TACE聯(lián)合分子靶向治療HCCTACE聯(lián)合靶向治療肝細(xì)胞癌（HCC）是一種嚴(yán)重疾病，是僅次于肺癌和胃癌的癌癥第三大死因。僅有約30%~40%的患者適合接受手術(shù)、肝移植和局部消融等根治性治療。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的部分中晚期患者，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療可以控制疾病、延長生存。

美國FDA、歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署（EMEA）及中國SFDA批準(zhǔn)，分子靶向治療成為治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

TACE聯(lián)合靶向治療消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個(gè)HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對(duì)癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個(gè)HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級(jí)HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級(jí)索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系統(tǒng)TACE聯(lián)合靶向治療中國肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情況TACE聯(lián)合靶向治療Lo等的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)TACE治療肝癌患者，1年和2年生存率分別為57%、31%，而支持治療組1年、2年生存率僅為32%和11%，兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Llovet等完成的隨機(jī)對(duì)照結(jié)果顯示：接受TACE治療的患者，1年、2年生存率分別為82%、63%，而支持治療組1年和2年生存率僅為63%和27%，同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TACE聯(lián)合靶向治療Meta分析表明，對(duì)于中期肝癌，化療栓塞/栓塞的2年生存率優(yōu)于保守治療11.Hepatology.2003;37:429-442.TACE聯(lián)合靶向治療TACE治療腫瘤缺氧釋放HIF-1因子引起VEGF升高殘余腫瘤血管迅速增長CarmelietP,etal.Nature.2000;407(6801):249-57.TACE聯(lián)合靶向治療TACE存在的問題：①患者接受TACE治療后的長期生存情況不甚理想；

延長生存時(shí)間②反復(fù)TACE治療及化療藥物可加重肝臟損害；

減少TACE次數(shù)③TACE術(shù)后腫瘤側(cè)支循環(huán)供血可影響肝臟介入治療的療效

避免血管干擾④TACE治療后由于局部缺血、缺氧促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的活化，可促使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

控制腫瘤復(fù)發(fā)TACE聯(lián)合靶向治療怎么辦？？？TACE聯(lián)合靶向治療多激酶抑制劑索拉非尼

索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時(shí)也可上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時(shí)起到抗血生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。TACE聯(lián)合靶向治療ScottM,etal.CancerRes2004;64:7099-7109TACE聯(lián)合靶向治療APPLE2012指出：索拉非尼聯(lián)合TACE治療的研究，國際范圍內(nèi)已完成的有10項(xiàng)，其中6項(xiàng)為前瞻性的單臂研究，3項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一個(gè)回顧性的對(duì)照研究。在這些研究中，早期患者占5.4%（29/538），中期患者占75.5%（406/538），晚期患者占14.5%（78/538）。

TACE聯(lián)合靶向治療研究入組標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果SPACE1Child-PughAECOGPS=0BCLCB期100%

整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%

亞太人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低28%START2ECOGPS0,1Child-Pugh≤7

BCLCB期80.9%

亞太中位TTP：9.3個(gè)月中位PFS：9個(gè)月中國中位TTP：10.6個(gè)月中位PFS：10.3個(gè)月JOHNSHOPKINS3ECOGPS0-1Child-PughA-B7

BCLCC期65.7%DCR：EASL100%RECIST92%TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCCⅡ期研究1.2012GastrointestinalCancersSymposium.2.START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12).ILCA2011.9.3.PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.TACE聯(lián)合靶向治療聯(lián)合治療的給藥方式主要有以下幾種：①序貫式療法：對(duì)接受TACE治療有效的患者連續(xù)服用索拉非尼，只在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)減量或停藥；②TACE治療前1個(gè)月內(nèi)連續(xù)口服索拉非尼，只在出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)減量或停藥；③TACE治療后1周內(nèi)服用索拉非尼，但需要在下一次TACE治療前或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)停藥。對(duì)于TACE治療的方案也有以下幾種：①只進(jìn)行1~2次；②按規(guī)律進(jìn)行；③按需進(jìn)行

TACE聯(lián)合靶向治療患者基本信息與診療經(jīng)過謝XX，男，45歲因腹痛于2009年11月在我院檢查確診為：原發(fā)性肝癌，并有門脈癌栓形成，于2009年12月在外院行第一次TACE治療2010年1月復(fù)診，病情進(jìn)展，轉(zhuǎn)至我院TACE聯(lián)合靶向治療CT：2009年11月29日TACE聯(lián)合靶向治療2010年1月25日入我院治療病情進(jìn)展迅速，患者和家屬對(duì)治療失去信心下一步治療？腫瘤局部治療：TACE？全身系統(tǒng)治療：多吉美？兩者聯(lián)用？TACE聯(lián)合靶向治療CT：2010年1月25日第一次介入后

TACE聯(lián)合靶向治療CT：2010年3月16日服用多吉美2個(gè)月后

TACE聯(lián)合靶向治療CT：2010年5月服用多吉美4個(gè)月后

繼續(xù)維持穩(wěn)定TACE聯(lián)合靶向治療2010年5月第二次TACETACE聯(lián)合靶向治療CT：2010年7月13日服用多吉美半年TACE聯(lián)合靶向治療2010年7月第三次TACETACE聯(lián)合靶向治療實(shí)驗(yàn)室檢查3月16日：總膽紅素6.89umol/l

