醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)本科醫(yī)學(xué)免疫學(xué)理論課總時(shí)數(shù)：32學(xué)時(shí)；實(shí)驗(yàn)課：12學(xué)時(shí)教材：《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》（3）主編龔非力參考書：EssentialImmunology(12)Roitt

電子書：Immunobiology(8)Janeway免疫相關(guān)學(xué)科：－微生物學(xué)－細(xì)胞生物學(xué)－醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第一章緒論本科主要內(nèi)容一、免疫與免疫學(xué)二、免疫學(xué)基本概念三、免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史四、免疫學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的地位肆虐歐洲大陸的黑死?。ㄊ笠撸┕?世紀(jì)（520-565）最初先在東羅馬帝國(guó)屬地埃及爆發(fā)，接著迅速傳播到了首都君士坦丁堡及其他地區(qū)。這場(chǎng)鼠疫繼續(xù)肆虐了半個(gè)世紀(jì)，1/4的東羅馬帝國(guó)人口死于鼠疫。公元14世紀(jì)（1346-1665）在西西里群島爆發(fā)，3年內(nèi)橫掃歐洲，并在5年間導(dǎo)致歐洲1/3-1/2人死亡;在隨后300年間共有多達(dá)2億人死于這場(chǎng)瘟疫。

“我的天哪！大街上沒(méi)有人走動(dòng)，景象一片凄慘。許多人病倒在街頭......我遇到的每個(gè)人都對(duì)我說(shuō)，某某病了，某某死了......”佩皮斯于1665年10月16日

薄伽丘所著《十日談》，即關(guān)于瘟疫題材的巨著

畫家筆下的中世紀(jì)黑死病景象母親懷抱死去的孩子拿破侖視察雅法鼠疫病院(Gros,1804)

鼠疫桿菌呈卵圓形

印度鼠身上的蚤，是鼠疫的傳播者

一、免疫與免疫學(xué)

免疫（immunity）

是機(jī)體識(shí)別“自己”,排除“異己（非己）”過(guò)程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功能。免疫學(xué)（immunology）研究機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的獨(dú)立學(xué)科。免除稅賦，免除差役

immunitas免于疫患，免除瘟疫

immunity二、免疫學(xué)基本概念（重要）（一）免疫系統(tǒng)的組成與結(jié)構(gòu)（二）免疫系統(tǒng)的功能（三）免疫的類型（四）特異性免疫應(yīng)答及其特點(diǎn)*免疫器官

中樞免疫器官

胸腺和骨髓外周免疫器官脾、淋巴結(jié)等*免疫細(xì)胞*免疫分子（一）免疫系統(tǒng)（immunesystem,IS）的組成

外周免疫器官CellsOfTheImmuneSystemPluripotenthaemopoieticstemcellCommonlymphoidprogenitorMyeloidprogenitorMacrophageMonocyteNeutrophilPMNEosinophilBasophilMastcellPhagocytosisAgpresentationPhagocyticAnti-bacterialAnti-parasiteimmunity?Protectionofmucosalsurfaces?ProtectionofmucosalsurfacesLymphocyteAdaptiveimmunityDendritic

cellAgpresentation(Tcell,BcellandNK)NeutrophilMonocyteLymphocyteNeutrophilBasophilEosinophil免疫分子RestingcellsActivatedcells膜分子CKRCRcomplementcytokine可溶性分子（二）免疫系統(tǒng)的功能(重要)1.免疫防御（immunedefense）

指機(jī)體對(duì)外來(lái)微生物及其毒素的免疫保護(hù)作用；應(yīng)答過(guò)強(qiáng)或持續(xù)過(guò)長(zhǎng)→超敏反應(yīng)；應(yīng)答過(guò)低或缺如→免疫缺陷病。2．免疫自穩(wěn)(immunehomeostasis)

免疫系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)功能相對(duì)穩(wěn)定；自穩(wěn)機(jī)制發(fā)生異常→自身免疫病。3.免疫監(jiān)視（immunesurveillance）

