確認與驗證July,2017目錄為什么要開展確認或驗證如何進行確認或驗證值得關注的幾個問題如何進行計算機化系統(tǒng)驗證驗證案例驗證時容易出現(xiàn)的問題為了驗證而驗證不清楚什么時候該驗證,為什么要驗證？驗證方案不是基于風險評估而設計的驗證方案是抄來的模板，沒有對范圍和程度進行風險分析參加驗證的人員沒有進行培訓操作人員不清楚驗證目的，對關健參數不了解沒有對驗證所獲得的數據進行科學分析驗證得到的數據（完整性，一致性等）不歸納總結，出現(xiàn)偏差沒有處理驗證結果評價不全面驗證報告與驗證方案不一致驗證與實際生產脫節(jié)如沒有及時更新相關的SOP發(fā)生變更后，沒有進行再驗證?CopyrightFreseniusKabiAG為什么要開展確認或驗證驗證行為在日常生活里無處不在，驗證技術存在于各行各業(yè)當中對于藥品和醫(yī)療器械生產企業(yè)而言，驗證行為是企業(yè)定標及達標

運行的基礎，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據。企業(yè)可以通過貫穿于產品生命周期全過程的確認或驗證工作來證

明影響質量的關鍵要素能夠得到有效控制，為持續(xù)生產出合格藥

品提供保證。對于監(jiān)管部門來講，驗證是保證藥品和醫(yī)療器械質量的根本，必

須從法規(guī)上強制性加以規(guī)定和要求。質量管理系統(tǒng)的子系統(tǒng)糾正和預防措施設備和設施控制生產和工序控制記錄，文件，變更控制物料控制設計控制質量管理是指數據的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處于正確的狀態(tài)。并不是計算機化系統(tǒng)實施后才出現(xiàn)的。適用于電子數據和手工（紙質）數據。企業(yè)應當處于一種基于數據完整性風險的可接受控制狀態(tài)。數據完整性A（attributable)-可追蹤至產生數據的人L（legible）-清晰的，能永久保存C（contemporaneous）-同步O（original(or‘truecopy’)-原始（或真實復制）A（accurate)-準確數據的屬性基于風險，判斷重點深入調查，不蜻蜓點水有疑問的數據一定要證實客觀真實性追蹤最原始的數據QC實驗室，尤其是穩(wěn)定性試驗的數據物料發(fā)放流轉的數據各項記錄的發(fā)放和填寫企業(yè)質量管理體系對數據完整性的覆蓋數據完整性直接表現(xiàn)企業(yè)的質量管理水平數據完整性的檢查設計控制總結

QSR章節(jié)3&4;ISO13485章節(jié)7.3&7.5設計過程設計輸出(DO)QSR7.3.3/QSR驗證Verification確認Validation用戶需求設計輸入(DI)7.3.2/QSR法規(guī)要求標準用戶需求預期用途MPDVOC7.3.2/QSR設計評審

(DR)7.3.4/QSR產品7.5/QSR7.3.5&6/QSR設計驗證醫(yī)療產品設計確認設計轉移(DT)過程確認QSR7.5.2/QSR設計和開發(fā)策劃(D&D)風險管理(RM):計劃,AFMEA,DFMEA,PFMEA,危害,報告,PMS設計歷史文檔(DHF):D&D,DI,DO,DV&V,RM,DR,DT,DC設計變更(DC)7.3.1/QSR7.1(參考ISO14971)/QSRQSR7.3.7/QSR項目前期工作

設計輸入

設計輸出

設計轉移 1.定義

2.開發(fā) 3.確認驗證4.實施5操作

6.項目結束確認與驗證的定義確認Validation是對本身性能的認定，內涵歸屬于性能檢驗。通常用于廠房與設施、生產設備和檢驗儀器。驗證Verification是特定條件下對適用性的認定，內涵歸屬于性能保障。通常用于操作規(guī)程(或方法)、生產工藝或

系統(tǒng)。例如，滅菌設備確認，是指對滅菌設備性能的認定。滅菌工藝驗證是對滅菌設備在實際使用中采用的滅菌程序，在滅菌設備與工藝條件(如115℃，30分鐘)相結合的情況下的認定。如何進行確認和驗證使用“風險評估”的方式來確定確認或驗證的范圍和程度因為確認或驗證工作根本不可能不分輕重的“等同對待”，企業(yè)

應基于對產品和工藝的理解，采用風險評估的方式，去識別欲確

認或欲驗證的關鍵項目及其關鍵控制點(風險點)，著重抓住影響產品安全性、有效性和均一性的“關鍵要素”。這樣才有利于實現(xiàn)驗證水平、經濟性及風險可接受水平的平衡，

