膽固醇雙重抑制與聯(lián)合治療北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 嚴(yán)曉偉背景血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）的主要危險因素優(yōu)化管理LDL-C是對有心血管事件風(fēng)險

的患者進行治療性干預(yù)的主要目標(biāo)之一他汀類藥物是為達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)而推薦的一線治療方案之一歐洲及NCEPATPIII指南特別指出，對于高危患者，將LDL-C水平控制于2.6mmol/l(100mg/dL)以內(nèi)是一個最低目標(biāo)歐洲新指南擴大了極高危患者的人群，對于極高危的患者，推薦將LDL-C水平控制70mg/dL以下 理想的

LDL-C水平是1.3-1.8mmol/l(50-70mg/dL):

“低一些更好且生理正?！?/p>

O’KeefeJHJAmColl

Cardiol2004;43(11):2142–2146治療指南：新的“低一些更好”的措施NCEP=NationalCholesterolEducationProgram;ATPIII=AdultTreatmentPanelIII;JTF=JointTaskForceAdaptedfromO’KeefeJHJAmColl

Cardiol

2004;43(11):2142–2146;GrundySMetalCirculation2004;110:227–239;Grahametal.EurHeartJ2007;28:2374-2414;NCEPCirculation2002;106:3143–3421.LDL-C=主要目標(biāo)中國的指南高危的患者 <2.59mmol/L

(冠心病和冠心病等危癥)

極高危的患者

<2.00mmol/L

(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)

目標(biāo):中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果

中國大部分高危/極高危患者未能達(dá)標(biāo)（采用2004年ATPⅢ的危險分層）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dlLDL<100mg/dlLDL<130mg/dlLDL<160mg/dl49%62%47%22%9%所有患者均采用他汀單藥治療60%60%61%64%36%未達(dá)標(biāo)%未達(dá)標(biāo)者距離指南目標(biāo)值>18mg/dL的%中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果

增加他汀類劑量未顯著提高達(dá)標(biāo)率他汀單藥治療者中服用他汀類不同等效劑量者達(dá)標(biāo)率的比較低劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量高劑量例數(shù)，n265/617480/85586/160達(dá)標(biāo)率，%435654多因素調(diào)整后的達(dá)標(biāo)OR值$1.0（參照組）2.6（2.1-3.2）2.7（1.8-3.9）*等效劑量換算參考文獻(xiàn)同表1$調(diào)整年齡、性別、危險分層及基線LDL-C水平他汀類藥物等效劑量分組情況他汀類對HDL-C及LDL-C的影響:來自VOYAGER數(shù)據(jù)庫的結(jié)論(32258名患者)Barteretal,JACC2009;53:A209LDL-C和HDL-C水平改變的百分?jǐn)?shù)

Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM%change n LSM%change frombaseline frombaselineRosuvastatin 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9Atorvastatin 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3Simvastatin 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 對他汀類藥物治療的個體差異順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療外源性因素內(nèi)源性因素(基因決定的)LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異apoE

多態(tài)性O(shè)ATP多態(tài)性膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度對他汀類藥物反應(yīng)的個體差異：對STELLAR研究的回顧分析對干預(yù)LDL-C的治療的個體反應(yīng)差異很大LDLcholesterolchange(%)RosuvastatinAtorvastatin40mg 80mg vanHimbergenetalJLipidRes2009;50:730-9Mean%

LDL-C-55% -53%4S后續(xù)分析

對膽固醇吸收高的個體，辛伐他汀對心血管事件的影響4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy. Miettinenetal.BMJ.1998;316:1127%MajorCoronaryevents1234Placebo(n=434)Simvastatin

20-40mg(n=434)17%相對風(fēng)險

25%34%38%高膽固醇吸收水平低膽固醇吸收水平膽固醇吸收的四分位水平對辛伐他汀

反應(yīng)差依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用的作用在雜合子家族性高膽固醇血癥的人群中得到驗證65例雜合子家族性高膽固醇血癥的患者?他汀(辛伐他汀20/40mg/d,阿托伐他汀20/40mg/d)降低LDL-C36.7%

Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122?2步治療:他汀單一治療，然后他汀+依折麥布聯(lián)合治療?聯(lián)合治療降低LDL-C57%雜合子家族性高膽固醇血癥人群中，他汀及依折麥布降低LDL-C水平的相關(guān)曲線

Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122他汀治療不達(dá)標(biāo)的患者治療策略的比較研究1.他汀劑量加倍vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療

EASEGO研究

EZ-PATH及TEMPO研究2.

