最新：ICU譫妄知識科普（全文）摘要譫妄是重癥患者腦功能障礙最常見的表現(xiàn)。在重癥監(jiān)護病房（ICU）中，譫妄持續(xù)時間是死亡率增加、住院時間延長、護理費用增加和獲得性癡呆的獨立預測因素。譫妄有許多神經(jīng)遞質(zhì)/功能性和/或?qū)е聯(lián)p傷的假設(shè)，而不是單一的機制。如果不使用經(jīng)過驗證的譫妄評估工具，譫妄可能會被誤診（診斷不足，但也可能被過度診斷和輕視），我們支持常規(guī)使用監(jiān)測工具的建議。經(jīng)過驗證的ICU床邊工具是CAM-ICU和ICDSC，它們都可以檢測亞綜合征譫妄。這兩種工具在神經(jīng)損傷患者中都有一些固有的局限性，但一旦原發(fā)損傷的后遺癥進入新的損傷，它們?nèi)阅芴峁┯嘘P(guān)譫妄的寶貴信息。眾所周知，抗精神病藥和其他精神活性藥物不能可靠地改善危重譫妄患者的大腦功能。ICU團隊應系統(tǒng)地篩查易感和誘發(fā)因素。這些包括心臟/呼吸衰竭或敗血癥的惡化、代謝紊亂（低血糖、血鈉障礙、尿毒癥和氨血癥）、接受精神藥物，以及因長期制動而導致的感覺剝奪、未矯正的視力和聽力缺陷、睡眠剝奪以及與親人隔絕，這在COVID-19大流行期間很常見。ABCDEF（A2F）集束化策略是促進實施2018年ICU成人患者疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動和睡眠障礙（PADIS）指南的方法。在近1家機構(gòu)的25,0多名患者中，A2F集束化已經(jīng)以劑量反應方式（即更高的集束化依從性）顯示，可提高生存率、住院時間、昏迷和譫妄持續(xù)時間、醫(yī)療成本，并減少ICU重返，進而出院到療養(yǎng)院。介紹譫妄是ICU中器官功能障礙的一種普遍被忽視的表現(xiàn)。它通常不受監(jiān)控，也不會在查房中討論。這通常是因為ICU團隊認為對譫妄無能為力，因為我們已經(jīng)在治療患者的主要疾病，或者因為鎮(zhèn)靜患者出現(xiàn)認知功能障礙似乎是合乎邏輯的。除此之外，似乎有一種感覺，即患者“需要”鎮(zhèn)靜劑，而且病得很重，無論如何都不能下床。一方面，鎮(zhèn)靜劑使機械通氣成為可能，但另一方面它們有助于譫妄的發(fā)展。此外，時間和空間定向障礙通常被認為是鎮(zhèn)靜幾天幾夜的患者的常態(tài)，這些患者可能住在沒有窗戶或直接看到外面的ICU病房。這些因素導致人們對這種形式的腦功能障礙漠不關(guān)心，從而導致患者的痛苦延長直到ICU出院后的時間。它與更大的死亡風險有關(guān)，并給家庭和照顧者帶來額外的負擔。目的在這篇敘述性綜述中，我們旨在描述可以減輕譫妄進程的診斷、預防和治療措施的當前證據(jù)狀態(tài)。作為ICU工作者，我們必須在危重患者的日常管理中考慮譫妄預防和治療的重要性。隨著患者敏銳度的提高和治療復雜性的增加，我們必須找到避免過度鎮(zhèn)靜和長時間制動的方法，以幫助患者獲得更完整的生存。定義和流行根據(jù)精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊：DSM-5譫妄被定義為在短時間內(nèi)發(fā)展的注意力障礙（最重要的強制性特征），與其他認知障礙相關(guān)，這些障礙不能用另一種預先存在的、既定的或發(fā)展中的神經(jīng)認知障礙更好地解釋，并且不會發(fā)生在覺醒水平嚴重降低的情況下，同時來自病史、體格檢查或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果的證據(jù)表明該障礙是另一種醫(yī)療狀況、物質(zhì)中毒或戒斷的直接生理后果。如果缺乏一項或多項譫妄標準，則可以診斷為亞綜合征譫妄，其處理方法與譫妄非常相似，但考慮幾種鑒別診斷也很重要，例如酒精戒斷綜合征通常在眾所周知的“震顫性譫妄”之前以幻覺和妄想開始，精神疾病患者停用抗精神病藥物，與使用阿片類藥物相關(guān)的孤立幻覺，以及作為ICU患者中常見的睡眠剝奪，并在實驗中與沒有認知功能障礙的孤立幻覺相關(guān)。從歷史上看，60-80%的機械通氣患者和20-50%病情較輕的ICU患者出現(xiàn)譫妄。隨著全球范圍內(nèi)驗證診斷工具的使用增加，將這些工具翻譯成30多種語言，并修改ICU的常規(guī)管理以減少過度鎮(zhèn)靜和制動的文化，許多ICU的譫妄率現(xiàn)在下降了約25%。事實上，一項納入21個中心的大型前瞻性研究報告稱譫妄患病率為48%，僅包括機械通氣和休克患者，該人群使用相同方法在超過15年的時間里一直顯示譫妄率約為75%。