第2章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物作用的基本規(guī)律：藥物作用、藥物作用的方式、藥物作用的兩重性。二、藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系：量反應(yīng)型量-效關(guān)系。三、藥物作用機(jī)制：非特異性藥物作用機(jī)制、特異性藥物作用機(jī)制、藥物-受體作用機(jī)制。第1節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用藥物作用與藥理效應(yīng)：作用是藥物與機(jī)體大分子間的初始動(dòng)作，而效應(yīng)是作用引起的機(jī)體改變。如ＮＡ＋ａ-Ｒ→血管收縮→ＢＰ↑。2.藥物基本作用（1）興奮作用：興奮是指原有功能（生理、生化）增強(qiáng)，凡能使原有功能增強(qiáng)的藥稱為興奮藥；（2）抑制作用：抑制是指原有功能下降，凡能使原有功能下降的藥稱為抑制藥。二、藥物作用的方式1、直接作用和間接作用：直接作用指藥物對(duì)接觸器官或細(xì)胞直接產(chǎn)生的作用；間接作用是在直接作用的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，因機(jī)體反射或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的作用。如NA縮血管、升血壓的作用是直接作用，血壓升高引起的心率減慢則是間接作用。2、局部作用和吸收作用：指作用產(chǎn)生的范圍不同，區(qū)別在于是否入血。3、藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性:由于機(jī)體組織器官對(duì)藥物的敏感性不同，或藥物的親和力不同，在一定劑量?jī)?nèi)，藥物僅某些組織器官或系統(tǒng)發(fā)生作用，而對(duì)其它組織作用很小或毫無(wú)作用，此稱藥物作用的選擇性。選擇性高的藥物應(yīng)用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，反之則差。選擇性的意義與臨床用藥關(guān)系密切。形成可能與下列因素有關(guān)（1）藥物分布差異；（2）藥物與組織親和力不同；（３）細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異；（4）細(xì)胞代謝差異。三、藥物作用的兩重性１、治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用。（１）對(duì)因治療：（２）對(duì)癥治療；（3）支持療法。２、不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，甚至給病人帶來(lái)痛苦的作用。（1）與藥理作用相關(guān)類：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、致突變、致畸與致癌作用。（2）與機(jī)體反應(yīng)相關(guān)類：變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)。（3）與連續(xù)用藥相關(guān)類：耐受性和耐藥性、藥物依賴性、停藥反應(yīng)。副作用與毒性反應(yīng)副作用：藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用稱~。毒性反應(yīng)：藥物在用量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或機(jī)體對(duì)藥物敏感性過(guò)高時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。用藥后立即發(fā)生者稱為急性毒性，長(zhǎng)期用藥后體內(nèi)蓄積而緩慢發(fā)生者稱為慢性毒性。后遺效應(yīng)與繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)稱為~。例如，服催眠藥……繼發(fā)反應(yīng)：由藥物的治療作用所引起的不良后果稱~（或治療矛盾）。例如，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素導(dǎo)致二重感染……變態(tài)反應(yīng)與特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)：藥物作為抗原或半抗原引起的病理性反應(yīng)稱~（過(guò)敏反應(yīng)）。特異質(zhì)反應(yīng)：患者對(duì)某些藥物所產(chǎn)生的遺傳性異常反應(yīng)稱~。例如，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者易產(chǎn)生……耐受性和耐藥性耐受性機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低稱~。耐藥性病原體或腫瘤C對(duì)化療藥物的反應(yīng)性降低稱~。藥物依賴性身體依賴性（生理依賴性）：是長(zhǎng)期使用依賴性藥物時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，必需有足量藥物維持才能使機(jī)體處于正常功能狀態(tài)。突然停藥會(huì)導(dǎo)致生理功能紊亂，出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的、與原有藥物作用相反的表現(xiàn)即戒斷癥狀。精神依賴性（心理依賴性）：是藥物對(duì)NS所產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng)，用藥者有追求用藥的強(qiáng)烈欲望，并產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”，但斷藥后無(wú)明顯的戒斷癥狀。依賴性藥物分三類：麻醉藥品、精神藥品、其它類。停藥反應(yīng)（反跳現(xiàn)象）：長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物，突然停藥使原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加劇的現(xiàn)象稱~。