使確定確認或驗證工作更具科學性、針對性和實效性。如果沒有經過風險評估就開展確認與驗證工作，企業(yè)既無法證明

所有的關鍵項目都在確認與驗證工作中被涵蓋，也無法證明所有

的質量風險都得到了有效控制。風險在那？可能導致工藝參數(條件)不具有重現(xiàn)性和缺乏可

靠性的風險;有可能導致產品性能不符合質量標準和缺乏穩(wěn)定

性的風險。風險評估的內容設備是否符合工藝要求工藝是否穩(wěn)定取樣是否有代表性批檢驗數據是否波動工藝/產品穩(wěn)定性是否足夠檢驗方法是否能反映真實質量清潔是否充分根據其對質量的影響程度(直接、間接)來確定范圍和程度對確認或驗證的范圍和程度進行風險評估時，應該分為兩個層次第一層次：是對所有設施與系統(tǒng)、設備或工藝的評估，以此來確

定確認或驗證的范圍。即分析評估哪些項目若不經過確認或驗證

就極有可能導致上述不符合風險的發(fā)生，盡而作出有必要進行確

認或驗證的判斷和決定。（驗證主計劃）第二層次：是針對每個確認和驗證對象的評估，以此來確定具體

確認與驗證工作的程度(深度和廣度)。即針對那些最有可能導致“異常”發(fā)生，直接影響正常運行或產品質量的每個環(huán)節(jié)、關鍵參

數屬性及關鍵參數范圍(研發(fā)數據和/或歷史數據)予以確定，重點

確認或驗證這些關鍵點，確保確認或驗證工作的針對性和有效性工藝驗證具備前提條件廠房、設施、設備的確定并經過確認產品的標準與分析方法經過驗證或確認日常操作人員參與驗證批生產并獲得培訓生產物料由批準供應商提供確定的工藝操作規(guī)程基于風險評估的取樣計劃相關文件（批記錄、驗證方案……）驗證工作的邏輯性和系統(tǒng)性先向供方提出URS然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情況下，可以考慮采用性能確認和運行確

認或工藝驗證結合進行的方式，但應有充分的說

明，性能確認過程的取樣頻率需要評估。URS客戶需求文件(URS)就是設計確認的檢查標準。它是驗證工作獲

得成功基礎，有了URS才能有目標地展開驗證活動。在給供應商提供的URS中，企業(yè)要立足于產品與工藝需要，明確

提出自己對廠房、設施、設備等的使用要求(預定用途)以及其它

相關法律法規(guī)符合性要求。盡而對供方所“提供”的廠房、設施

設備設計方案及說明性資料進行預審查，避免設計失誤造成無法

彌補的先天性缺陷。經生產質量等相關負責人審核、批準的用戶需求說明(URS)應盡

可能做到：每一個需求都有具體的標準;每一個需求都能夠通過測

試或確認來證實供方提供的實物是否滿足自己的需要;每一個需

求都清楚明確而且是能夠實現(xiàn)的;每一個需求都通過設計和測試進

行追蹤。設計確認（DQ）要重點關注與質量相關的關鍵點材料材質安全評估環(huán)保問題空間要求使用要求設計是否易于清洗/清潔與檢查是否引入有害的物料需要更換的部件等。設計確認（DQ）的特別關注點設計確認階段應強化變更管理，對原設計的任何

變更都要進行記錄，并對相關因素作出適應性調

整。安裝確認(IQ)是為了證明新的或改造的廠房、設施、設備達到設計要求而進行

的各種系統(tǒng)檢查及將技術資料文件化的工作。企業(yè)應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求，對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括：根據最新的工程圖紙和技術要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準;收集及整理(歸檔)由供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書及

材質證明、說明書或操作與維護保養(yǎng)手冊;對相應的儀器儀表進行必要的校準;工程技術人員根據供方提供的技術資料結合本企業(yè)實際情況，起

草操作、清潔、校準和維護保養(yǎng)等標準操作

規(guī)程。運行確認(OQ)是為了證明新的或改造后的廠房、設施、設備能在設計要求預期

的范圍內正常運行而作的試車、查證及文件化工作。運行確認至少包括：根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目;試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設備運行的

上下限，必要時采用“最差條件”進行確認，而且測試要重復足

夠的次數以確保結果可靠;操作、清潔、校準和預防性維護保養(yǎng)等操作規(guī)程，應在運行確認

過程中進行修改和完善，并對相關人員培訓。問題安裝確認與運行確認可以由供應商完成嗎？不可以！可以由供應商與企業(yè)共完成嗎？可以！性能確認(PQ)是為了證明已安裝連接的廠房、設施、設備能夠根據批準的生產方法和產品的技術要求有效穩(wěn)定(重現(xiàn)性好)運行所作的試車、查證及文件化工作。性能確認是使用生產物料、經確認的替代品或模擬產品，對每一個關鍵控制系統(tǒng)(如溫度控制、壓力控制和攪拌控制等)和所有影響產品質量的關鍵參數(如溫度、壓力和攪拌速度等)進行的測試。性能確認方案內容包括參數介紹、測試條件和方法、測試的頻率及其標準等，應當評估測試過程中所需的取樣頻率。工藝驗證(PV)主要目標：是認定所設計的生產工藝，按照規(guī)定的工藝參數，能

夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證前至少應完成以下工作：廠房、設施、設備經過確認并符合要求，分析方法經過驗證;日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產并經過培訓;用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供(否則