換用更強效的他汀vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療

IN-CROSS研究EASEGO研究Week-1Screening vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694入選的血脂指標(biāo): LDL-C2.5mmol/Land<5.0mmol/L TG4.0mmol/L,TC7.0mmol/L onstatinmonotherapy

Stratum1:simvastatin20mgsimvastatin40mgezetimibe/simvastatin10/20mgV1V2 Week0 RandomizationStartstudytreatmentStratum2:atorvastatin10mgatorvastatin20mgezetimibe/simvastatin10/20mgV3 Week12EndstudytreatmentFollow-up Week+2AEmonitoring367名冠心病和/或2型糖尿病患者(n=115)(n=110)(n=74)(n=68)研究設(shè)計%血脂指標(biāo)改變(與基線資料相比)*p<0.001,#p=0.02forbetween-treatmentcomparisonbetweenEZE/SIMVAanddoublindstatin*Mean%changefrombaselineEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694*#**17.6%LDL-C達(dá)標(biāo)的患者的比例%ofpatientsEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694LDL-C<2.5mmol/l(<100mg/dL)LDL-C<2.0mmol/l(<80mg/dL)OR5.7(95%CI:3.7-9.0)OR12.9(95%CI:5.4-31.0)n=986weeksConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94n=98在阿托伐他?。?0mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者Atorva20mgAtorva20mg+Eze10mgAtorva40mg6weeksRandomizationDouble-blindperiodRun-inperiod2.5≤LDL-C≤4.1mmol/lTEMPOstudy%changefromBaselineatweek6p<0.001在阿托伐他?。?0mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001NSNSNS血脂指標(biāo)及hsCRP的改變20%Conardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94TEMPOstudyA20+E10A40p<0.001Mean%changeatweek6在阿托伐他?。?0mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001LDL-CPatientsreachedLDL-C<2.5mmol/lConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94%patientsreachingLDL-CgoalTEMPOstudy多中心，隨機，雙盲，平行組研究IN-CROSS研究

:研究設(shè)計618名高?；颊撸嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)6weeksRun-inStratum1 Stratum2

Atorva10 Rosuva5Simva20 Atorva20Prava40 Simva40Fluva806weeksEZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgLDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl),≤4.14mmol/l(160mg/dl)TG≤3.96mmol/l(350mg/dl) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg-40-30-20-10010-27.7%

OverallStudyPopulationStratum1Stratum2LDL-C改變的平均水平IN-CROSS研究

:主要終點Mean%ChangefromBaseline(SE)-16.9%10.7%7%17%p0.001(95%CI:-11.3,-3.2)(95%CI:-23.1,-9.9)他汀類治療時的基礎(chǔ)LDL-C水平:3.2mmol/l(125mg/dL) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559IN-CROSS研究:血脂指標(biāo)的改善EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg改變的均值(TG的中位數(shù))%ChangefromBaseline(SE)p0.001p0.001p=0.056p=0.433p0.001p0.001 Farnieretal.IJCP2009;63:547-559IN-CROSS研究:研究結(jié)束時LDL-C達(dá)標(biāo)的比例%PatientsReachingLDL-CGoal01020304050607080******72%56%25%<2.59mmol/L(<100mg/dL)<1.81mmol/L(<70mg/dL)<2.00mmol/L(<77mg/dL)11%38%19%***p￡0.001EZE/SIMVAvs.ROSUVAforadjustedoddsratio.***EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgSecondaryExplo