南(2023版)在中國，肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)是最主要的病理類型，占全部肺癌患者的80%~85%,包括腺陽性IV期NSCLC患者的治療效果得到了很大改善。截至2023年8月23還有多個國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs正在進行臨床試驗，如瑞齊替尼 圍內(nèi)的發(fā)病率居于惡性腫瘤第2位，死亡率居于首位[1],中國最新發(fā)布的80%~85%,包括腺癌、鱗癌等病理亞型[5]。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的中位總生存期(overall者明顯延長(34.7比18.1個月，P<0.0因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowthfactorreceptorEGFR突變主要集中在18~21號外顯子上，包括30余種突變，其中最常見的EGFR基因經(jīng)典敏感突變類型是19號外顯子缺失突變(EGFR19de和21號外顯子L858R點突變(EGFRL858R),既往流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，EGFR19del和EGFRL858R突變約占EGFR基因突變陽性患者的90%變在EGFR基因突變陽性患者中的比例有所下降，約占75%~80%號外顯子G719X突變(EGFRG719X)、21號外顯子L861Q突變(EGFR耐藥突變(EGFRT790M)以及20號外顯子插入突變(EGFR20ins)等報道存在一些差異，大部分在50%左右[9-10,13-15]。在EGFR基因顯著延長[21-24]。因此，國內(nèi)外均已批準(zhǔn)第一代、第二代和第三代截至2023年8月23日，被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedical[28],另外還有針對EGFR20ins突變的莫博賽替尼和舒沃替尼也已經(jīng)而西方人群肺腺癌中EGFR基因敏感突變陽性率為10%[29]。子病理檢測臨床實踐指南(2021版)》[33]。研究表明，合并TP53等基療尼、阿美替尼和伏美替尼(按照獲批時間排序),優(yōu)先推薦第三代突變均為敏感突變。IPASS研究[16,36]將第一代EGFR-TKI吉非替尼醇+卡鉑共6個周期)進行對比，結(jié)果顯示，吉非替尼組的ORR顯著提高(43.0%比32.2%;OR=1.59,95%CI:1.25~2.01;P<0.001),中位PFS非劣效于單純化療組(5.7比5.8個月),中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(18.8比17.4個月；HR=0.9,95%CI:0.79~1.02;P=0.109),全組95%CI:0.36~0.64;P<0.001)均顯著獲益[16]。IPASS研究EGFR基EGFR基因敏感突變陽性患者的ORR(67.0%比40.8%;OR=3.00,95%CI:0.38~0.79;P<0.001)均顯著獲益；但事后分析的亞組結(jié)果顯示，吉非差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[37],CONVINCE研究[17和OPTIMAL研究18]EGFRL858R突變，其中CONVINCE研究還限結(jié)果顯示，CONVINCE研究[17]中?？颂婺峤M與單純化療組(培美曲塞+順鉑化療4周期后培美曲塞單藥維持治療)對比，用于經(jīng)典EGFR基因突變陽性的晚期肺腺癌患者的一線治療,埃克替尼組中位PFS顯著延長(11.2比7.9個月；HR=0.61,95%CI:0.43~0.87;P=0.006),但中位OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(30.5比32.1個月，P=0.89);亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峤M與單純化療組對比，EGFR19del突變(11.2比8.0中位PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在OPTIMAL研究[18,38]中，厄洛替尼與單純化療(吉西他濱+卡鉑共4周期)對比，用于經(jīng)典EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療，厄洛替尼組中位PFS顯著延長位OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(22.8比27.2個月；HR=1.19,95%CI:LUX-Lung3研究[20]將第二代EGFR-TKIs阿法替尼與單純化療(培美曲塞+順鉑共6周期)對比，用于EGFR基因突變陽性(包括經(jīng)典EGFR無統(tǒng)計學(xué)意義。LUX-Lung6研究[19]將阿法替尼與單純化療(吉西他濱+順鉑共6周期)對比，分別用于亞裔局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的一線治療，要求全部患者均具有EGFR基因突變(包括經(jīng)典EGFRT790M/L861Q/G719X/S768I突變)結(jié)果顯示阿法替尼組的ORR(66.9%比23.0%;OR=7.28,95%CI:4.36~12.18;P<0.001)和中位PFS(11.0計學(xué)意義(25.8比24.5個月；HR=0.91,95%CI:0.75~1.11;P=0.37),(27.3比24.3個月；HR=0.81,95%CI:0.66~0.99;P=0.037)[39]。