指免疫系統(tǒng)識(shí)別畸變和突變細(xì)胞并將其清除的功能；免疫監(jiān)視功能異常→腫瘤發(fā)生或持續(xù)病毒感染。

（三）免疫的類型

病原微生物固有免疫適應(yīng)性免疫1．固有免疫（innateimmunity）*種群在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的防御功能，乃經(jīng)遺傳而獲得，而并非針對(duì)特定抗原，亦稱天然免疫。

先天具有；模式識(shí)別；泛特異性；無(wú)記憶性；作用快。*主要機(jī)制物理屏障

皮膚粘膜/血腦/血胎屏障；化學(xué)屏障

皮膚與粘膜局部分泌抑菌和殺菌物質(zhì)；生物學(xué)屏障

正常菌群的寄生。

非特異性效應(yīng)細(xì)胞：中粒、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等非特異性效應(yīng)分子：補(bǔ)體、溶菌酶、細(xì)胞因子等2．適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）個(gè)體接觸特定抗原（決定基）而產(chǎn)生。僅針對(duì)該特定抗原（決定基）而發(fā)生反應(yīng)。后天獲得；識(shí)別抗原表位；高度特異性；有記憶性；作用慢而強(qiáng)。抗原刺激機(jī)體特異性免疫可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì)抗原決定基產(chǎn)生抗體致敏淋巴細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫

體液免疫和細(xì)胞免疫，初次應(yīng)答和再次應(yīng)答（四）適應(yīng)性免疫應(yīng)答特點(diǎn)（重要）

1.特異性*特定的免疫細(xì)胞克隆僅能識(shí)別特定抗原（決定基）；*應(yīng)答過(guò)程中形成的效應(yīng)細(xì)胞和抗體僅與誘導(dǎo)其產(chǎn)生的抗原（決定基）發(fā)生特異性反應(yīng)。2.記憶性淋巴細(xì)胞初次接觸特定抗原(決定基）→產(chǎn)生應(yīng)答→形成特異性記憶細(xì)胞→再次接觸相同抗原（決定基）刺激→記憶細(xì)胞迅速被激活，產(chǎn)生強(qiáng)的再次應(yīng)答3.耐受性

自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞接受抗原（決定基）刺激→對(duì)特定抗原（決定基）產(chǎn)生特異性不應(yīng)答→自身免疫耐受ClonalnatureofadaptiveimmuneresponseallowsforimmunologicalmemoryLymphocyteapoptosisLymphocyteproliferationtoAgA1°responsetoantigenAAAB1°responsetoantigenBLymphocyteproliferationtoAgB41612820646872AntibodytitreDays2°responsetoantigenA

1．經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期（17世紀(jì)~19世紀(jì)）

*16-17世紀(jì)中國(guó)醫(yī)學(xué)家用人痘苗預(yù)防天花*18世紀(jì)末英國(guó)醫(yī)生Jenner接種牛痘苗預(yù)防天花

三、免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史天花患者Smallpoxwasepidemicandfatal,threatenthelivesofpeople.天花愈合病人局部痂皮磨成粉鼻吸入預(yù)防兒童天花中國(guó)古代“種人痘”（16~17世紀(jì)）

清帝順治罹患天花于24歲早逝，辭世前選次子康熙繼位，原因之一是康熙兩歲時(shí)曾感染天花而無(wú)恙。

“國(guó)初，人多畏種痘，至朕得種痘方，諸子女皆以種痘得無(wú)恙。今四十九旗俱命種痘，凡所種者皆得善愈。嘗記,初種豆時(shí)，年老人尚以為怪。朕堅(jiān)意為之，遂全此千萬(wàn)人之生者，豈偶然耶？”——康熙《庭訓(xùn)格言》（1689年）——

“我聽(tīng)說(shuō)一百年來(lái)中國(guó)人一直有此習(xí)慣(指種痘)，這被認(rèn)為是全世界最聰明、最講禮貌的一個(gè)民族作出的偉大先例和榜樣。……

