第二十三章抗動脈粥樣硬化藥動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。血管硬化阻塞的過程10年30年40年血管壁脂肪堆積肌肉層及膠原組織變化血栓&出血高脂血癥的結(jié)果高血脂癥的治療目標(biāo)

使血脂回復(fù)正常以期降低動脈硬化,中風(fēng)及心血管疾病的發(fā)生

血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動脈粥樣硬化1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血脂血脂以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運與代謝。脂蛋白:Lipo-protein蛋白質(zhì)磷脂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)膽固醇甘油三酯膽固醇2.血漿脂質(zhì)代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度血脂代謝紊亂血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。3.血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素。

血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進(jìn)展。VLDL和甘油三酯（TG）可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。高脂蛋白血癥的概念：凡血漿中極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）及載脂蛋白B（apoB）濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。

近年來證明HDL、apoA濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。

高脂蛋白血癥的分型

分型脂蛋白變化血脂變化

ICM↑TG↑↑↑，TC↑IIaLDL↑TC↑↑IIbVLDL及LDL↑TG↑↑，TC↑↑IIIIDL↑TG↑↑，TC↑↑IVVLDL↑TG↑↑VCM及VLDL↑TG↑↑，TC↑高脂蛋白血癥的治療：1、飲食：食用低熱卡、低脂肪、低膽固醇食品2、加強(qiáng)體育鍛煉及克服吸煙等不良習(xí)慣。3、藥物治療：如血脂仍不正常，再用藥物治療。調(diào)血脂藥是能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的藥物。

1+2:管住嘴,邁開腿第一節(jié)調(diào)血脂藥抗高血脂癥藥按作用機(jī)制的不同可分為：1.主要影響膽固醇合成的藥物2.主要影響膽固醇吸收的藥物3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物4.其它降血脂藥一、HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)

（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）

【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)】洛伐他汀自1987年全球第一個他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市以來，他汀類新藥不斷被推出。2000年，調(diào)脂藥的全年銷售額達(dá)159億美元，成為全球重要治療藥物類別，其中他汀類藥物的全球銷售額達(dá)到120多億美元，是調(diào)脂藥的主力軍。十多年來，幾個舉世矚目的國際大規(guī)模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，他汀類藥還可明顯降低心臟病發(fā)作及卒中的危險。研究已證實他汀類藥可降低心臟病患者死亡危險達(dá)30％。由“他汀”引發(fā)的一場血脂革命在全球興起。常用藥物洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀

膽固醇生物合成主要在肝中進(jìn)行，其合成量幾乎占全身合成量3/4以上。合成過程中HMO-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。洛伐他汀是有效的HMO-CoA還原酶抑制劑?？山档蚅DL-膽固醇?！舅幚碜饔谩克幚碜饔茫?.調(diào)血脂作用能明顯降低病人血漿TC、VLDL、LDL含量，而使HDL升高，而對TG作用較弱作用機(jī)理：抑制HMG-CoA還原酶使肝臟合成膽固醇減少

2.其他作用洛伐他汀為原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高血脂癥、糖尿病性高血脂癥、腎性高血脂癥的首選藥用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥，因高膽固醇血癥造成高心肌梗塞危險的病人。臨床應(yīng)用：【不良反應(yīng)】少數(shù)病人有胃腸道癥狀、頭痛和皮疹，轉(zhuǎn)氨酶、肌酶升高。二、苯氧酸類（俗稱貝特類）

經(jīng)典藥物：氯貝特（氯貝丁酯，安妥明）是最早應(yīng)用的苯氧酸（fibricacid）衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新型藥物：新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，臨床常用。有非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特

非諾貝特藥理作用1、能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。2、對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對單純高甘油三酯血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%。3、其他：本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

作用機(jī)理：1、降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。2、升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高

臨床應(yīng)用1、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥：本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。2、對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。不良反應(yīng)：有輕度胃腸道反應(yīng)。

2.影響膽固醇吸收的藥物：

膽汁酸結(jié)合樹脂—考來烯胺

（消膽胺）【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)】【化學(xué)結(jié)構(gòu)】考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：【藥理作用】

攝入的脂類，經(jīng)過水解，在膽汁酸的幫助下，在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。口服考來烯胺后，與膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度?！九R床應(yīng)用】用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥：降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。說明消膽胺類藥對任何類型的高甘油三酯血癥無效。對血清血清總膽固醇（TC）與甘油三酯（TG）都升高的混合型高脂血癥，須與其他類型的降血脂藥合用才能奏效。對純合子（homozygous）家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，消膽胺類藥物無效。不良反應(yīng)病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物：