在ICU中，譫妄可能表現(xiàn)為活動過度（激動和不安）、活動減退（情緒平淡、冷漠、嗜睡、反應性下降）或混合活動過度/活動減退狀態(tài)，患者在這些狀態(tài)之間波動。低活動性譫妄是最難發(fā)現(xiàn)的。除非使用經(jīng)過驗證的篩查工具，否則可能會因臨床表現(xiàn)被誤解為疲勞或抑郁而錯過檢測。低活動性譫妄預示著更危險的結(jié)果。此外，譫妄被歸類為快速可逆的鎮(zhèn)靜相關(guān)譫妄?？焖倏赡娴逆?zhèn)靜相關(guān)譫妄被定義為在自發(fā)覺醒試驗（SAT）期間停止鎮(zhèn)靜后2小時內(nèi)接受鎮(zhèn)靜時出現(xiàn)的譫妄。102名患者中有12%發(fā)現(xiàn)了快速可逆性譫妄，而這些患者中有75%有持續(xù)性譫妄（他們的譫妄在鎮(zhèn)靜中斷后持續(xù)超過2小時）。因此，通過在SAT前后全天對譫妄進行連續(xù)評估來評估患者的精神狀態(tài)，將給出患者精神狀態(tài)的最佳畫面。如果SAT后譫妄持續(xù)存在，或由于某些原因不能進行SAT，則應篩查和管理所有譫妄的誘發(fā)因素（鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜除外）。一項平行設(shè)計的包含兩個亞組的針對成人內(nèi)科和外科ICU呼吸衰竭和/或休克患者的多中心、前瞻性隊列研究（BRAIN-ICU），以及另一項在ICU幸存的退伍軍人治療（MIND-ICU）的研究，對譫妄臨床表型的持續(xù)時間與重復性神經(jīng)心理測量評分（RBANS）之間的關(guān)聯(lián)進行了比較，RBANS評分是一種評估成人在危重病后3個月和12個月時的整體認知功能的工具。譫妄的臨床表型被定義為缺氧、膿毒癥、鎮(zhèn)靜相關(guān)或代謝性（肝功能障礙的腎臟）譫妄。鎮(zhèn)靜相關(guān)性譫妄是最常見的譫妄類型，研究期間有2634天（63%）中出現(xiàn)了譫妄（圖1）。調(diào)整協(xié)變量后，與鎮(zhèn)靜劑相關(guān)的譫妄持續(xù)時間更長，預測12個月后RBANS整體認知評分更差（3天與0天的評分差異：-4.03，95%CI-7.80至-0.26）。較長時間的缺氧性譫妄（-3.76,95%CI-7.16至-0.37）、較長時間的膿毒性譫妄（-3.67-713至-0.22）和較長時間的未分類譫妄（-4.70,7.16到2.25）,均可預測12個月時更差的認知功能。然而，代謝性譫妄的持續(xù)時間并不能預測12個月時更差的認知功能（1.14,-0.123.01）?！按_認或排除譫妄：要診斷任何器官功能障礙，有必要確定這種功能障礙的事實、程度和原因。對于腦功能障礙，使用CAM-ICU或ICDSC主動篩查譫妄至關(guān)重要。在這種情況下，需要確定患者是否可以集中注意力并組織思想?？梢允褂米⒁饬Σ患械脑u估，例如在談話過程中睡著或遺漏談話的細節(jié)。然后讓患者一只手舉起兩個手指，另一只手重復這個動作。不能執(zhí)行這些簡單的任務應高度懷疑譫妄。下一步是確定大腦功能障礙的原因?！弊d妄檢測使用嚴格的心理測量評估，2018年ICU成人患者的疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動和睡眠障礙（PADIS）指南建議對成人ICU患者的譫妄進行常規(guī)監(jiān)測，并使用ICU意識模糊評估方法（CAM-ICU）或重癥監(jiān)護譫妄篩查清單（ICDSC）。CAM-ICU最初在范德比爾特大學醫(yī)學中心（美國）的內(nèi)科或心臟ICU中對96名成年患者進行了驗證。重癥監(jiān)護研究護士進行了471項配對評估，并與使用精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第四版標準的譫妄專家的評估進行了比較。與診斷譫妄的參考標準相比，兩項研究中CAM-ICU的敏感性分別為1%和93%，特異性分別為98%和1%，并且具有較高的患者間信度（k=0.96;95%CI，0.920.99）。CAM-ICU可在1分鐘內(nèi)完成，包括無法用95%CI，語言交流的患者，目前已在兒科、急診科和神經(jīng)重癥監(jiān)護患者中進行了修改和驗證，并已被翻譯成30多種語言。CAM-ICU在測試性能時提供譫妄的結(jié)果。每班至少應進行一次，如果可能的話，每次發(fā)生意識變化時（例如，鎮(zhèn)靜停止前后）應立即評估。2014年發(fā)布的CAM-ICU的更新版本也使用嚴格和標準化的神經(jīng)心理學評估并針對DSM-5的第五版進行了驗證。ICDSC最初在加拿大魁北克省蒙特利爾的HpitalMaisonneuve-Rosemont的93名患者中得到驗證。將精神病學評估與ICU醫(yī)生評估進行比較。使用受試者工作特征曲線（ROC）分析評估ICDSC的靈敏度和特異性。ROC曲線下面積為0.9017;ICDSC的預測靈敏度為99%，特異性為64%。ICDSC非常適合不善于交流的患者，包括在整個護理班次的常規(guī)床邊護理期間獲得的數(shù)據(jù)oCAM-ICU和ICDSC都可以識別患有亞綜合征譫妄（即譫妄評估中有一些異常特征，但不符合譫妄診斷的所有標準）的患者。最近對使用CAM-ICU的ICU患者進行的系統(tǒng)回顧表明，綜合敏感性為80%，特異性為96%，而ICDSC綜合敏感性為74%，特異性為82%o然而，與研究人員相比，當由床邊人員執(zhí)行時，這兩種工具的敏感性都會降低很多。這突出了教育的重要性。CAM-ICU和ICDSC這兩個工具廣泛用于世界各地的所有類型的重癥監(jiān)護環(huán)境（即內(nèi)科、外科、神經(jīng)科和心臟科）。最后，有少量評估工具旨在量化譫妄的嚴重程度，譫妄與死亡率增加、護理院安置的可能性有關(guān)。雖然主要用于ICU人群的研究，譫妄嚴重程度評分已用于臨床環(huán)境和ICU以外的研究。譫妄評定量表（DRS）、CAM-S和CAM-ICU-7是用于評定譫妄嚴重程度的三種工具。DRS專為研究而設(shè)計，而CAM-S已在普通醫(yī)學和擇期非心臟大手術(shù)患者中得到驗證。CAM-ICU-7是改編自CAM-ICU的嚴重程度評分，是ICU譫妄嚴重程度評分，已在三個學術(shù)醫(yī)療中心的518名成人內(nèi)科、外科和ICU中得到驗證。患者每天接受兩次CAM-ICU和Richmond躁動鎮(zhèn)靜量表(RASS)評估。使用CAM-ICU和譫妄評定量表修訂版(DRS-R)-98對患者進行評估。0-7分的7點量表來自對CAM-ICU和RASS評估的反應。使用CAM-ICU-7發(fā)現(xiàn)高內(nèi)部一致性(Cronbach’salpha=0.85)和與DRS-R-98分數(shù)的良好相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)=0.64)。CAM-ICU-7具有較高的院內(nèi)死亡率比值(OR=1.47;95%CI=1.301.66)和較低的調(diào)整輔助因素后出院回家比值(OR=0.8;95%CI=0.720.9)。ICU住院時間的增加也與較高的CAM-ICU-7評分相關(guān)(p=0.1)。需要使用該工具進行進一步研究，以確定它是否可用于將譫妄嚴重程度與譫妄的長期并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。此外，研究應將該工具與其他譫妄嚴重程度的測量方法進行比較，并在用于臨床實踐之前在各種危重患者人群中進行驗證。譫妄預測模型(PRE-DELIRIC)、譫妄早期預測模型(E-PRE-DELIRIC)和蘭州模型是可以幫助臨床醫(yī)生預防或治療譫妄的三種預測模型。PRE-DELIRIC包括10個預測因子［年齡、APACHEII評分、入院組(內(nèi)科、外科、外傷、神經(jīng)系統(tǒng))、急診入院、感染、昏迷、鎮(zhèn)靜、嗎啡使用、尿素水平和代謝性酸中毒］、E-PRE-DELIRIC包括9個預測因素［年齡、認知障礙史、酗酒史、血尿素氮、入院組(內(nèi)科、外科、外傷、神經(jīng)系統(tǒng)）、急診入院、平均動脈血壓、使用皮質(zhì)類固醇激素和呼吸衰竭］，蘭州模型包括11個預測因子（年齡、APACHEII評分、機械通氣、急診手術(shù)、昏迷、多發(fā)傷、代謝性酸中毒、高血壓病史、譫妄病史、癡呆病史和使用右美托咪定）。一項針對455名ICU患者的前瞻性觀察研究在常規(guī)臨床實踐中驗證了這些預測模型。PRE-DELIRIC顯示受試者工作特征曲線的（AUROC）曲線下面積為0.79（95%CI，0.75-0.83），E-PRE-DELIRIC顯示AUROC為0.72（95%CI，0.67-0.77），蘭州模型顯示的AUROC為0.77（95%CI，0.72-0.81）。然而，這些模型的輸出通常不切合實際，臨床醫(yī)生的實時行動受到限制，特別是對ICU住院超過24小時的患者進行評估時。它們可用于臨床試驗注冊前篩查高危譫妄患者，和/或比較這些患者的基線特征。磁共振成像（MRI）在譫妄的評估和管理中的作用尚不清楚。MRI可以為中風或膿腫等結(jié)構(gòu)性問題提供診斷信息并指導治療。