倘若我們?cè)诜▏?guó)曾施行種痘，也許會(huì)挽救千千萬(wàn)萬(wàn)人的生命?！狈▏?guó)Voltare（1694-1778）《哲學(xué)通信》1717 England:LadyMaryMontagu“Thesmallpox,sofatal,sogeneralamongstus,isentirelyharmlessherebytheinventionofingrafting….IampatriotenoughtobringthisinventionintofashioninEngland.EdwardJenner(1749-1823)1796年Jenner種牛痘Jenner的論文（1798）《牛痘成因與作用的研究》

惡評(píng)如潮英國(guó)皇家學(xué)會(huì)拒絕刊印醫(yī)學(xué)界“我們不相信你這一套，我們是有根據(jù)的。”

“虛偽的預(yù)防。”

教會(huì)“接觸牲畜就是褻瀆造物主的形象，”

“接種天花乃是謊言?！毙侣劷纭澳阆嘈欧N牛痘的人不會(huì)長(zhǎng)牛角嗎？”

“誰(shuí)能保證人體內(nèi)部不發(fā)生使人逐漸退化成為走獸的變化呢？”

“某人的小孩開(kāi)始像牛一樣地咳嗽，而且渾身長(zhǎng)滿了毛，”

“某些人開(kāi)始像公牛那樣的眼睛斜起來(lái)看了?！盝enner的回應(yīng)-《接種牛痘的理由和效果探討》

“我這只已經(jīng)揚(yáng)帆開(kāi)航、決心到達(dá)彼岸的小船，應(yīng)該再經(jīng)受一些狂風(fēng)暴雨的襲擊。我現(xiàn)在卻被一些人的怨言四面八方包圍著，他們都是一些連動(dòng)物會(huì)生什么病都不知道的不學(xué)無(wú)術(shù)之流?！弊詈笠焕旎ɑ颊甙⒗铩っゑR林200yearsafterJennerWHOannouncesmallpoxeradicated1965197019751980Countrieswithmorethanonesmallpoxcasepermonth301502．經(jīng)典免疫學(xué)時(shí)期（19世紀(jì)中葉-20世紀(jì)中葉）

免疫學(xué)與微生物學(xué)互相促進(jìn)、共同發(fā)展*多種病原菌被發(fā)現(xiàn)（1850，Pasteur)；*“病原菌致病”概念的提出(Koch)；*疫苗的發(fā)明(Pasteur)；*細(xì)胞吞噬作用的發(fā)現(xiàn)（Metchnikoff，細(xì)胞免疫）；*免疫血清具有抵御病原菌的作用（Behring和Ehrlich,體液免疫）；*免疫化學(xué)研究取得重大進(jìn)展；*初步認(rèn)識(shí)多種免疫學(xué)現(xiàn)象的本質(zhì)。EliMetchnikoff(1845-1916)EmilvonBehring(1845-1917)RobertKoch(1843-1910)PaulEhrilich(1854-1915)提出體液免疫理論和抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說(shuō)1908NobelPrize發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吞噬作用，提出細(xì)胞免疫理論1908NobelPrize發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌；提出病原菌致病的概念1905NobelPrize發(fā)現(xiàn)抗毒素并治愈一名白喉患者1905NobelPrizeLouisPasteurFowlcholera1879

PasteurellamultocidaPasteurellamultocida狂犬病疫苗（減毒疫苗）炭疽病疫苗(死菌苗）vaccine3．近代和現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（自20世紀(jì)中葉至今）(1)免疫化學(xué)研究進(jìn)展

發(fā)現(xiàn)抗體、抗原、補(bǔ)體(2)細(xì)胞免疫學(xué)進(jìn)展免疫細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)（功能、來(lái)源）

-淋巴細(xì)胞（T/B細(xì)胞）的免疫功能

-免疫細(xì)胞來(lái)源于骨髓多能造血干細(xì)胞T細(xì)胞生物學(xué)特征的研究進(jìn)展

-T細(xì)胞亞類及其功能；TCR的發(fā)現(xiàn)及其多樣性。細(xì)胞免疫與體液免疫應(yīng)答免疫耐受現(xiàn)象及其機(jī)制(Burnet的克隆選擇學(xué)說(shuō)）抗體生成理論

