腫瘤治療電場(chǎng)聯(lián)合藥物治療腫瘤的研究進(jìn)展摘要：近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越重視對(duì)腫瘤治療的研究。腫瘤治療主要依靠手術(shù)及放化療，但預(yù)后容易反復(fù)發(fā)作且副作用大。研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤治療電場(chǎng)配合化療藥物可以有效降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，并減輕了不良反應(yīng)。本文主要對(duì)腫瘤治療電場(chǎng)的研究進(jìn)行了較為系統(tǒng)的綜述，主要包括概念、機(jī)制、現(xiàn)狀應(yīng)用情況、利弊及展望。關(guān)鍵字：腫瘤治療電場(chǎng)（TTF）化療藥物惡性腫瘤AdvancesinresearchoftumortreatmentelectricfieldcombinedwithdrugtherapyfortumorAbstract:Inrecentyears,peoplehavepaidmoreandmoreattentiontotheresearchofcancertreatment.Tumortreatmentmainlyreliesonsurgeryandradiotherapyandchemotherapy,buttheprognosisiseasytorecurandthesideeffectsarelarge.Theresearchersfoundthattumortreatmentwithelectricfieldscombinedwithchemotherapydrugscaneffectivelyreducethetumorrecurrencerateandreduceadversereactions.Thispapermainlyreviewstheresearchoftumortreatmentelectricfield,includingconcept,mechanism,currentsituationapplication,advantagesanddisadvantagesandprospects.Keyword:TTF;Chemotherapydrugs;Malignanttumor前言：腫瘤治療電場(chǎng)(TTF)是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。腫瘤治療電場(chǎng)單獨(dú)使用就可以對(duì)腫瘤治療起到一定療效，而它更多應(yīng)用于聯(lián)合藥物進(jìn)行腫瘤后期治療，能達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)率，降低不良發(fā)應(yīng)的強(qiáng)大作用。腫瘤治療電場(chǎng)雖對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)的抑制作用，但它目前還是主要用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。我們?yōu)榱烁尤媪私饽[瘤治療電場(chǎng)的現(xiàn)狀及未來(lái)的發(fā)展，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，以腫瘤治療電場(chǎng)為題，收集了近五年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)資料約五十多篇進(jìn)行綜述。腫瘤治療電場(chǎng)（TTF）的簡(jiǎn)介腫瘤治療電場(chǎng)（tumortreatingfields,TTFields）簡(jiǎn)稱TTF，為中頻（100～300KHZ）低強(qiáng)度（1～2V/cm）的交流電場(chǎng)[1]。早在2001年，以色列理工學(xué)院著名教授YoramPatti首次研發(fā)出用低強(qiáng)度電場(chǎng)治療腦瘤的新療法[2]。TTF是一種基于生物電無(wú)創(chuàng)的腫瘤診治方法，應(yīng)用一定頻率和強(qiáng)度的交替電場(chǎng)來(lái)選擇性地紊亂腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。電場(chǎng)治療方法能靶向作用于對(duì)腫瘤細(xì)胞周期至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，致使有絲分裂阻滯，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繁殖受到阻制，控制和改善病情。由于電場(chǎng)不存在半衰期，因此電場(chǎng)在診療過(guò)程中不斷遞送。腫瘤治療電場(chǎng)已被FDA準(zhǔn)許用于新確診和復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤。TTF治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤首先，基于2003年初次膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者人體實(shí)驗(yàn)對(duì)象67.5%在開(kāi)始治療一年后仍處于較滿意的結(jié)果基礎(chǔ)上，2004年第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性實(shí)驗(yàn)選取20位GBM患者（50%為復(fù)發(fā)性GBM，50%為新診斷GBM）給予多療程TTF治療，20%的患者7年后仍然存活同時(shí)病情控制良好，腫瘤無(wú)新的進(jìn)展[3]。