MRI還可以提供關(guān)于長期認知預后的信息。在患有術(shù)后譫妄的老年患者中，彌散成像顯示術(shù)前深部和白質(zhì)以及丘腦異常。接受MRI的8名患者的病例系列顯示6名患者的白質(zhì)高信號（WMH）和萎縮。在年輕患者中發(fā)現(xiàn)了較小的WMH。6名患者進行了3個月的神經(jīng)心理學隨訪，結(jié)果顯示記憶障礙、執(zhí)行功能障礙和注意力障礙。MRI在標準譫妄治療中沒有明顯的作用，因為掃描增加了患者的負擔，使用了大量資源并且可能產(chǎn)生運動偽影。然而，在處理所有潛在原因后仍持續(xù)譫妄的情況下，MRI可用于尋找任何腦部CT無法看到的腦損傷（小面積缺血性中風、出血、腦炎等）。相比之下，MRI是用于研究譫妄的絕佳工具。腦電圖是評估譫妄的潛在有用工具。炎癥介質(zhì)穿過血腦屏障并增加血管通透性并導致EEG變化。一組未插管患者的前瞻性隊列在EEG后1小時內(nèi)使用3D-CAM進行了譫妄評估，與譫妄最密切相關(guān)的EEG發(fā)現(xiàn)是（比值比10.3,95%CI5.3-20.1）廣泛的theta或delta減慢。譫妄嚴重程度的患病率與總體譫妄嚴重程度（R2=0.907）以及CAM的個體特征相關(guān)。在調(diào)整譫妄的發(fā)生或嚴重程度后，腦電圖減慢與住院時間延長、功能結(jié)果更差和死亡率增加有關(guān)。然而，需要進行更大規(guī)模的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。EEG還可用于消除可能與譫妄相關(guān)的非驚厥性癲癇發(fā)作，尤其是在ICU膿毒癥患者中。ICU譫妄和患者預后“譫妄是腦功能障礙的一種表現(xiàn)：患者遭受器官功能障礙的時間越長，長期和不可逆轉(zhuǎn)的損傷的機會就越大。這適用于譫妄作為急性腦功能障礙的標志物?！弊≡夯颊叩淖d妄是死亡率、住院時間延長、后續(xù)住院期間及長期認知障礙、護理成本增加的較強獨立預測因素。一項針對275名成人內(nèi)科和心臟ICU的前瞻性隊列研究試圖確定譫妄對死亡率和住院時間的影響。在ICU住院期間，183名（81.7%）患者出現(xiàn)譫妄。在調(diào)整年齡、疾病嚴重程度、合并癥、昏迷和鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛劑的使用后，譫妄與較高的6個月死亡率（調(diào)整后的風險比［HR］,3.2;95%置信區(qū)間［CI］,1.47.7；p=0.8）、更長的住院時間（調(diào)整后的HR，2.0；95%CI，1.4-3.0p<0.1），以及更長的ICU后住院時間獨立相關(guān)（調(diào)整后的HR，1.6；95%CI，1.2-2.3）;p=0.9）其他研究評估了譫妄導致死亡的真正風險，專門評估譫妄發(fā)作前疾病的不同嚴重程度，證明譫妄與死亡率并非偶然相關(guān)。這項研究特別發(fā)現(xiàn)，在ICU譫妄超過2天的患者中，譫妄導致的死亡風險確實存在。這項研究揭示了關(guān)聯(lián)和因果關(guān)系之間的差異。因果關(guān)系需要以下標準：關(guān)聯(lián)強度、一致性、時間性、生物學梯度、合理性，最后是一項證明譫妄治療可降低死亡率的實驗。此外，最近在1495名危重成人中評估了譫妄死亡的事件風險。發(fā)生譫妄和譫妄持續(xù)天數(shù)與死亡率沒有顯著相關(guān)性?；杳蕴鞌?shù)和譫妄/昏迷天數(shù)都與死亡率顯著相關(guān)。一項對6323名ICU患者的回顧性隊列研究在調(diào)整協(xié)變量后評估了譫妄表型與90天死亡率之間的關(guān)聯(lián)。只有混合性譫妄與90天死亡率相關(guān)［1.57（95%CI:1.512.14）］,活動過度、活動減退或快速可逆性譫妄與90天死亡率無關(guān)。一項大型、多中心、前瞻性觀察性隊列研究調(diào)查了ICU幸存者神經(jīng)心理功能障礙的危險因素和發(fā)病率（BRAIN-ICU）的關(guān)系，納入821名成人內(nèi)科ICU和外科ICU呼吸衰竭、心源性或感染性休克患者，對嚴重疾病后長期認知障礙的患病率進行了研究，26%的患者出院后3個月RBANS評分與阿爾茨海默病相似，40%的患者評分與中度創(chuàng)傷性腦損傷相似。有或沒有合并癥的年輕人和老年人都經(jīng)歷過這些損害，這些損害在12個月時仍然存在于這些個體的24%和34%中。