白蛋白39.21g/l5月12日：總膽紅素8.92umol/l

白蛋白36.47g/l7月23日：總膽紅素12.8umol/l

白蛋白33.88g/l1，3，5，7月四次入院凝血酶原時(shí)間均正常TACE聯(lián)合靶向治療TACE聯(lián)合靶向治療重組人血管內(nèi)皮抑素重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強(qiáng)血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。首先用聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌，目前用于治療肝癌苗頭可喜。通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的細(xì)胞黏附分子），并通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性；另外也能阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性，是多重的血管生成抑制劑。

TACE聯(lián)合靶向治療促血管生成因子血管新生內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移毛細(xì)血管出芽對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用血管內(nèi)皮生長因子在肝癌發(fā)生，發(fā)展，治療，預(yù)后中起重要作用TACE聯(lián)合靶向治療

Endostatin

能作用于VEGF

的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，直接阻斷VEGF

的作用。

KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.TACE聯(lián)合靶向治療

Endostatin缺失的小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度加快2-3倍；而Endostatin表達(dá)水平高1.6倍的小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度相對(duì)于正常小鼠減慢3倍。

SundM,etal.PNAS,2005,102(8):2934-2939.內(nèi)皮抑素的基因敲除試驗(yàn)TACE聯(lián)合靶向治療p=0.018NSNSTACE后血漿VEGF水平顯著升高17LiX,FengGS,etal.Expressionofplasmavascularendothelialgrowthfactorinpatientswithhepatocellularcarcinomaandeffectoftranscatheterarterialchemoembolizationtherapyonplasmavascularendothelialgrowthfactorlevel.WorldJGastroenterol.2004Oct1;10(19):2878-82.NS=無顯著意義血漿VEGF(ng/L)pre-TACE137TACE后天數(shù)(n=45)(n=30)(n=44)(n=18)020406080100120641038476TACE聯(lián)合靶向治療給藥方式：靜脈持續(xù)給藥局部肝動(dòng)脈內(nèi)灌注分子靶向藥物．此方法雖可提高局部藥物濃度，但無持續(xù)緩釋功能以碘油乳劑或脂質(zhì)體等作為載體，將分子靶向藥物送入靶血管TACE聯(lián)合靶向治療

16女性

46男性TACE聯(lián)合靶向治療TACE組TACE+恩度干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后MVD141.76±80.12152.64±82.83142.00±84.18101.48±85.79VEGF125.94±75.41190.07±86.96127.10±77.8188.47±75.89術(shù)后28天測(cè)定TACE聯(lián)合靶向治療治療后的干預(yù)組

治療后的對(duì)照組TACE＋血管內(nèi)皮抑素：減少腫瘤新生血管生成TACE聯(lián)合靶向治療病例

術(shù)前術(shù)后三月TACE聯(lián)合靶向治療

術(shù)前術(shù)后三月TACE聯(lián)合靶向治療抗血管生成藥物能有效減低MVD和VEGF，達(dá)到更好治療效果單純TACE術(shù)后VEGF上升，考慮術(shù)后癌細(xì)胞大量分泌，提示VEGF在術(shù)后腫瘤血管重建起了大量作用TACE大量減少已經(jīng)生成的血管，對(duì)于新生血管影響較小，腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)該綜合治療HCCTACE聯(lián)合靶向治療美妥昔單抗利卡汀

單克隆抗體（單抗）與靶分子特異性結(jié)合殺傷腫瘤細(xì)胞，近年取得了突破性進(jìn)展。利卡汀是一種用于導(dǎo)向放射治療肝癌的碘131I標(biāo)記的新型單抗。美妥昔單抗—HAb18F(ab’)2可與分布在肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb18G抗原結(jié)合，將其荷載的放射性碘131I輸送到腫瘤部位，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

TACE聯(lián)合靶向治療美妥昔單抗注射液是美妥昔單抗與碘化鈉交聯(lián)的放射性標(biāo)記物，該交聯(lián)物標(biāo)記抗體將放射性核素碘［131I］靶向并濃聚在肝癌組織，通過碘［131I］發(fā)射β射線直接電離殺傷癌細(xì)胞，并通過“交叉火力”效應(yīng)擴(kuò)大了腫瘤區(qū)域的殺傷半徑。

術(shù)后ECTTACE聯(lián)合靶向治療C2IHAb18G/CD147ISetC2I39a.a.24a.a.185a.a.21a.a.CD147分子及抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)擬合我國抗體工程藥物的重大成果靶點(diǎn)明確，結(jié)構(gòu)清晰JBiolChem,276(50),2001國家發(fā)明專利授權(quán)ZL01131735.3

PDBID:3B5HJBiolChem,283(26),2008國家發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枺?.X國際PCT專利申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/CN2007/003034抗體工程藥物TACE聯(lián)合靶向治療HCC131I美妥昔HAb18G/CD147HCC碘[131I]美妥昔單抗注射液（利卡?。〩Ab18F(ab’)2美妥昔單抗1.

靶向殺傷：碘[131I]殺傷癌細(xì)胞碘[131I]擴(kuò)大殺傷半徑2.

靶點(diǎn)封閉：HAb18G/CD147肝癌擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移β粒子“交叉火力”830μm無需內(nèi)化PepsinTACE聯(lián)合靶向治療IntJRadiatOncol,65(2):435-444,2006CancerBiolTher,5(3):318-322,2006PRCRCR+PR+MR+SD=86.30%CR+PR+MR=27.40%CR+PR=8.22%24monthsurvivalrate:43.51%32