需評估可能存在的風險)并經檢驗合格放行。

在工藝驗證時，應對工藝的每一步、每個單元(工序)操作進行完

整持續(xù)的生產試驗研究。以證明工藝參數能保持在預定的設置區(qū)

間和限度以內，并且每步的產出與預期一致并符合質量要求。驗證批次FDA《工藝驗證指南：一般原則和方法》2011版中，對工藝驗證

運行次數沒有具體數目的要求，但強調了“持續(xù)工藝核實/核查”。

歐盟第15附錄最終修定稿可能是基于“傳承與過渡”的需要，還

接受工藝驗證至少三個連續(xù)批次的方式。但同時強調了“開始使

用運行三個批次的驗證方式，可能需要應用作為一個持續(xù)工藝確

證活動一部分的后續(xù)批次中進一步獲得的數據來補充”。驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應記錄，如需要按不

符合事件管理。關鍵工藝參數的差異按偏差進行管理。關鍵質量屬性的差異按偏差進行管理。如經調查，偏差不是由于工藝本身產生，繼續(xù)進行工藝驗證。如經調查，偏差是由于工藝本身產生，工藝驗證失敗-重新開發(fā)

工藝，或是提高設備能力。變更控制當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝

材料、生產設備、生產環(huán)境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發(fā)

生變更時要進行確認或驗證。所有可能影響產品質量或工藝重現(xiàn)性的變更都應按正式的變更程

序辦理，變更批準前應評估變更可能對產品造成的影響，以確定

是否需要進行確認或驗證。

對于硬件設施而言，如果更換了設備關鍵配件，變更時應進行設

備的安裝確認、運行確認和性能確認。在確認或驗證活動結束后應當及時匯總分析獲得的數據和結果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必

要時進行徹底調查，并采取相應的糾正措施和預防措施;對于已批準的確認與驗證方案的變更，進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經過書面審核、批準。當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并按

偏差程序處理。企業(yè)如對原先設定的可接受標準進行調整，需進

行科學評估，走相應變更程序。工藝驗證報告實際處方/物料/設備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗證方案工藝評估和工藝驗證數據分析

工藝總結和關鍵工藝參數分析

中控結果和驗證數據總結分析并圖表化

批內差異及批間差異統(tǒng)計學分析

形式性分析和改善性分析（如適用）

偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及產品影響的評估是否需要修訂相應的SOP及記錄？（必須填寫）工藝驗證報告工藝能力評估

工藝和關鍵工藝參數是否可控

中控結果是否符合可接受標準

中間品和成品是否符合可接受質量標準

評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復一致地生產出符合質量屬性和質量標準要求的產品工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期1.工藝設計

設計、研發(fā)和放大

知識和技術轉移

關鍵質量屬性確定

關鍵工藝參數確定2.工藝確認

調試和確認廠房、設備、公用設施、人員培訓……

工藝確認方案并成功執(zhí)行

產品質量一致性與工藝能力的分析和評估工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認

★產品質量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析

★產品質量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估

★再驗證和后續(xù)確認值得關注的幾個問題所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。驗證總計劃應當至少包含以下信息：

（一）確認與驗證的基本原則；

（二）確認與驗證活動的組織機構及職責；

（三）待確認或驗證項目的概述；

（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；

（五）總體計劃和日程安排；

（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；

（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；

（八）所引用的文件、文獻。對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。值得關注的幾個問題供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其提供的確認與驗證的方案、數據或報告的適用性和符合性進行審核、批準。企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調查，并采取相應的糾正措施和預防措施；變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經過書面審核、批準。值得關注的幾個問題當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏差處理未完成，經評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設定的可接受標準進行調整，需進行科學評估，得出最終的驗證結論。值得關注的幾個問題企業(yè)應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及相關法律法規(guī)要求制定用戶需求。設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有相應的文件。企業(yè)應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。值得關注的幾個問題企業(yè)應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認至少包括以下方面：（一）根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目。（二）試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。最差條件：在標準操作規(guī)程范圍內（或超出），由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產品或生產工藝的失敗。值得關注的幾個問題工藝驗證的目的：確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續(xù)工藝確認。企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。值得關注的幾個問題采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。企業(yè)應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃，以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產批次獲得的信息和數據，進行持續(xù)的工藝確認。值得關注的幾個問題在產品生命周期中嗎，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產的產品質量進行監(jiān)控和趨勢分析，已確保工藝和產品質量始終處于受控狀態(tài)。在產品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數據分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。值得關注的幾個問題在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產。對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經過質量管理負責人員的批準。運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。在產品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，運輸確認應當對關鍵關鍵條件進行連續(xù)監(jiān)控。值得關注的幾個問題為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。清潔驗證的次數應當根據風險評估確定，通常應當至少進行連續(xù)三次。值得關注的幾個問題活性物質殘留限度標準應當基于毒理實驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。如何使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認?？山邮軜藴蕬斂紤]工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。值得關注的幾個問題當采用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產品的選擇依據進行評價，當生產線引入新產品時，需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產品時，最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個只用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。值得關注的幾個問題對于處于研發(fā)階段的藥物或不經常生產的產品，可采用每批生產后確認清潔效果的方式替代清潔驗證