盡管實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)目較小，但對(duì)于腫瘤患者意義重大，值得注意的是所以接受電場(chǎng)治療的患者僅出現(xiàn)治療部位皮疹，與化療的不良反應(yīng)相比，副作用顯著降低。在實(shí)驗(yàn)性治療GBM臨床實(shí)驗(yàn)研究順利的基礎(chǔ)上，2006年由Stupp等[4]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)性，國(guó)際性的針對(duì)復(fù)發(fā)性GBM的國(guó)際三期臨床實(shí)驗(yàn)，此實(shí)驗(yàn)對(duì)比了電場(chǎng)治療和全身治療（化療與化療藥物聯(lián)合治療）復(fù)發(fā)性GBM的療效，在237位GBM病患中，117名被隨機(jī)分派到電場(chǎng)治療組，其余分派到標(biāo)準(zhǔn)化療組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示為TTF組與標(biāo)準(zhǔn)化療組的中位生存期分別為6.6和6.0個(gè)月。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以得出單獨(dú)使用TTF與通過(guò)化療積極治療的生存獲益并沒(méi)有減少或略有增加，減少化療帶來(lái)的惡心，嘔吐，血小板低下等不良反應(yīng)。TTF治療腫瘤的作用機(jī)制在電場(chǎng)處于極低頻率（低于1khz）時(shí)，電場(chǎng)的刺激效應(yīng)較強(qiáng)，使組織細(xì)胞膜發(fā)生去極化作用，導(dǎo)致一序列電生理反應(yīng)，如刺激骨生長(zhǎng)或骨骼的愈合。對(duì)于相當(dāng)高頻率（即高于許多MHz），可以觀察到不同的生物學(xué)效應(yīng)，且組織熱反應(yīng)占主導(dǎo)地位，在臨床醫(yī)療上應(yīng)用于透熱療法和射頻腫瘤消融。3.1抑制增殖作用近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在特定某一頻率的交流電場(chǎng)對(duì)某一腫瘤細(xì)胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了腫瘤細(xì)胞的快速增殖的特性，通過(guò)特定的低強(qiáng)度（1～2V/cm）、中頻（100～300kHz）、可變換的電場(chǎng)，持續(xù)發(fā)出非侵襲性的電場(chǎng)于腫瘤區(qū)域（比如腦部），從而影響微管蛋白等眾多極性分子的排列，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂。Kirson等[5]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其機(jī)制共分為兩點(diǎn):(1)防礙有絲分裂紡錘體的形成。有絲分裂初期，分裂的細(xì)胞兩對(duì)中心粒分開(kāi)并移到細(xì)胞核的兩極。到了前期末，間期細(xì)胞質(zhì)中微管解聚，形成微管蛋白分子，微管蛋白分子又重新組合成紡錘體。當(dāng)外加TTF時(shí)，低強(qiáng)度（1～2V/cm）中頻（100～300kHz）的交變電場(chǎng)阻礙微管鏈對(duì)α微管蛋白和β微管蛋白形成微管蛋白異二聚體的吸引力，從而滋擾紡錘體產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。（2）直接作用于有絲分裂后期的分裂相。有絲分裂后期，每條染色體的兩條姐妹染色單體分離并移向兩極，同時(shí)細(xì)胞膜溢裂，最終形成細(xì)胞器隨機(jī)分配的兩個(gè)子細(xì)胞，TTF交變電場(chǎng)絕大部分作用于此期兩個(gè)子代細(xì)胞的分裂溝（兩個(gè)子代細(xì)胞銜接處），電場(chǎng)密度最高的場(chǎng)所位居狹窄部位的中央位置[6]。此時(shí),細(xì)胞內(nèi)所有極性分子和偶極子受到足夠強(qiáng)的電場(chǎng)力的作用而向分裂溝發(fā)生移動(dòng),即產(chǎn)生介電電泳征象[1],干擾細(xì)胞內(nèi)部構(gòu)造，致使腫瘤細(xì)胞走向崩解。同時(shí)TTF對(duì)處于安靜狀態(tài)的細(xì)胞和有絲分裂的細(xì)胞具有不同作用體式，安靜的細(xì)胞在TTF作用下，由于TTF形成均勻交變電場(chǎng)對(duì)其影響僅為極性分子和偶極子振蕩，因此不會(huì)收到TTF的攻擊[7]。3.2抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用Kirson等[8]用TTF治療黑色素瘤小鼠與VX-2型鱗癌兔時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肺的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量大幅度減少，限制了腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散同時(shí)動(dòng)物的生存期變長(zhǎng)。其機(jī)制可能為TTF對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的增殖產(chǎn)生抑制作用，此外TTF對(duì)原發(fā)病灶的限制也對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用有積極影響。3.3增敏作用研究者們采用TTF聯(lián)合紫杉醇等藥物的方法，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏銳性增加。其機(jī)制大概為（1）TTF聯(lián)合化療藥物的協(xié)同作用加強(qiáng)其對(duì)腫瘤的侵害能力。