目錄LDL-C是糖尿病患者大血管病變主要危險因素開啟糖尿病伴高膽固醇血癥患者以LDL-C為中心的他汀管理，降低大血管風險立普妥?20mg，糖尿病伴高膽固醇血癥患者ASCVD預防的一線降脂推薦123大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死亡原因大慶研究：糖尿病患者的死亡約一半歸因于CVD23.1%死因是卒中25.4%死因是冠心病AnY,etal.DiabetesCare.

2015Jul;38(7):1365-71.外周動脈疾病糖尿病大血管病變的潛在危險因素胰島素活性缺陷高血糖傳統(tǒng)危險因素血脂異常高血壓凝血糖尿病特定危險因素↑糖基化終產物↑活性氧簇基質蛋白產物改變內皮、平滑肌細胞、巨噬細胞改變脂代謝異常是糖尿病患者

大血管病變的重要危險因素GoldbergIJ.J.Clin.Invest.2004;114:613–5.糖尿病大血管病變的潛在危險因素大血管損害必備要素：LDL-C炎癥加重，脂質核心增大SMC和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成，發(fā)生破裂

斑塊破裂導致斑塊內物質溢出和急性血栓形成不穩(wěn)定斑塊破裂后斑塊發(fā)展內膜增厚粥樣瘤形成正常動脈內皮功能紊亂內皮功能減退LDL進入動脈壁LDL被氧化單核細胞浸潤LDL進入動脈壁、被氧化，內皮功能紊亂持續(xù)存在泡沫細胞形成SMC遷移，合成纖維組織血管壁炎癥，脂質核心形成并發(fā)癥泡沫細胞脂質條紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復合性病變/破裂發(fā)生LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RaderDJ.etal.,Nature2008;451(7181):904-913LDL-C是最主要致動脈粥樣硬化因素，與大血管病變關系密切SMC：平滑肌細胞UKPDS：

LDL-C是

糖尿病患者發(fā)生冠狀動脈疾病的首位危險因素TurnerRC.etal.BMJ1998;316:823-828.調整多種危險因素后，危險因素與冠狀動脈疾病風險相關性排序調整多種危險因素后，TG與冠狀動脈疾病風險無顯著相關性相關性排序冠狀動脈疾?。╪=280）致死/非致死性MI（n=192）危險因素P值危險因素P值No.1LDL-C<0.0001LDL-C0.0022②HDL-C0.0001收縮壓0.0074③

糖化血紅蛋白0.0022吸煙0.025④

收縮壓0.0065HDL-C0.026⑤

吸煙0.056

糖化血紅蛋白0.053糖尿病患者特點：LDL更小GrayRS,ArteriosclerThrombVascBiol.1997Nov;17(11):2713-20.LDL體積大小與糖尿病狀態(tài)和性別的關系LDL大小(?)P＜P＜P＜P＜n=826n=433n=1316n=775n=238n=746與一般LDL相比，

小而密LDL致動脈粥樣硬化作用更強小而密LDL因為顆粒小，更容易進入動脈壁；小而密LDL對動脈壁的蛋白聚糖親和性高，內皮下間隙滯留時間延長小而密LDL與LDL受體結合力下降，難以從血漿中清除小而密LDL顆粒缺乏維生素E，易于被氧化HirayamaS,etal.ClinChimActa.

2012Dec24;414:215-24.致動脈粥樣硬化作用增強血管內皮血管內皮LDL小而密LDL氧化氧化LDL巨噬細胞泡沫細胞滯留時間短滯留時間延長內皮下小而密LDL-C水平與嚴重冠脈粥樣硬化明顯相關ShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb,2008;15:250-260.60708090100110120130140中等嚴重LDL-C1020304050中等嚴重小而密LDL-C405060708090100中等嚴重大而疏LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dl

*P文獻P9，第1頁，第8頁研究納入482例冠心病患者，將左主干狹窄超過50%，單支或多支血管狹窄超過75%定義為嚴重冠脈粥樣硬化。通過多變量回歸分析嚴重冠脈粥樣硬化的決定因素。結果發(fā)現小而密LDL-C水平與嚴重冠脈粥樣硬化明顯相關（P＝0.0092)，并且不依賴于LDL-C水平。比較兩組未接受降脂治療的冠心病患者LDL-C、小而密LDL-C及大而疏LDL-C水平通過Gensini評分評估冠脈嚴重程度，左主干狹窄超過50%，單支或多支血管狹窄超過75%定義為嚴重冠脈粥樣硬化2016ESC/EAS血脂異常指南：

糖尿病伴血脂異常屬于ASCVD極高危人群CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]2016ESC/EAS血脂異常管理指南極高危人群糖尿病合并靶器官損害如蛋白尿，或伴有主要危險因素如吸煙、高血壓或血脂異常

目錄LDL-C是糖尿病患者大血管病變主要危險因素開啟糖尿病伴高膽固醇血癥患者以LDL-C為中心的他汀管理，降低大血管風險立普妥?20mg，糖尿病伴高膽固醇血癥患者ASCVD預防的一線降脂推薦1232016CTT薈萃分析：使用他汀后，

LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件風險降低21%2016CTT薈萃分析：入選28隨機試驗183,419例患者，其中23項研究對比他汀與安慰劑，5項研究對比他汀強化治療與常規(guī)治療LancetDiabetesEndocrinol.2016Oct;4(10):829-39.主要心血管事件*風險降低21%LDL-C每降低1mmol/L主要冠脈事件**風險降低24%卒中風險降低16%*主要心血管事件定義為主要冠脈事件、卒中或冠脈血運重建；**主要冠脈事件定義為非致死性心梗或冠心病猝死糖尿病指南均推薦：使用他汀以降低糖尿病

伴高膽固醇血癥患者LDL-C及ASCVD事件風險中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.中國2型糖尿病防治指南1ADA糖尿病指南2眾多研究顯示，他汀降低LDL-C水平可以顯著降低糖尿病伴高膽固醇血癥患者ASCVD風險他汀是降低LDL-C和保護心臟的首選藥物多項大型臨床研究顯示，采用他汀類藥物降低LDL-C的策略可以降低無明顯血管并發(fā)癥的糖尿病患者發(fā)生心血管病變的風險不同指南對是否保留LDL-C目標值推薦不同指南是否保留LDL-C目標值LDL-C干預目標DM+ASCVDDM無ASCVD2013中國2型糖尿病防治指南1是1.8mmol/L2.6mmol/L2016ESC/EAS血脂指南2是1.8mmol/L2.6mmol/L合并靶器官損害/血脂異常/吸煙/高血壓，1.8mmol/L中國成人血脂異常防治指南3是1.8mmol/L2.6mmol/L2017ADA糖尿病指南4否無（依據ASCVD風險推薦他汀治療強度）2013

ACC/AHA膽固醇管理指南5否無（依據ASCVD風險推薦他汀治療強度）中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-953.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934雖然推薦不同

但以LDL-C為中心的他汀管理始終是核心中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-953.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356保留取消2017ADA糖尿病指南52017AACE/ACE糖尿病綜合管理共識聲明22013中國2型糖尿病防治指南12016ESC/EAS血脂指南32016中國成人血脂異常防治指南42014NICE血脂指南6無論是否保留目標值，以LDL-C為中心的他汀管理是核心臨床醫(yī)生已經習慣于調脂治療以達到一個良好的目標1目標值可使個體化治療更明確2目標值有利于醫(yī)患溝通，提高患者用藥依從性3基于臨床循證，推薦依據風險啟動降脂治療4擴大了他汀使用人群范圍，使更多患者開始他汀一級預防5中國指南，糖尿病患者的血脂管理目標推薦中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.中國2型糖尿病防治指南（2013）無論基線血脂水平如何，應在生活方式干預的基礎上使用他汀*危險因素：早發(fā)性心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿明確ASCVDLDL-C＜無ASCVD，＞40歲，≥1個ASCVD危險因素*無ASCVD，＜40歲，LDL-C＞或多個CVD危險因素*LDL-C＜糖尿病糖尿病人群降脂目標達標小目標：對于不合并ASCVD的糖尿病患者，選擇切實可行的目標，從LDL-C＜2.6mmol/L做起目錄LDL-C是糖尿病患者大血管病變主要危險因素開啟糖尿病伴高膽固醇血癥患者以LDL-C為中心的他汀管理，降低大血管風險立普妥?20mg，糖尿病伴高膽固醇血癥患者ASCVD預防的一線降脂推薦123唯一專門針對糖尿病合并高膽固醇血癥患者

的他汀臨床終點研究：CARDS研究推動眾多指南更新AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.EndocrEurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.1234ADA糖尿病指南1AACE/ACE糖尿病綜合管理共識聲明2歐洲糖尿病指南3中國2型糖尿病防治指南4立普妥?被證實顯著降低

糖尿病伴高膽固醇血癥患者的主要心血管事件風險ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要終點：首次發(fā)生主要冠脈事件的時間，主要冠脈事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗）、不穩(wěn)定性心絞痛、CABG或其它冠脈血管成形術、心臟驟停復蘇、腦卒中年累積危險(%)051015012344.75-37%CARDS研究由于立普妥?療效顯著提前2年結束安慰劑立普妥?立普妥?組治療前后LDL-C均值變化：95%CI