對402名接受麻醉暴露手術(shù)的患者進行的亞組分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)整院內(nèi)或基線協(xié)變量后，手術(shù)患者與未接受手術(shù)的患者在3個月和12個月時的。譫妄是該隊列中認知障礙最強的獨立預測因素。譫妄并不總是先于認知障礙出現(xiàn)，迄今為止還沒有隨機臨床試驗證明通過治療譫妄可以改善長期認知障礙。譫妄的成本也很高。在BRAIN-ICU研究的亞組分析中，由于ICU譫妄資源利用率較高，患者水平30天累積成本為17,838美元（95%置信區(qū)間，11,132-23,497美元）。如果不是因為一些患者與譫妄相關(guān)的早期死亡率導致護理成本降低4654美元（95%置信區(qū)間，2056-7869美元），這一成本可能會更高。假設(shè)每年住院的老年患者中有20%發(fā)生譫妄，那么與譫妄相關(guān)的1年直接醫(yī)療費用預計在143至1520億美元之間。ICU譫妄的預防和管理“沒有單一的藥物可以預防譫妄：沒有單一的藥物可以預防譫妄形式的腦功能障礙。有必要積極監(jiān)測譫妄，并關(guān)注可能使患者處于譫妄風險的細節(jié)?！盜CU譫妄的藥物預防神經(jīng)遞質(zhì)假說導致了評估抗精神病藥物對譫妄的益處的研究。氟哌啶醇主要通過阻斷多巴胺起作用，非典型抗精神病藥阻斷血清素、多巴胺、a-1腎上腺素能受體和組胺。針對這一假設(shè)以及其他中樞神經(jīng)受體進行了多項研究，但沒有一項研究始終證明譫妄顯著減少。因此，PADIS指南建議不要使用氟哌啶醇、非典型抗精神病藥、右美托咪定、他汀類藥物或氯胺酮來預防所有重癥成人的譫妄。支持該建議的主要研究如下所述。HOPEICU是一項雙盲安慰劑對照隨機試驗，研究氟哌啶醇對預防譫妄的影響。如果在入院后7小時內(nèi)接受機械通氣，患者隨機接受每8小時靜脈注射氟哌啶醇2.5mg或0.9%生理鹽水安慰劑。氟哌啶醇組和安慰劑組之間的存活天數(shù)和無譫妄或昏迷的天數(shù)相似（中位數(shù)5天［IQR0-10］與6天［0-11］；p=0.53）。譫妄高?；颊哳A防性使用氟哌啶醇治療譫妄（REDUCE）試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入1789名接受預防性氟哌啶醇1mg、氟哌啶醇2mg或安慰劑治療的危重患者°1mg氟哌啶醇組因無效而提前停止。與安慰劑組相比，2毫克氟哌啶醇組28天的中位生存期沒有差異（95%CI，00;p=0.93），風險比為1.3（95%CI，0.78）1.30;p=0.82）。三組之間的15項次要結(jié)果均無統(tǒng)計學差異。這些結(jié)果包括譫妄發(fā)生率（平均差異1.5%;95%CI，-3.6%至6.7%）、無譫妄或昏迷天數(shù)（平均差異0天；95%CI，00天）、機械通氣持續(xù)時間、ICU住院時間和總住院時間（平均差為0天；95%CI，所有三項指標均為0-0天）。各組之間的不良事件沒有差異。一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗對利培酮治療126名患者心臟手術(shù)后譫妄的影響進行了研究。患者隨機接受1mg利培酮或安慰劑，利培酮組的術(shù)后譫妄發(fā)生率低于安慰劑組（11.1%vs.31.7%，p=0.9，相對風險=0.35，95%置信區(qū)間=0.16-0.77）。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在中國兩家三級醫(yī)院接受非心臟手術(shù)后入住ICU的7名老年患者中進行。患者隨機接受從手術(shù)當天進入ICU到術(shù)后第1天后08小時的右美托咪定或安慰劑。在術(shù)后前7天，右美托咪定組譫妄發(fā)生率顯著降低（350名患者中的79名［23%］;優(yōu)勢比［OR］0.35,95%CI0.220.54;p<0.01）。一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗將1名沒有譫妄的危重患者隨機分配至夜間右美托咪定或安慰劑組。與安慰劑相比，右美托咪定組中有更大比例的患者在ICU住院期間保持無譫妄（右美托咪定［50名患者中的40名（80%）；安慰劑50名患者中的27名（54%）］;相對風險，0.44;95%置信區(qū)間，0.230.82;p=0.6）。PADIS指南的作者認為譫妄發(fā)生率和持續(xù)時間、機械通氣持續(xù)時間、ICU住院時間和死亡率是最關(guān)鍵的結(jié)果。盡管譫妄發(fā)生率持續(xù)下降，但PADIS指南委員會認為沒有一項研究報告了任何其他重要臨床結(jié)果的有意義的差異。此外，其中許多研究主要納入疾病嚴重程度低于內(nèi)科患者的外科患者。鑒于譫妄與疾病嚴重程度之間存在很強的關(guān)聯(lián)，而且許多重癥患者在入住ICU時可能會出現(xiàn)譫妄，因此需要進行進一步的研究來評估譫妄的藥物預防。三項隊列研究表明，在危重疾病期間停用他汀類藥物與譫妄發(fā)生率增加之間存在關(guān)聯(lián)。相反，一項針對心臟手術(shù)患者的隨機研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用阿托伐他汀并不能減少譫妄。同樣，在一項大型隨機研究中，單劑量氯胺酮后，老年人在接受大手術(shù)后譫妄并沒有減少。然而，一項在162名患者（26%手術(shù)）中進行的雙盲RCT將氯胺酮與安慰劑進行了比較，以減少用于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的瑞芬太尼的劑量（主要結(jié)果），并報告說氯胺酮的譫妄發(fā)生率和持續(xù)時間出乎意料地顯著降低，但沒有患者結(jié)局的其他差異，值得進一步研究。ICU譫妄的藥物治療“沒有單一的藥物可以治療譫妄。然而，目前臨床醫(yī)生需要關(guān)注譫妄的易感因素。應使用非藥物策略。在某些情況下，可能需要使用藥物來管理譫妄患者的多動行為，但必須意識到它不是治療譫妄?！迸c預防ICU譫妄的數(shù)據(jù)類似，沒有大型試驗表明使用任何藥物可以治療ICU譫妄，因此導致PADIS指南建議不要常規(guī)使用氟哌啶醇、非典型抗精神病藥或他汀類藥物治療譫妄。指南確實強調(diào)，在某些情況下，可能需要使用這些藥物來控制譫妄患者的過度活躍行為或與壓力相關(guān)的癥狀（焦慮、幻覺、妄想、恐懼等），但認識到它不是治療譫妄是必不可少的。如果針對這些情況選擇抗精神病藥，則應使用必要的最小劑量和最短持續(xù)時間。同樣重要的是要注意在現(xiàn)實世界中消除譫妄預防與譫妄治療之間的歧義的概念限制。MIND研究是一項隨機、雙盲安慰劑對照試驗，在101名接受機械通氣的ICU患者中比較了每6小時使用氟哌啶醇、齊拉西酮或安慰劑的情況，持續(xù)時間長達14天。與齊拉西酮和安慰劑組相比，氟哌啶醇組患者無譫妄或昏迷的存活天數(shù)相似(14［6-18］天、15［9.1-18］天、12.5［1.2-17.2］天)。MINDUSA研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照研究，涉及566名急性呼吸衰竭或休克患者，比較氟哌啶醇、齊拉西酮和安慰劑治療譫妄的效果。安慰劑組無譫妄或昏迷的調(diào)整后中位生存天數(shù)為8.5天(95%CI，5.6-9.9)，而氟哌啶醇組和齊拉西酮組為7.9天(95%CI，4.4-9.6)和8.7天(95%CI,5.910.0)，p=0.26。該研究中，60%的患者在研究的某個時間點有活動減退性譫妄，40%的患者有活動過度性譫妄。與安慰劑相比，兩組之間在機械通氣持續(xù)時間、ICU住院時間或總住院時間、ICU再入院天數(shù)、30天死亡或90天死亡方面沒有差異。所有三組的心律失常、帕金森病(錐體外系癥狀)、抗精神病藥惡性綜合征、研究藥物停藥和其他安全問題都極低。然而，Collet等人的一項多國歐洲隊列研究(AID-ICU)，納入來自13個國家99個ICU的1260名患者，表明氟哌啶醇是譫妄亞型最常見的譫妄藥物干預。在這項研究中，入住ICU后24小時內(nèi)［aOR1.2(0.52.5);p=0.66］或入住ICU后72小時內(nèi)［aOR1.9(1.03.9);p=0.07］使用氟哌啶醇，與90天死亡率增加無關(guān)，但在入住ICU后72小時，氟哌啶醇的使用與循環(huán)支持的需求相關(guān)［aOR2.6（1.1-6.9）。］抗精神病藥仍然可用于短期控制嚴重的躁動，以防止患者自行移除ICU設(shè)備、跌倒或?qū)CU團隊采取攻擊性行為、需要避免呼吸抑制（例如、心力衰竭、COPD或哮喘），或有癥狀的譫妄特征，如幻覺或妄想。如果開始使用抗精神病藥，應考慮低起始劑量，并應完成藥物相互作用、不良反應、劑量滴定和抗精神病藥需求的每日評估。除了抗精神病藥外，還研究了其他治療譫妄的藥物，如他汀類藥物和右美托咪定。一項納入142名患者的隨機、雙盲安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，高劑量辛伐他?。刻?0毫克）不會增加辛伐他汀組第14天（5.7天（SD5.1）和安慰劑組6.1天（5.2）時無譫妄和昏迷的存活天數(shù)（平均差異0.4天，95%CI-1.32.1;p=0.66）。