-側(cè)鏈學(xué)說(shuō)、模板學(xué)說(shuō)、自然選擇學(xué)說(shuō)ThediscoveryofBcellimmunity1954-BruceGlick,OhioStateUniversityStudiesonthefunctionofthealymphoidorganinthecloacalregionofthechickenthebursaofFabriciusBursectomy–noapparenteffectBursectomisedchickenswerelaterusedinexperimentstoraiseantibodiestoSalmonellaantigensNoneofthebursectomisedchickensmadeanti-SalmonellaantibodiesBursawaslaterfoundtobetheorganinwhichantibodyproducingcellsdeveloped–antibodyproducingcellswerethereaftercalledBcellsMammalsdonothaveabursaofFabriciusThethymusmaturesTcellsafterbirth,butearlyinlifeRemoveThymusMatureT&BcellsAdultNeonateNoTcellsMatureBcellspresentTcellsnotyetleftthymusThethymusisneededtogeneratematureTcellsOwen于1945年發(fā)現(xiàn)異卵雙胎小牛胎盤血管互相融合，出生后體內(nèi)均存在兩種不同血型的紅細(xì)胞，即形成紅細(xì)胞嵌合體

（chimeras），并互不排斥。

免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)Burnet（1957年）提出克隆選擇學(xué)說(shuō)MacFarlaneBurnet（1899-1985）

TopVirologist;TopEpidemiologistTopImmunologist;1960Nobelprizewinner

*克隆選擇（clonalselection）學(xué)說(shuō)：

1）機(jī)體存在隨機(jī)形成的多樣性免疫細(xì)胞克隆，每一克隆的細(xì)胞表達(dá)同一特異性受體；

2）抗原進(jìn)入體內(nèi)→選擇表達(dá)特異性受體的免疫細(xì)胞與之反應(yīng)→特異性細(xì)胞克隆擴(kuò)增→產(chǎn)生大量后代細(xì)胞→合成大量具有相同特異性的抗體ClonalselectioninducesproliferationandincreaseseffectorcellfrequencyNo.ofcelldivisionsNo.ofcellswithusefulspecificityThresholdofprotectiveeffectorfunctionAntigenreceptorsrecognisingselfantigenscanbeindividuallypurgedfromtheantigenreceptorREPERTOIREbeforeclonalexpansion!!!!Cellsspecificforselfantigen!!!!OpportunitytoremoveharmfulspecificityatanearlystageofdevelopmentIMMUNOLOGICALTOLERANCEClonalnatureofadaptiveimmuneresponseallowsforremovalofharmfulcells(3)分子免疫學(xué)研究進(jìn)展

抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞因子的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究

T細(xì)胞的特異性識(shí)別、激活和效應(yīng)機(jī)制

-T細(xì)胞識(shí)別抗原的MHC限制性（80年代）；

-T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)（90年代）；

-T/B細(xì)胞激活和效應(yīng)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；

-CTL的效應(yīng)機(jī)制?？乖岢实臋C(jī)制

(4)應(yīng)用免疫學(xué)進(jìn)展疫苗的發(fā)明、應(yīng)用及推廣

*病原菌被發(fā)現(xiàn)及細(xì)菌分離培養(yǎng)方法的建立；*制備炭疽菌苗和狂犬病疫苗（vaccine）；*多種烈性傳染病被有效控制或被消滅（天花）。

免疫學(xué)技術(shù)的建立和發(fā)展

*血清學(xué)技術(shù)和免疫標(biāo)記技術(shù)：*細(xì)胞融合技術(shù)：制備單克隆抗體（Kohler,1984,NobelPrize)*T細(xì)胞克隆技術(shù)：*分子生物學(xué)技術(shù)：PCR、核酸雜交、基因工程、轉(zhuǎn)基因免疫生物治療

DNA疫苗、細(xì)胞過(guò)繼療法、抗體療法、細(xì)胞因子治療等四、免疫學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的地位