–52-–17立普妥?顯著降低高血壓合并糖尿病

伴高膽固醇血癥患者主要心血管事件和手術風險ASCOT-LLA糖尿病亞組：ASCOT研究中基線時共有2,532名患者存在糖尿病，對這些合并糖尿病的高血壓患者進行分析SeverPS,etal.DiabetesCare.2005;28:1151–1157由于入選患者數較少，效力不足以評估非致死性心梗和致死性冠心病，因此，在ASCOT-DM亞組分析中對總心血管事件和手術進行了分析。定義為：心血管死亡、非致死MI、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、危及生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、PAD、視網膜血管血栓形成、血管重建術、TIA、可逆性缺血性神經功能缺損-23%（P=0.036）年HR=0.77(95%CI:0.61,0.98)P=0.036立普妥?10mg安慰劑05101501234累積發(fā)生率（%）立普妥?組治療前后LDL-C均值變化：與10mg對比，阿托伐他汀20mg

可使糖尿病伴高膽固醇血癥患者LDL-C達標率顯著提高C.T.Changetal.TzuChiMedicalJournal25(3):168–174.達標率(%)一項為期12周的開放性研究，在臺灣地區(qū)6家醫(yī)院開展，納入了157例門診糖尿病合并高脂血癥的患者，隨機分為三組（阿托伐他汀10mg、20mg、40mg）P＜P＜GREACE糖尿病亞組：立普妥?23.7mg/d

使LDL-C達標率達到93%，降低主要血管事件58%LDL-C達標：LDL-C<100mg/dl(2.6mmol/L)GREACE研究入選1,600例LDL-C>100mg/dl（）的穩(wěn)定性冠心病患者，隨接受機嚴格降脂治療：立普妥?10-80mg/d，平均24mg/d或常規(guī)治療，平均隨訪3年。主要終點：死亡、冠脈死亡率、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、血運重建和卒中GREACE研究糖尿病亞組納入313例糖尿病患者，161例接受了嚴格降脂治療，152例接受了常規(guī)治療AthyrosVG,etal.Angiology.2003Nov-Dec;54(6):679-90.-58%*（P＜）主要血管事件或死亡糖尿病合并CHD立普妥?平均劑量即可使93%的患者達標嚴格降脂組各劑量阿托伐他汀使用人群百分比：10mg：5%20mg：81%40mg：10%80mg：4%93%達標*積極降脂組與常規(guī)治療組相比中國批準劑量范圍內，

阿托伐他汀是降低LDL-C幅度最大的他汀不同他汀降LDL-C幅度1,2RabarS,etal.BMJ2014;349:g4356.SaitoY,etal.Arzneimittelforschung.2002;52(4):251-5.可定?產品說明書.2016年08月30日版.2016CrestorPIrevisedMay2016.*來自藥品和保健產品監(jiān)管機構（MHRA）的建議：高劑量（80mg）辛伐他汀增加肌病發(fā)生風險，80mg劑量僅考慮用于使用較低劑量未達到治療目標且預期獲益大于風險的重癥高膽固醇血癥及心血管并發(fā)癥高風險患者1普伐他汀10-40mg20-2927-42*辛伐他汀10-80mg*37-55阿托伐他汀10-80mg38-48?瑞舒伐他汀5-20mg

?34-47匹伐他汀1-4mg21-33氟伐他汀20-80mg?40mg瑞舒伐他汀未獲CFDA批準，禁用于亞裔人群3,4以降低LDL-C為目標，隨著新藥物的涌現，

是否可替代，是否可聯(lián)合？AndersonTJ,etal.CanJCardiol.2016Nov;32(11):1263-1282.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934.JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-88.RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.Lloyd-JonesDM,etal.JAmCollCardiol.2016Jul5;68(1):92-125.他汀是國內外指南一致推薦的一線調脂藥物1-6依折麥布為二線降脂藥物，僅是最大推薦劑量或最大耐受劑量他汀未能達標時的補充5-72017

ADA糖尿病指南12013美國ACC/AHA膽固醇管理指南42016AACE/ACE糖尿病綜合管理共識聲明22016歐洲ESC/EAS血脂異常管理指南52016中國成人血脂異常防治指南62013中國2型糖尿病防治指南3他汀一線調脂治療地位不可撼動！AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40(Suppl1):S1-132.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-953.國內外指南一致推薦：他汀是唯一的一線調脂治療藥物2014英國NICE血脂指南推薦：阿托伐他汀20mg

