為什么會(huì)發(fā)生藥物相互作用?心Drugs藥物相互作用

基礎(chǔ)與臨床1*藥物相互作用

基礎(chǔ)與臨床：主割配縣主審國(guó)考業(yè)謂置相互在用基看與春懼2009年

2015年藥物相互作用

基

礎(chǔ)

與

臨

床2019年也想有作

用基

畫(huà)身布

性王A為什么會(huì)發(fā)生藥物相互作用?——結(jié)合分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和生理學(xué)的哲學(xué)層次的思考高溶解性低溶解性

Ⅱ高通透性

高通透性高溶解性低通透性IV藥物的分類-生物藥劑學(xué)分類/生物藥劑學(xué)藥物處置分類系統(tǒng)Amidon等在1995年根據(jù)藥物的溶解性和腸道通透性將藥物分為4大類

BCS

分類)Wu和Benet

在2005年基于BCS分

類，提出了BDDCS,

用于預(yù)測(cè)DIsAktamDo*1

gmAGacsshuHhbiuniar

tmmmg1.AmidonGL,etal.Pharm

Res.1995

Mar,12(3)413-420.;低溶解性低通透性Ⅲ骨d更“簡(jiǎn)單粗暴”的分類：——所有可被動(dòng)物腸道吸收的小分子物質(zhì)：營(yíng)養(yǎng)素、環(huán)境毒物、藥物，etc,分成

兩大類：1.

脂溶性物質(zhì)：維生素A,維生素D;

辛伐他汀，頭孢呋辛酯，

etc2.

水溶性物質(zhì)：維生素B?,

葉酸，葡萄糖，青霉素，慶大霉素，etc■

容易吸收(高通透性);■

容易蓄積在脂肪組織(相似相溶原理),甚至中毒。因此，動(dòng)物機(jī)體一定有一些機(jī)制(?),加速其排泄，避免蓄積和中毒；骨1

脂溶性藥物/物質(zhì)的特點(diǎn)：

Simvastatin)RosuvastatinPravastatinAtorvastatinTable

4.Pharnacokinetic

Properties

of

Statins24-2AbsorptionDistribution生物利用度%9π蛋白結(jié)合率%脂溶性log

P阿托伐他汀141-22984.IFluvastatin24<1983.24洛伐他汀<52-4>954.3Pitavastatin43-511991.5Pravastatin171-1.550-0.2Rosuvastatin203-588-0.3辛伐他汀<54954.71.1

背景知識(shí)：藥物脂溶性大小決定藥物在生物膜上的分布Equilihriummolecularlbcationsofsatinsbasedonx

ray

diffractinm

analysis.基

于X·射線衍射分析得到的平衡后他汀在生物膜上的分布Wason

RP

Waher

MF,Day

CA.AmJCardel2005:96(suppl:!1F-23F2.AHAScientificStatementCirculation2016;134:e468-e495.roughendoplasmic

reticulumplasmamembraneCytoplasmmicrotubules(partofcytoskeleton)lysosomenucleusnucleolus

chromatin

nuclear

pare

nuclearenvelopeGolgicomplex2.3.4.5.細(xì)胞膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核膜是一個(gè)

貫通或者擺渡(胞吞、胞吐)的“連續(xù)”膜通道功能蛋白是在細(xì)胞核(DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯)中合成的；功能蛋白在高爾基體合成，然后以內(nèi)涵體形式到達(dá)特定

細(xì)胞膜并融合到膜上通過(guò)細(xì)胞膜吸收的脂溶性藥

物沿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)這個(gè)脂溶性通道

轉(zhuǎn)運(yùn)；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上有“P450酶”對(duì)脂溶性物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)管1.1

背景知識(shí)：細(xì)胞膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核膜構(gòu)成連續(xù)生物膜傳輸通道smoothendoplasmic

retculumfree

ribosomemitochondrionnbosome1.2脂溶性藥物吸收后的生物膜傳遞過(guò)程Goodman&Gilman's.The

Pharmacological

Basis

of

Therapeutics.12th20121.

直接作用于靶細(xì)胞的細(xì)胞膜受

體2.

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝(CYP3A4):潑尼松龍(肝功能不全者不宜

使用潑尼松，可以使用氫化可的松)3.

核膜受體-細(xì)胞核-基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控4.

