冠心病合并糖尿病血脂管理胰島素抵抗和血脂紊亂InternationalJournalofCardiology。2006.110.137-145CETPCETPHTGLHTGLAdiposetissue*Liver*BloodKidneyLegendCE=cholesterylesterCETP=cholesterylestertransferproteinHTGL=hepatictriglyceridelipaseTG=triglycerideHypertriglyceridemiaShorterHDLHalf-lifeCECETGTGApoAITGApoBVLDLFattyacidsAdipokinesVLDLSmallHDLLDLsdLDLInsulinIRX糖尿病患者的血脂異常特點最常見：TC與TG水平都顯著增高較多見：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)4T2DM患者富含ApoB的sd-LDL顆粒顯著增多T2DM患者LDL顆粒數(shù)及ApoB的濃度與CHD風險正相關DiabetesaLDLparticlesNodiabetes

LDLparticlesNumberofLDLparticlesConcentrationofapoBLowerCHDRiskHigherSmall,denseLDLwithmoreapoBaStudyconductedinpatientswithT2DMtreatedwithinsulin.apoB=apolipoproteinB;CHD=coronaryheartdisease;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;T2DM=type2diabetesmellitus.1.SelbyJVetal.Circulation.1993;88:381–387.2.FeingoldKetal.ArteriosclerThromb.1992;12:1496–1502.3.SnidermanADetal.DiabetesCare.2002;25:579–582.4.AustinMAetal.JAMA.1988;260:1917–1921.apoB

LDL同等水平LDL-C時，T2DM患者具有更多的LDL顆粒小而密LDL致動脈粥樣硬化作用更強BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597sdLDL小而密LDL-C與LDL受體結合力下降，在血中滯留時間延長小而密LDL-C容易被氧化形成過氧化脂質，易通過非受體通路攝取，被單核-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生CHD伴DM患者5年內心血管事件絕對風險最高CV=cardiovascular;CHD=coronaryheartdisease;MS=metabolicsyndrome;IFG=impairedfastingglucose;CVD=CVdisease.RobinsonJGetal.AmJCardiol.2006;98:1405–1408.CHD+DiabetesCHD+MSorIFGCHD–NoMSorIFGDiabetes–NoCVDNoDiabetes–NoCVD020406080100120140160180200LDL,mg/dL01020304050607080心血管事件發(fā)生率（%）指南危險分層定義LDL-C治療目標ATPIII極高危確診冠心病合并多重危險因素，嚴重的不易控制危險因素，合并多重危險因素的代謝綜合征或者ACS病史<70mg/dl(1.81mmol/l)CCS高危確診冠心病，1型或2型糖尿病,外周動脈疾病，

腦血管疾病GFR<30ml/min/1.73m2<77mg/dl(2.0mmol/l)ESC/EAS極高危確診的CVD，伴有微血管病變的1型或2型糖尿病或GFR<60ml/min/1.73m2<70mg/dl(1.81mmol/l)NICE高危確診冠心病,心絞痛,周圍血管疾病,腦血管疾病,家族血脂代謝紊亂,1型或2型糖尿病，十年冠心病風險>20%<77mg/dl(2.0mmol/l)中國極高危急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病<80mg/dl(2.07mmol/l)Drugs(2013)73:293-301中華心血管病雜志，2007（35）：390-409.各大指南均將糖尿病定義為高危/極高危人群已接受調脂治療患者的橫斷面研究：

合并糖尿病的患者血脂達標率最低DataonfileLDL-C達標率按照中國2007版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-C達標率顯著低于冠心病患者多元回歸分析顯示，糖尿病是血脂不達標的強預報因素Atherosclerosis235(2014)463e469RavidZetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2008;295:G873-G885高濃度葡萄糖促進細胞膽固醇吸收增加采用不同濃度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育細胞，觀察細胞攝取膽固醇的變化。24小時后，與低濃度葡萄糖或其他等滲條件下孵育的細胞相比，25mM的葡萄糖孵育的細胞攝取的膽固醇明顯增加。糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表達增加未經(jīng)他汀治療的T2DM患者，氣相色譜監(jiān)測血漿谷甾醇（膽固醇吸收的標志物）的水平；檢測血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA糖尿病患者p<0.002Diabetologia(2007)50:217–219非糖尿病患者血漿谷甾醇水平（mg/dl）HOACAT2CE腸上皮細胞腸腔HOABCG5膠體微粒ABCG8膽固醇植物甾醇NPC1L1蛋白RHO膽固醇植物甾醇植物甾醇膽固醇OOAdaptfromPharmacology&Therapeutics105(2005)333–341T2DM患者十二指腸NPC1L1表達增加T2DM患者腸道ABCG5/G8mRNA表達明顯降低提示DM患者更易從依折麥布治療中獲益Metabolism2007;56:430-438Diabetologia.2006.49.1008–1016QJM.2004.97.211–218糖尿病患者腸道膽固醇代謝的變化腸道吸收是體內膽固醇的重要來源之一*和肝外組織摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)

膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織

2/31/3依折麥布抑制NPC1L1減少腸道膽固醇的吸收CatapanoALEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E6-E10;AltmannSWetalScience2004;303:1201–1204TeddyKosoglou,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(5):467-49413依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內膽固醇吸收的54%導致:減少腸內膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收不影響CYP450酶系統(tǒng)的活性照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內腔刷狀緣腸上皮細胞膽固醇從腸內腔轉運而來，在腸上皮細胞內處理依折麥布在2型糖尿病患者中的療效LDL-C自基線變化%

*p<0.001vs他汀/安慰劑(n=99)(n=92)(n=177)(n=153)CurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45高膽固醇血癥患者已接受他汀治療8周，隨機加用依折麥布或安慰劑治療，評估加用依折麥布降LDL-C和其他血脂成分的療效和安全性依折麥布/他汀聯(lián)合治療代謝綜合癥患者CurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45(n=100)(n=95)

*p<0.001vs他汀/安慰劑#p<0.05vs他汀/安慰劑高膽固醇血癥患者已接受他汀治療8周，隨機加用依折麥布或安慰劑治療，評估加用依折麥布降LDL-C和其他血脂成分的療效和安全性27項依折麥布/EZE對比他汀在伴或不伴DM患者降脂療效的臨床研究匯總分析LDL-CNon-HDL-CApoB/ApoA1withdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabetes%changefrombaseline

-17.4%

-14.9%

-15.0%

-13.6%

-13.0%

-11.9%p<0.0001p=0.0015p=0.0297Leiteretal.DiabObesMetab2011;13:615-28

=differencevsstatinalonen30433394

70127831

304433977013783223422467

44615238依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL多中心、隨機、開放標簽臨床研究，觀察依折麥布10mg、辛伐他汀20mg或兩藥聯(lián)合治療6周對T2DM患者血脂的影響，共40例T2DM患者完成試驗。Atherosclerosis220(2012)189–193依折麥布改善糖尿病患者血脂和血糖開放標簽研究。研究對象為21例經(jīng)飲食、運動或他汀治療3個月以上血脂水平仍未達標的糖尿病患者，接受依折麥布治療12周。CurrTherResClinExp.2010.71.252-258P<0.001P=0.02P=0.003依折麥布顯著改善高脂高糖負荷后糖、脂代謝異常JournalofCardiology2012.60.395–400TGLDL-C血糖胰島素?EZE治療前

EZE治療后Bonferronit-test:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;pairedt-test:#p<0.05;##p<0.01;###p<0.001依折麥布改善MS患者中心性肥胖和胰島素抵抗EurJClinInvest2012;42(12):1287–129478例門診MS患者隨機接受依折麥布治療6個月。采用CT掃描評估內臟脂肪的變化。%AmJPhysiolEndocrinolMetab2009;297:E1030-E1038依折麥布改善肝臟IR的可能機制aP<0.001，與標準治療組相比。FlegJLetal.JAmCollCardiol.2008;52：JAmCollCardiol.2008;52.2198-205.CIMT（mm）aaSANDS研究：T2DM積極降脂治療延緩CIMT進展P<0.001風險比&95%CI

安慰劑依折麥布/辛伐他汀依折麥布/辛伐他汀更優(yōu)安慰劑更優(yōu)（n=4620）（n=4650）糖尿病無糖尿病333/3596（9.3%）385/3580（10.8%）有糖尿病193/1054（18.3%）234/1040（22.5%）所有人群526/4650（11.3%）619/4620（13.4%）0.83（0.74-0.94）p=0.00211.01.21.40.80.6SHARP研究中23%伴有糖尿病患者獲益更多在糖尿病史方面無顯著異質性（p=0.45）0.78（0.64-0.94）0·86(0·74–0·99)伴有糖尿病的CKD患者主要動脈粥樣硬化事件減少22%Lancet2011,377,2181-2192SHARP研究中依折麥布/他汀具有良好的耐受性依折麥布/辛伐他汀(n=4650)安慰劑(n=4620)肌病CK>10倍但≤40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK>4040倍正常上限4(0.1%)5(0.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持續(xù)升高>3倍正常上限30(0.