的PKPD研究224、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)抗感染藥物的PKPD研究23左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用抗感染藥物的PKPD研究24

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。

PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時(shí)間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長時(shí)間延遲所致。5.抗生素后效應(yīng)（PAE）抗感染藥物的PKPD研究25TcfuPAE對照組實(shí)驗(yàn)組FigPAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1lg的時(shí)間

抗感染藥物的PKPD研究26PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE抗感染藥物的PKPD研究276、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時(shí)間延長。PLAE是抗生素在體內(nèi)PAE時(shí)間較長的主要機(jī)制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8抗感染藥物的PKPD研究28

7.MPC-防細(xì)菌變異濃度

MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438抗感染藥物的PKPD研究29服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSWMPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變?？垢腥舅幬锏腜KPD研究3010億中有2個(gè)10億中有200個(gè)10億中有20000個(gè)耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆發(fā)流行MIC抗感染藥物的PKPD研究31野生株耐藥突變株在自身免疫系統(tǒng)的幫助下感染被清除X感染被清除MPC耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增抗感染藥物的PKPD研究32莫西沙星400mg血清濃度與MPC的關(guān)系

（對于肺炎鏈球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L時(shí)間（h）血清濃度（mg/L）抗感染藥物的PKPD研究33關(guān)閉、縮小和避開“突變選擇菌”新藥調(diào)整劑量和方案聯(lián)合用藥抗感染藥物的PKPD研究34三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一?？垢腥舅幬锏腜KPD研究35

PK/PD模型中各部分的關(guān)系抗感染藥物的PKPD研究36PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC抗感染藥物的PKPD研究37抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)?？垢腥舅幬锏腜KPD研究381、濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等抗感染藥物的PKPD研究39

SBA或FBA指給藥后在18~24h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins抗感染藥物的PKPD研究40抗感染藥物的PKPD研究41SBA臨床意義比藥敏實(shí)驗(yàn)及藥動學(xué)數(shù)據(jù)的測定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果；可以反映藥物在患者血清中的真實(shí)殺菌水平；可用健康受試者的SBA來評價(jià)新藥及聯(lián)合用藥的療效；有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理；抗感染藥物的PKPD研究42

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86抗感染藥物的PKPD研究43Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率?？垢腥舅幬锏腜KPD研究44當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類2、時(shí)間依賴性抗生素抗感染藥物的PKPD研究45時(shí)間依賴性抗菌藥物評價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC時(shí)間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用%T>MIC表示， %T>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意抗感染藥物的PKPD研究46%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%抗感染藥物的PKPD研究47

T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217抗感染藥物的PKPD研究48PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短抗感染藥物的PKPD研究49MIC對抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低抗感染藥物的PKPD研究503、時(shí)間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價(jià)指標(biāo)：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)抗感染藥物的PKPD研究51抗菌藥物的PK/PD分類抗感染藥物的PKPD研究52四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義抗感染藥物的PKPD研究53PK/PD研究

與給藥方案的制定與優(yōu)化

優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥抗感染藥物的PKPD研究541、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥抗感染藥物的PKPD研究55氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量?？垢腥舅幬锏腜KPD研究56氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點(diǎn)，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到8～12時(shí)，臨床有效率高達(dá)90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效?？垢腥舅幬锏腜KPD研究572、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線

抗感染藥物的PKPD研究58環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細(xì)菌清除率

抗感染藥物的PKPD研究59

氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價(jià)氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥?？垢腥舅幬锏腜KPD研究60氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)抗感染藥物的PKPD研究61PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(guān)(CiproAUIC16)（對肺炎鏈球菌）為取得良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60—120抗感染藥物的PKPD研究62時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用

。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

3、β-內(nèi)酰胺類抗生素抗感染藥物的PKPD研究63

β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上?？垢腥舅幬锏腜KPD研究64

T1/2為1~2小時(shí)的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可