煙酸【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)】【藥理作用】煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用?！緫?yīng)用及不良反應(yīng)】除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。臨床用藥統(tǒng)計2004年，從醫(yī)院購藥總體情況來看，降脂藥中占絕對多數(shù)的還是他汀類（44%），其他類占26%，貝特類和煙酸類的位次在03年發(fā)生了變化，煙酸類（16%）由第四位上升到第三位，而貝特類（14%）則因為近年來持續(xù)萎縮下降到第四位。

合理選用調(diào)脂藥物：①貝特類，如安妥明，非諾貝特，吉非羅齊、苯扎貝特等，它可降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，而對高密度脂蛋白膽固醇則有升高作用。②他汀丁類，如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他丁等。對低密度脂蛋白膽固醇的降低作用比苯氧乙酸類明顯，降甘汕三酯和升高密度脂蛋白膽固醇的作用則不如苯氧乙酸類。③多不飽和脂肪酸，如魚油制劑（脈東康、多烯康等），亞麻酸等，可降低甘油三酯，但降膽固醇作用較差。④煙酸類，如煙酸、煙酸肌醇酯、東脂平、戊四煙酯等。但部分患者用后有臉紅、心悸、皮膚僵癢、胃腸道不適等。⑤彈性酶，調(diào)脂能力較弱，但副作用小，可用于輕度病人。⑥C受體阻斷劑如特拉哩嗓，可升高高密度脂蛋白，但易發(fā)生體位性低血壓。⑦中藥人參、絞股蘭、山楂等也有一定的降脂作用。

血脂異常是指血中膽固醇和甘油三酯含量過高或高密度脂蛋白膽固醇含量過低。人體70％的膽固醇是由自身合成的，“他汀”通過阻斷體內(nèi)膽固醇的合成來降低血中膽固醇水平，因此被譽為革命性的發(fā)現(xiàn)。目前臨床上常用的調(diào)脂藥物除他汀類外，另一類為貝特類，后者能明顯地降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白膽固醇。

當(dāng)然，任何藥物都有不同程度的副作用，如果病人在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌痛或肌無力，則應(yīng)及時去就診，請醫(yī)師判定是否減量或停藥。他汀類藥的不良反應(yīng)如發(fā)現(xiàn)及時，可很快得到控制?；颊呖赏Ｓ迷撍?，更換另一種他汀類藥或采用另一類降膽固醇藥。注意事項1、目前，使用最廣泛的降脂藥物是他汀類和貝特類。它們主要是通過抑制肝臟內(nèi)某種酶的生成和作用達(dá)到降脂的目的，故長期應(yīng)用可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高的現(xiàn)象。在服用他汀類藥物進(jìn)行治療的患者中，約有2％的患者可出現(xiàn)輕度肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高，但是減量或停藥后即可恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)氨酶升高者繼續(xù)用藥是否會導(dǎo)致中毒性肝炎和肝硬化，目前沒有報道。

2、服用降脂藥時不能使用過大劑量，絕對不能混用他汀類和貝特類降脂藥。定期復(fù)查肌酶和轉(zhuǎn)氨酶。如果轉(zhuǎn)氨酶升高正常值的3倍以上，或者肌酶的10倍以上，都必須停藥。他汀類藥物同貝特類藥合用很危險

他汀類的藥都有類似的毒性，主要對肝功能有損害，特別是和貝特類的藥合用時，還有可能發(fā)生罕見的橫紋肌肉溶解，輕者，肌肉疼痛、乏力，驗血會發(fā)現(xiàn)，血液中一種酶的含量升高，頻尿，這種情況醫(yī)生都碰到過；重者，肌肉病變，疼痛難忍，血液中一種酶的含量急劇升高，肌肉溶解后導(dǎo)致黑尿黑便，腎功能急性衰竭而死。如和貝特類的藥合用，橫紋肌肉溶解急劇增加。

貝特類的吉非貝奇也是降血脂的藥，也有橫紋肌肉溶解的副作用，它對降低血脂中的甘油三酯很強(qiáng)，但對降膽固醇就差一點，而“拜斯亭”降膽固醇效果好，如果病人甘油三酯和膽固醇兩個含量都高，有的醫(yī)生就可能合用這兩種藥。

“西立伐他汀(拜斯亭)”是第三代他汀類的藥物，在降低膽醇、血脂，預(yù)防冠心病、心肌梗塞、心臟病猝死中，起到了里程碑的作用。有數(shù)據(jù)表明，劑量為0.4mg的拜斯亭可使76%的患者低密度脂蛋白膽固醇降到正常范圍。降脂藥“西立伐他汀(拜斯亭)”吃死31人繼去年發(fā)出ＰＰＡ禁售令后，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出了第二個藥品