（2）化療藥物聯(lián)合TTF可在無(wú)不良反應(yīng)的根本上，延續(xù)對(duì)腫瘤的殺傷和阻抑作用[9]。TTF與藥物的聯(lián)合應(yīng)用4.1TTF聯(lián)合替莫咗胺(TMZ)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫咗胺（TMZ）是一類咪唑并四嗪類的烷化劑，主要用于治療惡性腫瘤和術(shù)后病情的控制。在正常人體PH范圍內(nèi)，可被快速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物MTIC。迄今為止，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的保守醫(yī)治手段，還是大部分依賴于外科手術(shù)。放療和應(yīng)用替莫咗胺化療為主的聯(lián)合診療，雖然提高了神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者存活率，但是極低，此外幾乎不能避免復(fù)發(fā)，并且沒(méi)有減少不良反應(yīng)發(fā)生的幾率[10,11]。在TTF聯(lián)合TMZ治療GBM的臨床三期實(shí)驗(yàn)中，Stupp等[12]發(fā)表了一篇關(guān)于TTF與替莫咗胺（TMZ）對(duì)比單用TMZ醫(yī)治新診斷GBM的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析。2009年到2014年這項(xiàng)國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)入組695名GBM患者，一起實(shí)行放化療后，按2:1的比例隨意分配成TTF聯(lián)合TMZ和單用TMZ兩組。結(jié)果顯示患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存(OS)都能有明顯提高，無(wú)進(jìn)展生存期從4.0個(gè)月提高到7.1個(gè)月;中位數(shù)OS從16.0個(gè)月提高到20.9個(gè)月。因而在2015年FDA贊成電場(chǎng)治療（TTF）聯(lián)合替莫咗胺（TMZ）可被使用到治療新診斷的GBM。由此可以確切的說(shuō)，TTF聯(lián)合TMZ治療，對(duì)于GMB患者的療效更具有積極性，不良反應(yīng)也降低[13]。因此，這項(xiàng)技術(shù)治療方案對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的成效的提高及復(fù)發(fā)率的降低，具有積極作用。比起腫瘤電場(chǎng)單獨(dú)治療，TTF聯(lián)合藥物治療的方法更具有普遍意義，這也成功促使這種治療手段向新診斷的GBM拓展。4.2TTF聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）肺癌是世界上最常見(jiàn)的和對(duì)人類生命極具威脅力的惡性腫瘤之一[14],鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌均屬于非小細(xì)胞型肺癌，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌病例的85%[15]，約75%的患者被診斷出時(shí)便已經(jīng)是病理進(jìn)程的中后期，5年以上患者生存率很低[16]。治療NSCLC普遍方式為早期手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)后放療和化療，存在禁忌癥和不良反應(yīng)。非小細(xì)胞型肺癌的患者術(shù)后大部分降低了對(duì)化療的敏感度，而放療對(duì)患者副反應(yīng)大，患者普遍疼痛難忍，因此單獨(dú)的使用放化療的技術(shù)方案無(wú)良好效果，而TTF治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌有一定抑制功能同時(shí)聯(lián)合化療藥物有一定增敏作用。Giladi等[17]通過(guò)聯(lián)合培美曲塞，順鉑，紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌研究結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合藥物與藥物單獨(dú)作用非小細(xì)胞肺癌相比其增加了腫瘤對(duì)藥物的敏感性使效能擴(kuò)大和有效抑制腫瘤再生長(zhǎng)，限制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。在TTF聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)[18]中，聯(lián)合培美曲塞治療的患者比單獨(dú)使用培美曲塞的患者無(wú)進(jìn)展的生存時(shí)間翻了一番，一年生存率和中位生存期也均有提高和延長(zhǎng)，不良反應(yīng)僅為治療部位輕度皮膚刺激。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)更是確切的證明了TTF聯(lián)合放療藥物治療的優(yōu)越性，這項(xiàng)手段解決了治療高發(fā)病率的肺小細(xì)胞癌時(shí)帶來(lái)的副作用問(wèn)題，著實(shí)為患者帶來(lái)了福音。4.3TTF聯(lián)合其它放療藥物在惡性腫瘤方面的應(yīng)用4.3.1TTF聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌在一項(xiàng)TTF聯(lián)用化療藥物紫杉醇醫(yī)治卵巢癌的二期臨床實(shí)驗(yàn)中，使用TTF聯(lián)合每周一次紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，研究發(fā)現(xiàn)患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，但只有少數(shù)鉑類耐藥性患者沒(méi)有成效。那么，在未來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，我們可以針對(duì)鉑類耐藥型的患者進(jìn)一步探討機(jī)制發(fā)生和針對(duì)各類型的卵巢癌相對(duì)應(yīng)的TTF各項(xiàng)數(shù)值，爭(zhēng)取將這項(xiàng)技術(shù)更好的應(yīng)用到卵巢癌的治療中。4.3.2TTF聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱作用局部晚期胰腺癌這項(xiàng)二期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)旨在測(cè)試其新型胰腺癌組合療法的有效性和安全性。這種新的組合療法結(jié)合了腫瘤治療電場(chǎng)技術(shù)，以及蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱這兩種藥物，用來(lái)治療無(wú)法切除的局部晚期胰腺癌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果同對(duì)照組（僅使用蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱治療）相比，這一組合療法的無(wú)進(jìn)展生存期和一年生存率增加了兩倍以上。由此可見(jiàn)，對(duì)于難以切除的惡性腫瘤，比起手術(shù)，腫瘤治療電場(chǎng)聯(lián)合藥物治療更具優(yōu)勢(shì)。它不僅在安全性方面得到了提高，更延長(zhǎng)了患者生命?，F(xiàn)狀評(píng)述TTF一開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)治局部腫瘤的原發(fā)病灶復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如黑色素瘤，乳腺瘤肺癌等[19]。國(guó)外的TTF與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床實(shí)驗(yàn)取得了超乎意料的良好預(yù)后情況，因而腫瘤治療電場(chǎng)(TTFields)已先后于2011年和2015年，獲FDA同意用于治療復(fù)發(fā)和新診斷的膠母質(zhì)細(xì)胞瘤成人患者。此外依據(jù)EF-14臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的分析，F(xiàn)DA于2015年10月同意TTF結(jié)合替莫咗胺用于醫(yī)治新診斷的GBM。2019年，第三屆中國(guó)腦膠質(zhì)瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)第三屆年會(huì)上正式公布了衛(wèi)健委首部《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》，腫瘤電場(chǎng)治療作為一種繼手術(shù)，放療和藥物治療之后全新的治療計(jì)劃被接受為標(biāo)準(zhǔn)[20]。而且使用TTF治療復(fù)發(fā)或耐藥腫瘤也被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南所推薦[21]。TTF通過(guò)其獨(dú)特的作用機(jī)制和與藥物聯(lián)用的疊加效應(yīng)，鼓舞更多惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。但腫瘤治療電場(chǎng)也有弊端，沒(méi)有實(shí)驗(yàn)結(jié)論表示其對(duì)所有人群適用[2]，并且不同腫瘤細(xì)胞對(duì)TTF的敏感度不一，需后期大量臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)各類型腫瘤治療的最適電場(chǎng)強(qiáng)度。此外還需考慮同一種類型的腫瘤分布的不均一性，確保每一個(gè)腫瘤都處在相同電場(chǎng)強(qiáng)度中[19]。毋庸置疑的是腫瘤治療電場(chǎng)作為一種全新的治療手段，還有很多未知的問(wèn)題待解決，應(yīng)更加深入探索，大力度解決本治療方法的弊端，使治療方法更加完善?？偨Y(jié)和展望TTF被視作為一種全新的腫瘤治療方法，比普通的手術(shù)、放化療的效果更好，且毒副作用并沒(méi)有增加。TTF在聯(lián)合化療藥物時(shí)，提高了藥物的敏感性[7]，有效延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。雖然TTFields作為綜合治療膠質(zhì)瘤的一種手段，受到了越來(lái)越多的關(guān)注，但是TTFields的技術(shù)目前只應(yīng)用到了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤中。多期的臨床試驗(yàn)已表明，TTF對(duì)乳腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞等已有實(shí)用性的臨床研究，在后期我們可以擴(kuò)大TTF應(yīng)用范圍，針對(duì)新的或未研究的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。現(xiàn)有研究證明TTF治療會(huì)影響神經(jīng)干細(xì)胞活性、分化增殖，使神經(jīng)元胞體晃蕩，，并刺激神經(jīng)突增長(zhǎng)從而加快愈合[22]。而在膠質(zhì)瘤這一塊，未