95%CI:0.66~1.77;P=0.39)和LUX-Lung6研究(23.1比23.5個月；HR=0.54,95%CI:0.36~0.79;P=0.002;LUX-Lung6研究：31.4比比20.7個月；HR=0.59,95%CI:0.45~0.77;P<0.001),阿法替學(xué)意義[39]。果。LUX-Lung7研究[40]結(jié)果顯示，阿法替尼組患者的ORR(70%P=0.258)[41]。ARCHER1050研究[42]結(jié)果顯示，達可替尼組患者替尼組與吉非替尼組對比，顯著延長中位OS(34.1比27.0個月；FLAURA研究[21]將奧希替尼與第一代EGFR-TKIs(吉非替尼或厄洛替(18.9比10.2個月；HR=0.46,95%CI:0.37~0.57;P<0.001),ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(80%比76%;OR=1.27,95%CI:0.85~1.90;P=0.24);[24]顯示，奧希替尼組和吉非替尼或厄洛替尼組的中位OS分別為38.6個月和31.8個月(HR=0.80,95%CI:0.64~1.00;P=0.046);亞組分著,而亞裔患者無顯著獲益。AENEAS研究[22]將阿美替尼與吉非替尼P<0.001),ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(73.8%比72.1%,P=0.69);亞組95%CI:0.34~0.58;P<0.001),ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(89%比84%;P<0.001),ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(67.0%比64.4%,P=0.59);PFS分別為20.7個月和17.7個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0療變陽性IV期NSCLC患者的一線治療，但是仍有患者將第一/二代約50%的患者耐藥是由EGFRT790M基因突變引起的[47]。多項臨床AURA3研究[48]入組了419例繼發(fā)EGFRT790M突變陽性的晚期NSCLC患者，按照2:1隨機分配至奧希替尼組或單純化療組(培美曲塞+卡鉑/順鉑化療6周期后培美曲塞維持治療),結(jié)果顯示奧希替尼組的PFS(10.1比4.4個月；HR=0.30,95%CI:0.23~0.41;P<0.001)均68.9%,中位緩解持續(xù)時間(durationofresponse,DOR)為15.1個月，中位PFS為12.4個月。一項單臂Ⅱ期臨床研究[50]入組了220例果顯示ORR為74%,中位DOR為8.3個月，中位PFS為9.6個月。貝福替尼的單臂Ⅱ期臨床研究在75~100mg劑量組入組了290例EGFRT790M突變陽性NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR為67.6%,中位PFS為16.6個月[51]究入組了226例EGFRT790M突變陽性NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR為64.6%,中位PFS為12.2個月，中位OS為23.9個月[26]。利厄替尼(ASK120067)的單臂Ⅱ期臨床研究入組了301例EGFRT790M突變陽性NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR為68.8%,中位PFS為11.0個月[27]。奧瑞替尼(SH-1028)在注冊臨床研究階段入組了227例EGFRT790M突變陽性NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR為60.4%,中位PFS為12.6個月中國治療指南(2023年版》[52]。盡管部分免疫檢查點抑制劑相關(guān)臨床IMpower150研究[53],但總體上對于EGFR基因突變陽性晚期NSCLC[54],入組的444例EGFR基因突變陽性且對第一/二均耐藥后的晚期NSCLC患者，按照1:1:1的比例隨機分配至信迪利單抗+IBI305(貝伐珠單抗生物類似藥)+培美曲塞+順鉑組(四藥聯(lián)合組),或信迪利單抗+培美曲塞+順鉑組(三藥聯(lián)合組),或培美曲塞+順鉑組(單0.528~0.998);ORIENT-31研究第二次中期分析結(jié)果顯示[55],入組HR=0.72,95%CI:0.55~0.94;P=0.016),中位OS的中期分析結(jié)果顯四、EGFR-TKIs在EGFR基因敏感突變陽性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central代或第二代EGFR-TKIs,因此對于CNS轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦第三代NSCLC患者的顱內(nèi)ORR約為60%~80%,但此類研究納入的多為無癥狀G719X、G718A和L861Q突變)CNS轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示41例患者總體顱內(nèi)ORR為87.8%,EGFR19del和EGFRL858R突變患者的顱內(nèi)ORR分別為100%和80%。一項Ⅱ期小樣本臨床研變)陽性CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示28例患者的顱內(nèi)ORR(15/18和80%8/10I57)。BRAIN研究[58對比了?？颂婺?n=85)PFS(10.0比4.8個月；HR=0.56,95%CI:0.36~0.90;P=0.014)均意義(28.3比32.2比23.9個月，P>0.05);腦放療聯(lián)合TKIs組與單純TKIs治療組對比顱內(nèi)中位PFS分別為18.6個月和13.6個月(P=0.06),分別為18.6個月和16.9個月(P=0.72),差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；按照腦意義[59]。移患者中,上述三種藥物治療的顱內(nèi)ORR分別為64.7%(22/34)、68.2%(15/22)和72.9%(27/37)[60]。第二代EGFR-TKIs達可替尼治療的EGFR基因敏感突變(包括經(jīng)典和非經(jīng)典突變)陽性CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者應(yīng)用達可替尼治療的顱內(nèi)ORR為87.5%(7/8)[61]。數(shù)據(jù)較為充分。對FLAURA研究[62]中EGFR基因敏感突變陽性CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者(包括EGFR19del和EGFRL858R突變)的事后分析結(jié)果顯示，在128例具有CNS轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者中，61例接受了內(nèi)PFS分別為未達到和13.9個月(HR=0.48,95%CI:0.26~0.86;P=0.014);在41例具有顱內(nèi)可評價病灶的患者中，有22例和19例分分別為91%和68%(OR=4.6,95%CI:0.9~34.9;P=0.066)。對AURA3研究中EGFRT790M突變陽性CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的事后分析[63]結(jié)果顯示，在116例具有CNS轉(zhuǎn)移病灶的患者中，有75例和41例患者5.6個月(HR=0.32,95%CI:0.15~0.69;P=0.004);在46例具有顱內(nèi)可測量病灶的患者中,有30例和16例分別接受了奧希替尼和含鉑兩藥方案化療顱內(nèi)ORR分別為70%和31%OR=5.1395%CI:1.44~20.64;效[64-66],未來需要更多專門針對腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床研究。分析結(jié)果[49]顯示，23例具有可測量CNS轉(zhuǎn)移病灶的NSCLC患者應(yīng)用阿美替尼治療的顱內(nèi)ORR為60.9%,顱內(nèi)DOR為12.5個月。對19del和EGFRL858R突變)的事后分析[67]結(jié)果顯示，133例具有(20.8比9.8個月；HR=0.4,95%CI:0.23~0.71;P=0.001),60例具著高于吉非替尼(91%比65%OR=6.82,95%CI:1.23~37.67;P=0.028)。治療的顱內(nèi)ORR分別為0(0/1)、65%(22/34)、85%(11/13)和25%(1/4);132例具有CNS轉(zhuǎn)移病灶患者應(yīng)用伏美替尼40、80、160和為68.9%,150例患者的顱內(nèi)中位PFS為16.5個月[69]。EGFR基因非經(jīng)典突變包括EGFR基因18號外顯子上的E709X、G719X子上的S768I、原發(fā)T790M突變等，EGFR基因20號外顯子插入突變，EGFRE709X突變的具體類型包括：E709K、E709A、E709V、變的1.5%,經(jīng)常與L858R或G719X突變同時存在，較少以單獨突變的50%,中位PFS和中位OS分別為6.2個月和29.3個月，其中攜帶單純E709_T710delinsD突變患者的ORR為0,中位PFS和中位OS分別為一線或后線治療，ORR為50%(5/10);其中3例單純突變(2例E709_T710delinsD突變和1例E709H突變)的患者均達到了部分緩解美替尼和伏美替尼)一線或后線治療，ORR為33.3%(5/15),中位PFS為10.9個月[73]。EGFRG719X突變主要包括G719A、G719C、G719D、G719S等突變類型，占全部NSCLC患者EGFR突變的2%~5%[74],常與其他基因突變同時存在[75]。一項回顧性研究結(jié)果顯示[76],78例EGFRG719X突6三項研究中EGFR基因非經(jīng)典突變的合并分析結(jié)果[77]顯示，阿法替為77.8%,中位PFS和中位OS分別為13.8個月和26.9個月。阿法替尼性晚期NSCLC患者的ORR為63.4%,中位DOR為17.1個月；19例既(UNICORN)結(jié)果顯示[79],奧希替尼一線治療攜帶EGFRG719X突變的晚期NSCLC患者(n=16)的ORR為53%,中位PFS和中位OS分別為8.6個月和18.4個月。研究結(jié)果顯示，攜帶EGFRL861Q突變的57例晚期NSCLC患非替尼或厄洛替尼一線或后線治療，ORR為39.6%,中位PFS為8.1個基因非經(jīng)典突變的合并分析結(jié)果顯示[77],攜帶EGFRL861Q突變的晚期NSCLC患者(n=16)應(yīng)用阿法替尼治療的ORR為56.3%,中位PFS59.6%,DOR為13.8個月；11例用阿法替尼治療患者的ORR為45.4%,DOR為4.4KCSG-LU15-09研究[78]結(jié)果顯示，9例攜帶EGFRL861Q突變的晚期NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼一線或后線治療的ORR為78%,中位PFS為15.2個月。UNICORN研究[79]結(jié)果顯示，奧希替尼一線治療攜帶EGFRL861Q突變的晚期NSCLC患者(n=11)的ORR為78%,中位PFS和中位OS分別為15.7和25.9個月。EGFRS76