合理應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物蘇大附一院王翎

肺炎鏈球菌的耐藥性日益嚴(yán)重，

成為呼吸道感染的全新挑戰(zhàn)青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410中國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥的發(fā)展趨勢(shì)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160亞洲大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎鏈球菌-ermB–更常見(jiàn)于(>50%)–中國(guó),臺(tái)灣，斯里蘭卡，韓國(guó)-mefA–更常見(jiàn)于–香港，,新加坡，泰國(guó)，馬來(lái)西亞-大多數(shù)國(guó)家MIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.耐藥率（%）我國(guó)肺炎鏈球菌的紅霉素耐藥基因型趙鐵梅，劉又寧.中華內(nèi)科雜志.2004；43（5）:329-332N=148全球肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮的耐藥分布賣國(guó)

<2%南非<2%日本

<2%新加坡

<2%克羅地亞3%澳大利亞<2%西班牙3%加拿大3%歐洲<2%1、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.2、songAAC2004王睿等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2004年11月第27卷第11期中國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮的耐藥數(shù)據(jù)抗菌藥物對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性（n=143）抗菌藥物 MIC50 MIC90 S I R莫西 0.063-0.125 0.25-0.5 95.8% 0.7% 3.5%左氧 0.25-0.5 2-4 90.2% 2.1% 7.7%病原菌耐藥所帶來(lái)的臨床啟示？小結(jié)一：合理應(yīng)用抗生素總體原則肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率在上升，進(jìn)一步應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)耐藥的增加，從輪換使用抗生素的角度出發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮選用其它藥物。肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥已非常常見(jiàn)，而且多屬于高耐，再繼續(xù)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療肺炎鏈球菌引起的感染已不合適肺炎鏈球菌對(duì)新一代氟喹諾酮類藥物耐藥率很低。而且對(duì)耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的肺炎鏈球菌仍然有效確保臨床療效，減少耐藥產(chǎn)生小結(jié)二：喹諾酮仍然是醫(yī)生的主要選擇之一喹諾酮是目前對(duì)抗肺炎鏈球菌最有效，最可靠的藥物合理應(yīng)用喹諾酮，使其能夠長(zhǎng)期發(fā)揮效果，成為未來(lái)的重要問(wèn)題。合理應(yīng)用喹諾酮藥物合理應(yīng)用喹諾酮藥物的總體目標(biāo)和原則：治愈患者疾病，達(dá)到最佳的臨床效果同時(shí)預(yù)防并減少耐藥的產(chǎn)生抗菌活性強(qiáng)（包括耐藥菌株）殺菌速度快良好的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)：靶組織分布濃度高持久維持血藥濃度高于致病菌MIC達(dá)到最佳的AUIC和Cmax/MIC值預(yù)防并減少耐藥產(chǎn)生合理應(yīng)用喹諾酮藥物原則新氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)及其意義減少主動(dòng)外排引起耐藥(肺炎鏈球菌,金黃色葡萄球菌)增強(qiáng)抗G+菌活性減少G+菌耐藥性的發(fā)生增強(qiáng)抗厭氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C*HCI阿扎環(huán)莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)革蘭陰性菌的

MICs值低氟喹喏酮的作用機(jī)理拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(parC,parE)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyrA,gyrB)莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹喏酮氟喹喏酮耐藥的發(fā)生機(jī)制氟喹喏酮耐藥機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶靶位改變，引起可以播散的穩(wěn)定耐藥藥物外排泵單一作用靶位的氟喹喏酮可以殺死敏感菌株，但是不能殺死該靶位突變的耐藥菌，進(jìn)而選擇出耐藥菌株雙重作用靶位的氟喹喏酮不但可以殺死敏感菌株，同時(shí)可以殺死單一靶位突變的耐藥菌，減少耐藥發(fā)生PiddockLJ.Drugs.1999;58(suppl2):11-18.莫西沙星-

真正雙重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被證實(shí)可以同時(shí)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶、拓樸異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌功效。因此，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了可用于臨床的、具有雙重靶位作用，耐藥產(chǎn)生低且安全性好的氟喹喏酮類藥物?！埃璅isher,Heaton等，2004J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004防突變濃度

(MPC)MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.10億中有2個(gè)10億中有200個(gè)10億中有20000個(gè)耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆發(fā)流行MIC野生株耐藥突變株在自身免疫系統(tǒng)的幫助下感染被清除X感染被清除MPC耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增突變選擇窗口(MSW)敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖服藥后時(shí)間MICMPCMSW血清或組織中藥物濃度喹諾酮類的MPC比較為更有效的殺滅病原菌（包括耐藥菌株），需要喹喏酮類的濃度在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)等于或高于MPC

莫西沙星的血清濃度18h內(nèi)均高于MPC90

，而左氧氟沙星為

0h喹喏酮對(duì)臨床分離的肺炎鏈球菌的活性

藥 物 MIC90MPC90

Cmax

Time>MPC90

莫西沙星 0.252 4.5 18h

左氧氟沙星 18 5.7 0HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.莫西沙星血清濃度與MPC的關(guān)系

（對(duì)于肺炎鏈球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L時(shí)間（h）血清濃度（mg/L）BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.

AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=1mg/LMPC90=8mg/L左氧氟沙星血清濃度與MPC的關(guān)系

（對(duì)于肺炎鏈球菌）血清濃度（mg/L）時(shí)間（h）小結(jié)為更有效的殺滅病原菌（包括耐藥菌株），減少耐藥的產(chǎn)生，臨床治療應(yīng)選用藥物濃度達(dá)到或超過(guò)MPC的時(shí)間足夠長(zhǎng)的喹諾酮。

新喹喏酮莫西沙星較左氧氟沙星的優(yōu)勢(shì)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，增強(qiáng)革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌抗菌活性雙重靶位，減少耐藥產(chǎn)生的可能性莫西沙星殺菌速度快，起效速度快(臨床,體外)對(duì)有和無(wú)突變的肺炎鏈球菌均有殺滅能力藥物濃度大于MPC的時(shí)間長(zhǎng)，有效防止耐藥產(chǎn)生

血清和靶組織的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD)優(yōu)勢(shì),提示較高的臨床療效及較低的耐藥產(chǎn)生InPatientswhotrulywarrantantimicrobialtherapy,considerationmustbegiventouseofthemostpotentagentsinaparticularclassasthemosteffectivemeansofnotonly