雖然沒有使用他汀類藥物的建議，但PADIS指南建議對譫妄患者使用右美托咪定，在這種患者中，躁動會延遲拔管或脫離呼吸機。右美托咪定減輕ICU躁動（DAHLIA）研究是一項雙盲安慰劑對照試驗，在澳大利亞和新西蘭的15個ICU中進行，其中39名患者隨機接受右美托咪定，32名患者接受安慰劑。在研究隨機化后的前7天，與安慰劑相比，右美托咪定與無呼吸機小時數(shù)的小幅增加相關(guān)（中位數(shù)，144.8小時與127.5小時，95%CI433.2小時，p=0.01）。右美托咪定的使用不影響ICU住院時間或總住院時間或患者的出院處置。患者通常不接受阿片類藥物治療，也未報告酒精戒斷率。未來的研究需要評估右美托咪定在低活動性譫妄患者或激越不能阻止拔管的患者以及未插管患者中的作用。評估譫妄藥物治療的未來研究需要關(guān)注長期認知和功能結(jié)果。此外，丙戊酸等藥物僅被納入小型研究，需要在前瞻性隨機試驗中進行徹底評估。非藥物預防和治療雖然沒有藥物被證明對譫妄有顯著影響，但非藥物策略的集束化治療有顯著效果，因此這種集束化概念已成為ICU治療的中流砥柱。在考慮譫妄的不同原因時要考慮的一種助記符是DR.DRE，由疾病補救、藥物去除（篩查與藥物相關(guān)的譫妄和戒斷綜合征）和環(huán)境組成。使用此助記符有助于考慮最常見的風險因素，并且可能對整個治療團隊（醫(yī)療、護理、物理治療、藥理學人員）內(nèi)的交流特別有用。然而，助記符的使用取決于ICU文化和臨床醫(yī)生的偏好，不應取代對所有常見譫妄原因（例如，膀胱潴留、低血糖、缺乏排便）的詳盡篩查。亮光療法、家庭參與護理和心理教育計劃是ICU中已評估的三項單組干預措施。三項研究評估了強光療法的效果，但并未發(fā)現(xiàn)譫妄或ICU住院時間減少，因此PADIS指南提出了反對使用強光療法的條件性建議。PADIS指南建議使用多組干預措施，例如重新定向、認知刺激、使用時鐘、增強睡眠、增加清醒度、早期活動以及在需要時使用助聽器和眼鏡。多組合集束化策略治療危重成人患者的結(jié)局有所改善，包括減少譫妄、ICU住院時間和住院死亡率。多組合策略的一個例子是A2F集束化（A，評估、預防和控制疼痛;B，自主覺醒和自主呼吸試驗；C，鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的選擇；D，譫妄：評估、預防和管理；E，早期活動和鍛煉；和F，家庭參與）。這種易于記憶的策略是一個6步方法，旨在促進實施多個指南的建議。在一項單中心研究、一項多醫(yī)院/單一區(qū)域系統(tǒng)研究和一項大型全國合作研究中，該集束化策略已被證明可以改善一系列患者結(jié)果。然而，值得注意的是，下面討論的所有試驗都是非隨機化的，沒有同時進行對照。雖然人們普遍認為它是有效的，但目前還沒有一項RCT證明A2F集束化的益處，而A2F集束化是證明治療效果的金標準。在7家社區(qū)醫(yī)院的6,064名患者中進行了通氣和非通氣患者的前瞻性隊列質(zhì)量改進研究?？偧缽男悦吭黾?0%，患者的住院存活率就會增加7%（優(yōu)勢比，1.07；95%CI，1.041.11；p<0.1）。部分集束化依從性每增加10%，患者的住院存活率就會提高15%（比值比，1.15；95%CI，1.09-1.22；p<0.1）。總集束策略依從性（發(fā)生率比，1.02；95%CI，1.011.04；p=0.4）和部分集束策略順應性（發(fā)生率比，1.15；95%CI，1.091.22；p<0.1）可以給患者帶來更多存活天數(shù)和無譫妄或昏迷時間。在20個月的收集期內(nèi)，來自68個學術(shù)、社區(qū)和聯(lián)邦I(lǐng)CU的前瞻性、多中心、質(zhì)量改進合作項目中，完整A2F集束化的性能與7天內(nèi)較低的死亡可能性(HR0.32;CI,0.17-0.62)次日機械通氣(OR0.28;CI,0.22-0.36)昏迷(OR0.35;CI,0.22-0.56)譫妄(OR0.60;CI,0.49-0.72)使用物理約束(OR0.37;CI,0.300.46),ICU再入院(OR0.54;CI,0.370.79)、出院到其他醫(yī)療機構(gòu)(OR0.64;CI.0.510.8)相關(guān)。較高比例的集束化比例和每個臨床結(jié)果的改善之間存在劑量反應關(guān)系(p<0.2)。隨著集束化策略比例的增加，疼痛更常見(p=0.01),這可能是因為更多的患者是清醒的。研究合作者成員隨后發(fā)表了兩篇論文，以幫助實施A2F集束化策略。