作為糖尿病患者ASCVD預防的一線降脂推薦2014年英國NICE血脂指南：阿托伐他汀20mg在以下人群被作為一線推薦*在中國可根據患者實際情況酌情考慮使用合適劑量人群他汀推薦一級預防(用QRISK?2評估10年心血管風險≥10%及年齡≥85歲的患者)阿托伐他汀20mg1型糖尿病(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK?2評估10年心血管風險≥10%的患者)阿托伐他汀20mgRabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356獲益證據不足長期安全性有待商榷依折麥布：在降脂治療中處于二線地位基于以下兩點+IMRPOVEIT研究：他汀+依折麥布

聯(lián)合治療7年，主要終點事件絕對風險降低僅為2%RCT研究，入選18144例ACS住院患者，隨機接受辛伐他汀40mg+依折麥布10mg或辛伐他汀40mg治療，主要終點為心血管死亡、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛住院、冠脈血運重建、非致死性卒中，平均隨訪6年CannonCP,etal.EnglJMed.

2015Jun18;372(25):2387-97.主要終點事件發(fā)生率（%）隨機分組后時間（年）辛伐他汀單一治療辛伐他汀+依折麥布HR：0.936平均LDL-C：平均LDL-C：32.7%VS34.7%IMPROVEIT研究：聯(lián)合治療較單藥治療，1年后才顯現出優(yōu)勢獲益證據不足2016歐洲和中國血脂指南：

僅在他汀不耐受/不達標時，才考慮膽固醇吸收抑制劑CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-953.2016ESC/EAS血脂異常管理指南1如最大推薦劑量或最大耐受劑量他汀未能達標，可考慮聯(lián)合使用他汀與膽固醇吸收抑制劑對于中等強度他汀治療膽固醇水平不達標或不耐受者，可考慮中/低強度他汀與依折麥布聯(lián)合治療2在他汀不耐受的情況下，可考慮用依折麥布或膽酸鰲合劑或這些藥物聯(lián)合使用 FDA：依折麥布臨床獲益證據不充分2016年2月16日，FDA因證據不足、且僅有的IMPROVEIT研究中部分數據丟失而駁回了依折麥布/辛伐他汀減少心血管事件的申請獲益證據不足依折麥布說明書：

注意肝臟及肌肉安全性肝臟安全性依折麥布聯(lián)合他汀治療，轉氨酶升高發(fā)生率三倍于他汀單藥治療（1.3%vs.0.4%）與他汀類聯(lián)用的對照研究中，曾發(fā)現血清轉氨酶持續(xù)性升高（≥正常值上限3倍）在依折麥布與他汀聯(lián)合應用時，治療前應進行肝功能測定，同時參照他汀類的產品說明書禁忌禁用于活動性肝病，或不明原因的血清轉氨酶持續(xù)升高的患者益適純?產品說明書.2014年08月11日版.肌肉安全性依折麥布引起磷酸肌酸激酶（CPK）大于正常值上限10倍的發(fā)生率為0.2%，安慰劑發(fā)生率為0.1%所有病人在開始依折麥布治療時，應被告之肌病發(fā)生的危險性，并被告之要迅速報告任何不明原因的肌痛，觸痛或無力長期安全性有待商榷《2017國家基本藥品目錄》：

依折麥布使用受限，為二線藥物《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》明確指出1：依折麥布：限他汀類藥物治療效果不佳或不耐受患者的二線用藥ESC/EAS指南：他汀降脂被證實具有成本經濟效益2CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.總結LibbyP.Circulation.2001;104:365-372GrayRS,ArteriosclerThrombVascBiol.1997Nov;17(11):2713-20.HirayamaS,etal.ClinChimActa.

2012Dec24;414:215-24.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.C.T.Changetal.TzuChiMedicalJournal25(3):168–174.AthyrosVG,etal.Angiology.2003Nov-Dec;54(6):679-90.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）.中國循環(huán)雜志.2016;31(10):937-953.LDL-C是糖尿病患者ASCVD主要危險因素，糖尿病患者常伴有較高的小而密LDL-C水平，具有更高的ASCVD風險1-3權威指南推薦，以LDL-C為中心的他汀管理是降低糖尿病伴高膽固醇血癥患者ASCVD風險的關鍵4立普妥?20mg顯著提升LDL-C達標率，有效降低糖尿病伴高膽固醇血癥患者主要心血管事件風險5-6他汀的一線調脂地位不可撼動，依折麥布僅為二線降脂藥物，僅是他汀最大推薦劑量或最大耐受劑量仍不達標時的一種補充7-8立普妥?簡明處方本文件源于[立普妥?]藥品說明書[2016.9.2]藥品信息:[商品名：立普妥?，通用名：阿托伐他汀鈣片，性狀：白色橢圓形薄膜衣片，規(guī)格：10mg，20mg，40mg，活性成分：阿托伐他汀鈣]適應癥:[高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固