替米沙坦的合成

氨基乙醇酸乙酰胺（4）-它是由民族神經(jīng)營的。商品名稱：mikais，化學名稱4-{1,4-2'，氨基丙基（2,6'-二-1-羥色胺）-1基甲基}-（1）-氨基，氨基二-羧酸，非丙烯酸-血管緊張素受體抗劑）。它可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與許多組織中的AT1受體結合,因而阻斷血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和醛固酮分泌作用,但不影響心血管調(diào)節(jié)中的其他受體系統(tǒng)。它于1999年率先在美國上市。目前替米沙坦藥物在我國尚處臨床應用的初始階段,但近幾年取得明顯進展,市場應用前景廣闊。由于國外生產(chǎn)工藝成本過高,不符合我國國情,作者參考有關文獻,根據(jù)我國原料供應的實際情況以及中試(5kg規(guī)模)的實際條件,對合成路線做了優(yōu)化,用離子液體(四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽均可)代替原工藝中毒性較大的甲醇作反應介質(zhì)(反應式見圖1),原料易得,操作簡便,收率高,產(chǎn)物質(zhì)量分數(shù)高(HPLC質(zhì)量分數(shù)99.96%),有機溶劑殘留量小,環(huán)境友好,適合工業(yè)化生產(chǎn),每公斤原料藥成本比國外降低2000多元。近年來,室溫離子液體作為一種新型的環(huán)境友好反應介質(zhì),已在多種有機合成反應中得到廣泛應用。與傳統(tǒng)有機溶劑相比,離子液體具有蒸氣壓極低、不易燃燒、熱穩(wěn)定性好、可循環(huán)再利用等諸多優(yōu)點。但離子液體在藥物合成中的應用報道很少。作者建立了替米沙坦的綠色合成方法,在離子液體[bmim]BF4中,以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)酯化、還原、?；?、硝化、還原、環(huán)合、縮合、水解反應,得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下與N-甲基鄰苯二胺縮合,生成物再與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯縮合、水解得替米沙坦,為其工業(yè)化綠色合成提供了參考。1實驗部分1.1紅外分光光度dsc和顯色劑德國BrukerDPX-400M核磁共振儀(德國Bruker公司);PE-2400型元素分析儀(美國PE公司);FTS-40型傅立葉變換紅外分光光度儀,KBr壓片(美國BIO-RAD公司);DT-40型熱分析儀(日本島津公司);美國HPAgilentHP1100型高效液相色譜儀(美國HP公司);Kofler顯微熔點測定儀(溫度計未校正,北京天地宇科技有限責任公司);RE-52旋轉蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)。所用試劑均為AR。1.2[bmim]br及替米沙坦的合成在干燥的250mL三頸瓶中,稱取14.8gN-甲基咪唑(0.18mol),置水浴中,安裝回流及滴加裝置,加入80mL三氯乙烷作溶劑,磁力攪拌,使二者混合均勻,在滴液漏斗中加入20.4mL新蒸的正溴丁烷(26.03g,0.19mol),約30min加完,回流反應約4～5h[回流溫度(78±1)℃]。隨著反應的進行,反應液由無色透明轉變?yōu)榘咨珳啙?、淡黃色渾濁,顏色逐漸變深,直至棕紅色。反應完畢后,液體分層,上層顏色較淡,為三氯乙烷;下層顏色較深(棕紅色),為離子液體。將制得的[bmim]Br和三氯乙烷分液,并將離子液體分別用30mL的三氯乙烷洗兩次,以除去離子液體中殘留的未反應原料。洗后的[bmim]Br為棕紅色有黏性的透明液體,其中有許多小液滴(為沒有分液完全的三氯乙烷),因此先用減壓水泵將[bmim]Br中的三氯乙烷抽走,至[bmim]Br液體不再渾濁為止。而后將[bmim]Br在真空干燥箱中于90℃干燥10～12h,即得到較為純凈的[bmim]Br。[bmim]BF4離子液體及替米沙坦的合成路線如圖1、2所示。先配制0.03molNaBF4的水溶液:在燒杯中取1.2gNaOH(s),加入10mL水使之溶解,緩慢加入4.7mLw(NaBF4)=40%的水溶液,振蕩燒杯使之混合反應(放熱反應)。在100mL圓底單頸燒瓶中加入6.58g(約0.03mol)[bmim]Br及5～10mL水,攪拌,外加冰水浴,滴加NaBF4水溶液(約5min滴加完畢),繼續(xù)攪拌10～20min,溶液呈黃色透明狀,倒入分液漏斗中,加入50mL二氯甲烷萃取(二氯甲烷在下層,呈淡黃色),分液后,再用50mL二氯甲烷進行第二次萃取,合并二氯甲烷萃取液,用50mL水洗滌二氯甲烷層2次(以除去無機離子),而后將二氯甲烷層用無水MgSO4干燥,過濾后,水浴(50～52℃)常壓下將二氯甲烷蒸去,剩下少量深黃色黏稠液體,即[bmim]BF4。然后將得到的離子液體在真空干燥箱中于90℃干燥10～12h。所得離子液體與文獻一致。1.33-甲基-4-苯基苯甲酸甲酯的合成將Ⅱ(181g,1.00mol)加至離子液體[bmim]BF4(800mL)中,攪拌,加熱溶解,導入HCl氣體(由120g氯化鈉和100mL濃硫酸制備),1h后除去導氣管,維持回流狀態(tài)6h,冷至室溫,倒入2500mL冰水中,用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH=8,過濾,水洗至中性,干燥得淺黃色固體Ⅲ(180g,3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的收率92.3%)。用離子液體[bmim]BF4重結晶,Ⅲ熔點達81～83℃。1.43雷尼鎳的合成將Ⅲ(130g,0.67mol)、離子液體[bmim]BF4(1300mL),雷尼鎳45g,電磁攪拌,油浴加熱至40℃,通入氫氣55L,反應。過濾,濾液濃縮得白色結晶Ⅳ(105g,3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯的收率95.4%),熔點119～120℃。1.53正丁酰氯溶液4g/l將Ⅳ(104g,0.63mol)、三乙胺(90mL)、離子液體[bmim]BF4(480mL),加熱至60℃,滴加正丁酰氯72.6mL(1.1mol)。加熱回流2h,回收溶劑至干,加入1500mL水,過濾,水洗至中性,濾餅干燥得白色固體Ⅴ(131.2g,3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯的收率88.6%),熔點117～118℃。1.63-甲基-4-丁酰胺基-5-苯基苯甲酸甲酯的合成在1000mL反應瓶中,加入混酸(由發(fā)煙硝酸40mL和濃硫酸440mL組成)80mL,冷至-5℃,攪拌下分次加入Ⅴ(23.5g,0.1mol),室溫反應1h,倒入3000mL冰水中,過濾,水洗至中性,濕品用離子液體[bmim]BF4重結晶得淺黃色晶體Ⅵ(24.0g,3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的收率85.7%),熔點153～155℃。1.73-甲基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯的合成將Ⅵ(140g,0.5mol)、離子液體[bmim]BF4(1500mL)、雷尼鎳(50g)置反應瓶中,在45℃通H2氫化,吸收氫氣45L,反應12h,過濾,濃縮,過夜結晶,過濾得白色晶體Ⅶ(100g,3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯的收率80%),熔點142～145℃。1.82-2-甲基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸-2,4-二氫-3,5-吡啶二唑2-甲基5-吡啶3-甲基5-吡啶3-1,4-2,5-四氫-4-甲基,5-2,4-2,5-四氫-3,5-吡啶二氫-3-羧酸,5-甲基,5-針對5-2,5-苯并咪唑-5-羧酸5的合成將Ⅶ(112.5g,0.45mol)、乙酸(240mL)置反應瓶中,攪拌加熱回流2h,回收乙酸后倒入質(zhì)量分數(shù)為5%的氨水(800mL),乙酸乙酯提取,有機層水洗至中性,濃縮后加入離子液體[bmim]BF4(300mL),質(zhì)量分數(shù)為15%的氫氧化鈉水溶液(300mL),回流2h,蒸去甲醇,活性炭脫色過濾,鹽酸調(diào)pH=3～4,得灰色固體Ⅷ(76.5g,2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的收率78%)。1.92-2-甲基-4-甲基-5-1-甲基苯并咪唑-2-基苯并咪唑-2-基苯并咪唑的合成稱取Ⅷ(86.5g,0.40mol),多聚磷酸(800g),加熱至150℃,分次加入92.4g(0.476mol)N-甲基鄰苯二胺,反應10h,冷卻后倒入1500mL冰水中,用氨水調(diào)pH=10,過濾,用乙酸乙酯重結晶得白色固體Ⅸ[101.1g,2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的收率83%],熔點193～194℃。1.10替米沙坦、dmf的合成將Ⅸ(61g,0.2mol)溶于離子液體(200mL)中,加入無水碳酸鉀55.4g(0.402mol),4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯68.5g(0.221mol),加熱至65℃,反應6h,倒入1000mL冰水中,過濾,固體溶于濃鹽酸(300mL)、冰乙酸(250mL)中,加熱至100℃反應6h,濃縮至150mL,用氨水調(diào)至中性。過濾得替米沙坦粗品Ⅰ(92g,93.8%,HPLC質(zhì)量分數(shù)99.1%)。向粗品50g中加入DMF(250mL),加熱溶解,加入活性炭脫色,冷卻,過濾得Ⅰ白色粉末狀純品(45g,精制收率90%,HPLC質(zhì)量分數(shù)99.96%),熔點264～266℃(文獻:268～269℃);元素分析結果(C33H30N4O2),理論值(實測值)/%:w(C)=77.05(77.05),w(H)=5.85(5.79),w(N)=10.89(10.86);1HNMR(DMSO-D6),δ:1.02(3H,t),1.85(2H,m),2.64(3H,t),2.93(2H,t),3.85(3H,s),5.64(2H,s),7.19～7.74(14H,m)。2結果與討論以替米沙坦收率為考核指標,考察了以下因素對反應的影響。2.1反應時間及用量在離子液體中合成替米沙坦時,固定其他條件不變,考察了反應時間的變化對替米沙坦產(chǎn)率的影響,結果見圖3。反應時間較短時,收率較低;反應時間較長時,收率提高不大,副產(chǎn)物增加,產(chǎn)品質(zhì)量分數(shù)降低(HPLC質(zhì)量分數(shù)僅96.3%)。反應最佳時間應宜控制在6h左右,反應收率較高,粗產(chǎn)品的HPLC質(zhì)量分數(shù)為99.1%,精制品的HPLC質(zhì)量分數(shù)達99.96%,較經(jīng)濟。2.2以4-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯為原料的重復使用在合成替米沙坦用過的離子液體中,重新加入中間體Ⅸ,加入無水碳酸鉀,4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯,加熱至65℃,進行反應,將此離子液體如此重復使用5次,結果見圖4。離子液體經(jīng)5次重復使用,產(chǎn)物收率沒有明顯變化,說明離子液體是一種可循環(huán)使用的綠色環(huán)保溶劑。2.3化合物的合成相同反應工藝條件下,分別考察了離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽([EPy]BF4)和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmim]PF6)對替米沙坦收率的影響,結果見表1。結果表明,不同離子液體對合成收率影響不大。替米沙坦(Ⅰ)的合成是整個合成的重點、難點。用中間體(Ⅸ)與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯在離子液體溶媒中于無水碳酸鉀存在下合成了替米沙坦,反應時間短,反應收率高,產(chǎn)物質(zhì)量分數(shù)高。綜上所述,作者對標題化合物的合成創(chuàng)新之處有以下兩點:(1)嘗試了以中間體(Ⅸ)與4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯在離子液體溶媒中合成了替米沙坦,反應時間短,反應收率高,反應條件溫和,反應經(jīng)濟。(2)用DMF重結晶,所得產(chǎn)品的有機溶劑殘留量低,反應收率高,產(chǎn)物的質(zhì)量分數(shù)有明顯提高。3離子液體催化劑作溶劑,符合醫(yī)用環(huán)境污染的標準(1)在離子液體