最后，對1855名機械通氣患者進行了前瞻性隊列研究，以評估A2F集束化的分階段實施。在調(diào)整患者水平協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，實施完全集束化與部分集束化導致機械通氣持續(xù)時間(-22.3%;95%CI，-22.5%至-22.0%;p<0.1)、ICU住院時間(-10.3%;95%CI，-15.6%至-4.7%;p=0.028)和總住院時間(-7.8%;95%CI，-8.7%至-6.9%;p=0.6)均縮短°ICU費用和總住院費用分別降低了24.2%(95%CI，-41.4%至-2.0%;p=0.03)和30.2%(95%CI，-46.1%至-9.5%;p=0.7)。Bannon等人最近的隨機對照試驗meta分析得出了完全相反的結(jié)論，研究集中于非藥物干預與標準治療在降低ICU譫妄發(fā)生率和持續(xù)時間方面的有效性，作者納入了15項試驗(2812名參與者)，結(jié)果表明目前的證據(jù)太弱，無法支持使用非藥物干預(主要是單一干預)減少危重患者譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時間。然而，為了支持A2F束的F(家庭)元素的重要性，使用家庭聲音重新定位的試驗顯示出有益效果［n=30,MD（天）1.3099%CI-2.41到-0.19,p=0.3］。最近確定了ICU譫妄研究和治療的未來目標，應包括上述所有非藥物干預和實踐，包括A2F集束化。需要注意的是，A2F包的“A”元素代表評估、預防和治療疼痛。未經(jīng)治療的疼痛會使患者容易出現(xiàn)譫妄。然而，阿片類藥物的使用也會導致譫妄。這突出了使用經(jīng)過驗證的工具（例如數(shù)字評定量表、重癥監(jiān)護疼痛觀察工具或行為疼痛量表）診斷重癥患者疼痛的重要性。此外，重要的是要注意，A2F集束化的“C”元素代表鎮(zhèn)靜劑的選擇，并側(cè)重于始終保持警惕，以確?；颊咭宰钌俚牧拷邮茏詈玫逆?zhèn)靜劑。PADIS指南建議使用丙泊酚或右美托咪定代替苯二氮卓類藥物對重癥機械通氣的成人進行鎮(zhèn)靜。這些建議基于顯示接受苯二氮卓類藥物時譫妄風險增加的觀察性研究以及丙泊酚或右美托咪定與苯二氮卓類藥物的比較研究，其中每項研究都顯示苯二氮卓組的結(jié)局更差。三項隨機試驗共包含850名患者，比較右美托咪定和丙泊酚，在拔管時間或其他重要次要結(jié)果方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。SPICEIII是一項在PADIS指南發(fā)布后進行的開放標簽、隨機對照試驗，將右美托咪定作為主要鎮(zhèn)靜劑與常規(guī)治療（丙泊酚、咪達唑侖或其他鎮(zhèn)靜劑）在機械通氣少于12小時且預計機械通氣至少一天的患者中進行比較oRASS目標是-2到+1，常規(guī)治療組中569/1956例（29.1%）和右美托咪定組566/1956例（29.1%）在90天時死亡（調(diào)整后的風險差異，0.0個百分點；95%置信區(qū)間，-2.9到2.8）。在右美托咪定組中，隨機分組后的前2天內(nèi)，64%的患者接受了丙泊酚，3%接受了咪達唑侖，7%接受了這兩種治療。值得注意的是，在右美托咪定組中，60%的患者接受了丙泊酚，12%接受了咪達唑侖，20%接受了兩者。鑒于兩組均使用多種鎮(zhèn)靜劑，本研究結(jié)果難以應用。在右美托咪定組中，分別有5.1%和2.7%的患者出現(xiàn)心動過緩和低血壓。右美托咪定的無昏迷或譫妄的中位天數(shù)比常規(guī)治療組長1天，24(1126)比23(1026)，調(diào)整后的風險比為1(95%CI，0.51.5)。急性呼吸衰竭膿毒癥患者的鎮(zhèn)靜效果最大化并降低神經(jīng)功能障礙和死亡率(MENDS2)是一項多中心、雙盲、隨機對照試驗，432名患者隨機分配接受右美托咪定或丙泊酚長達14天或拔管。右美托咪定和丙泊酚在無譫妄或昏迷的存活天數(shù)(比值比［OR］，0.96;95%CI，0.741.26)、無呼吸機天數(shù)(OR，0.98;95%CI，0.631.51)，或在90天時死亡率(HR，1.06;95%CI，0.741.52)之間沒有差異。最后，整個A2F組合都致力于減少鎮(zhèn)靜劑的使用。這樣，譫妄最好的非藥物預防方法就是在不必要時完全避免鎮(zhèn)靜。一項對137名主要因腹膜炎和膿毒性休克入院的術(shù)后ICU患者進行的RCT報告稱，與中度鎮(zhèn)靜(RASS-3)治療組相比，立即停用鎮(zhèn)靜劑組譫妄