第2節(jié)藥物的量效關(guān)系量反應(yīng)型量-效關(guān)系藥物的效應(yīng)指標(biāo)在原來(lái)基礎(chǔ)上可用數(shù)量增減來(lái)表示者，稱~。如心率、血糖等。1、效能指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，反應(yīng)藥物內(nèi)在活性的大小。2、效價(jià)指藥物引起同等效應(yīng)所需要的劑量，所劑量越小，效價(jià)越大。質(zhì)反應(yīng)型量-效關(guān)系藥物效應(yīng)指標(biāo)以全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性表示者，稱~。如生或死，驚厥發(fā)生或不發(fā)生。治療指數(shù)TI=半數(shù)有效量ED50/半數(shù)致死量LD502、安全范圍即ED95-LD5之間的距離。藥物的作用機(jī)制一、藥物作用機(jī)制分類（一）非特異性藥物作用機(jī)制：非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，而與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。1、滲透壓作用如甘露醇的脫水作用。2、影響ＰＨ值如抗酸藥中和胃酸。3、氧化還原H2O24、沉淀蛋白醇、酚、酸、醛。5、表面活性劑氯已定等。6、脂溶作用如全麻藥的麻醉作用。7、絡(luò)合作用如二巰基丙醇與汞、砷等絡(luò)合。（二）特異性藥物作用機(jī)制：1、參與或干擾代謝過(guò)程：如氟尿嘧啶因與尿嘧啶結(jié)構(gòu)相似，可摻入惡性腫瘤細(xì)胞干擾其蛋白質(zhì)合成。2、影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：如利尿藥通過(guò)抑制腎小管的離子交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。3、影響酶的活性：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶。4、影響細(xì)胞膜離子通道：如硝苯地平阻斷血管平滑肌的鈣通道治療高血壓。5、影響核酸代謝6、影響免疫功能二、藥物作用的受體理論1、受體概念概念：是存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別、結(jié)合特異性配體并產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的大分子物質(zhì)。2、受體的特性（1）特異性：受體對(duì)其配體有高度特異性識(shí)別能力；（2）敏感性：受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)；（3）飽和性：受體的數(shù)目是一定的；（4）可逆性：配體-受體的復(fù)合物可以解離，配體與受體的結(jié)合可被其他的特異性配體置換；（5）多樣性：同一類型受體可廣泛分布在不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。3、激動(dòng)劑與拮抗劑激動(dòng)劑：對(duì)R有親和力并能激活R（即有內(nèi)在活性）的外源性配體稱為~（激動(dòng)藥）。拮抗劑：對(duì)R有親和力并能阻斷R激活（即無(wú)內(nèi)在活性）的外源性配體稱為~（拮抗藥）。部分激動(dòng)劑：對(duì)R有親和力并具有一定的內(nèi)在活性。4、藥物-受體作用學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：假定藥物與R的關(guān)系像“鎖-鑰”。其遵循質(zhì)量定律，一般可用下列公式表達(dá)：K1（結(jié)合常數(shù)）Ｄ＋ＲＤＲ（復(fù)合物）……Ｅ（效應(yīng)）K2（解離常數(shù)）變構(gòu)學(xué)說(shuō)：假定藥物與R是通過(guò)離子鍵、氫鍵結(jié)合并使之產(chǎn)生塑性變構(gòu)。因此認(rèn)為，R有活化與失活兩態(tài).激動(dòng)藥與活化態(tài)R結(jié)合，引起效應(yīng)，并促進(jìn)失活態(tài)R向活化態(tài)轉(zhuǎn)化；拮抗藥則反之。浮動(dòng)組裝學(xué)說(shuō)：假定R由幾個(gè)懸浮于生物膜上的同質(zhì)或異質(zhì)亞基組合而成，當(dāng)藥物分子與生物膜接近時(shí)，可與組裝好的R結(jié)合，也可通過(guò)誘導(dǎo)，吸引而促進(jìn)R組裝。因此認(rèn)為，R的空間結(jié)構(gòu)是多態(tài)的，R數(shù)目是可變的。5、受體類型（1）含離子通道的R：R組成貫通細(xì)胞膜的離子通道。其特點(diǎn)是R直接操縱離子通道開(kāi)關(guān)，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外離子流動(dòng)，如N-R、GABA-R。（2）G-蛋白耦聯(lián)的R：R在結(jié)構(gòu)上分為C外、跨膜、C內(nèi)三部分。其特點(diǎn)是C內(nèi)部分結(jié)合著鳥(niǎo)苷酸調(diào)節(jié)蛋白（G-蛋白），G蛋白有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。R+激動(dòng)劑可把信息傳遞至效應(yīng)器。如5-羥色胺-R、M-R、阿片類-R、嘌呤類、PG類、Adr等R，及一些多肽激素-R。（3）具有酪氨酸激酶活性的R：這類R鑲嵌于C膜上，其特點(diǎn)是R內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性，能催化各種底物蛋白磷酸化，從而將C外信息傳遞到C內(nèi)。如胰島素R、上皮生長(zhǎng)因子、Bpc生長(zhǎng)因子及某些淋巴因子的R。（4）細(xì)胞內(nèi)R：大多數(shù)甾體激素R位于C漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合段，進(jìn)入C核能識(shí)別特異DNA堿基區(qū)段