（一）免疫學(xué)與生物學(xué)（二）免疫學(xué)與醫(yī)學(xué)（一）免疫學(xué)與生物學(xué)

1．免疫學(xué)促進(jìn)了生命科學(xué)發(fā)展

*深化對(duì)生命過(guò)程基本特性的認(rèn)識(shí)*揭示機(jī)體生理功能遺傳控制的機(jī)制*拓寬分子生物學(xué)的研究領(lǐng)域*免疫學(xué)技術(shù)促進(jìn)了生命科學(xué)研究進(jìn)展2．促進(jìn)生物技術(shù)及生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展3.現(xiàn)代生物學(xué)進(jìn)展促進(jìn)免疫學(xué)進(jìn)展

20世紀(jì)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)的免疫學(xué)家

年代 學(xué)者姓名 國(guó)家 獲獎(jiǎng)成就

1901 Behring 德國(guó) 發(fā)現(xiàn)抗毒素，開(kāi)創(chuàng)免疫血清療法

1905 Koch 德國(guó) 發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌，發(fā)明診斷結(jié)核病的結(jié)核菌素

1908 Ehrlich 德國(guó) 提出抗體生成側(cè)鏈學(xué)說(shuō)和體液免疫學(xué)說(shuō)

Metchnikoff 俄國(guó) 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吞噬作用，提出細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)

1912 Carrel 法國(guó) 器官移植

1913 Richet 法國(guó) 發(fā)現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象

1919 Bordet 比利時(shí) 發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體,建立補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)

1930 Landsteiner 奧地利 發(fā)現(xiàn)人紅細(xì)胞血型

1951 Theler 南非 發(fā)明黃熱病疫苗

1957 Bovet 意大利 抗組胺藥治療超敏反應(yīng)

1960 Burnet 澳大利亞 提出抗體生成的克隆選擇學(xué)說(shuō)

Medawar 英國(guó) 發(fā)現(xiàn)獲得性移植免疫耐受性

1972 Edelman 美國(guó) 闡明抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Porter 英國(guó) 闡明抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1977 Yalow 美國(guó) 創(chuàng)立放射免疫測(cè)定法

1980 Dausset 法國(guó) 發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原

Snell 美國(guó) 發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng)

Benacerraf 美國(guó) 發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答的遺傳控制Jerne 丹麥 提出天然抗體選擇學(xué)說(shuō)和免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)

Kohler 德國(guó) 雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體

Milstein 阿根廷 單克隆抗體技術(shù)及Ig基因表達(dá)的遺傳控制

Tonegawa 日本 抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ)

Murray 美國(guó) 第一例腎移植成功

Thomas 美國(guó) 第一例骨髓移植成功

1996 Doherty 澳大利亞 提出MHC限制性，即T細(xì)胞的雙識(shí)別模式

Zinkernagel 瑞士 提出MHC限制性，即T細(xì)胞的雙識(shí)別模式（二）免疫學(xué)與醫(yī)學(xué)1．免疫學(xué)理論對(duì)臨床醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)作用

器官移植、腫瘤、自身免疫病、傳染病等等2．免疫學(xué)技術(shù)和制劑在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用

（1）免疫學(xué)預(yù)防

*Jerner發(fā)明牛痘苗→研制成功防治一系列傳染性疾病的疫苗→20世紀(jì)80年代人類宣布消滅天花→不久將消滅脊髓灰質(zhì)炎及麻疹→有待戰(zhàn)勝的AIDS、瘋牛病、SARS、埃博拉等。

(2)免疫學(xué)診斷*抗原-抗體反應(yīng)具有高度特異性*免疫學(xué)技術(shù)成為主要的臨床檢驗(yàn)技術(shù)。

(3)免疫學(xué)治療

“醫(yī)學(xué)免疫學(xué)”教材簡(jiǎn)介抗原─────→免疫系統(tǒng)（器官、細(xì)胞、分子）│───→補(bǔ)體、抗體遺傳控制──→免疫應(yīng)答───→細(xì)胞因子、黏附分子

│───→致敏淋巴細(xì)胞┏━━━━━━━━━━━━