反復(fù)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝：羥基化，葡糖醛酸結(jié)合，硫酸結(jié)合GH=0

36247本品為11B.17a,21-三羥基學(xué)們-4-始-3.20-二解。接干規(guī)|品計(jì)算，含CalsO?應(yīng)為97.0%°103.0%。【性狀】本品為白色成類白色的結(jié)品性粉來(lái)，無(wú)臭，遇充新變質(zhì)。本品在乙群或丙制中略溶。在三氧甲烷中重治。在乙糖中北平不帶在重中不籍脂溶性的糖皮質(zhì)激素的生物膜傳遞過(guò)程CaH?O?358,43本品為17a,21-二羥基華雷-1,4二幅-3,11.20-三酮。按于燥品計(jì)算，含CalarO?應(yīng)為97.0%~102.0%。【性歡】

本品為白色或勞白色的結(jié)晶性檢末：無(wú)觀，4BCCF4*+氫

化

可

的

松

Onghua

KedsongHydrocortisone渡

尼

松

PonisongPrednisost《

中

國(guó)

藥

典

2

0

2

0

年

一

部

》骨■脂溶性藥物特性1:注定要在生物膜傳遞中遭遇粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的藥物代謝酶

(P450酶)■脂溶性藥物特性2:機(jī)體特有的機(jī)制，把脂溶性藥物變成水溶性代謝物，才

能經(jīng)過(guò)水溶性的排泄渠道(膽汁、尿液、汗液等)排泄；骨我的理論：“藥物體內(nèi)代謝的本質(zhì)：是增加脂溶性藥物的水溶性”1.

酯鍵水解(-COOH,-OH)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，

etc)4.

結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性

6付一OH+HO

^CH:乙醇(水溶性)酯鍵(脂溶性)水解：變成水溶性的羧酸(R-COOH)+醇(R-OH)H?C乙酸乙酯(脂溶性)乙

酸(水溶性)羧酸酯酶O開(kāi)頭孢呋辛酯：

酯鍵水解成為頭孢呋辛，增加水溶性HO0乙酰氧基乙酯頭孢呋辛酯頭孢呋辛Q付

1琥乙紅霉素

紅霉素

琥珀酸乙酯開(kāi)琥乙紅霉素：酯鍵水解成為紅霉素，增加水溶性O(shè)H達(dá)比加群酯：酯鍵水解為羧基、氨基，活化且增加水溶性\=羧酸酯酶達(dá)比加群酯

人

達(dá)比加群HO氨氯地平

氨氯地平羧酸骨氨氯地平：酯鍵水解成為羧基，增加水溶性辛伐他汀

辛伐他汀酸骨辛伐他汀：內(nèi)酯水解成為羧基，活化，增加水溶性依那普利：酯鍵水解為羧基，二羧酸才具有活性O(shè)HN依那普利拉

enalaprilatO1

OH

]小、依那普利

enalaprilOF:CES之工HO…1HO

賴諾普利

依那普利

福辛普利ACEIs:

酯鍵水解成為羧基，活化，增加水溶性喹那普利雷米普利西拉普利骨H1.

酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-oH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，

etc)4.

結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.

.…1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?付一(R,S)華法林：體內(nèi)最主要的代謝物是7-和10-羥基化R-華法林

10-羥基華法林

7-羥基華法林S-華法林阿托伐他?。涸黾恿u基，增加水溶性，保持活性~只對(duì)-羥基同托伐他汀(纈沙坦

4-羥基纈沙坦骨纈沙坦：增加羥基，增加水溶性伊曲康唑：羥基化、酮基化、脫烷基化，增強(qiáng)水溶性酒石酸酒石酸美托洛爾溶解度700mg/ml琥珀酸琥珀酸美托洛爾溶解度200mg/ml美托洛爾：增加羥基，增加水溶性Sandberg

A

et

al,JClin

Pharmacol1990;30:S2-16付

11.

酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，

etc)4.

結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?付一阿米替林

去甲替林

骨脂溶性物質(zhì)：去甲基，增加水溶性，易于排泄去甲氟西汀氟西汀CYP2D6馬中3-0-年甘C0-毫礦甘酸K4程基周沙地西泮：去甲基、羥基化、葡糖苷酸化，增加代謝物水溶性去年西牌H伊曲康唑：羥基化、酮基化、脫烷基化，增強(qiáng)水溶性FCl00ClN

N

NN、N-NN-

脫

烷

基

伊

曲

康

唑伊曲康唑o'CICYP3A4N-NN-青

一ClNONN0deiat1

-

甲基3-甲基理嶺ua*

甲7-*甲蓄tVethrlkamtine(IMX)咖啡因，茶堿：

去甲基，增加代謝物水溶性?

ce-AGirid7-★甲基Opu2an們，7

-

二甲基筑理略)181.7-di-ethytutesu

1l7osu)3,7-dimetn;luia

scd(a,7

Duuj國(guó)黃確建(1,7二甲基筑哪齡)6vtat擊單基基礎(chǔ)(1.3-二甲基黃網(wǎng)的)07

-

三甲基的理的)eptma*orAt付一AFMUcM,1.

酯鍵水解(羧基化、羥基化)2.

結(jié)構(gòu)中增加羥基(-OH)3.

脫烷基化(去掉甲基、乙基，etc)4.結(jié)合水溶性基團(tuán)(葡萄糖醛酸，谷胱甘肽，甘氨酸，硫酸)5.1.3機(jī)體是如何使脂溶性藥物增加水溶性?SULTPAF3莫西沙星：葡糖苷酸或硫酸結(jié)合是最終代謝意百步量宣箭’結(jié)合(經(jīng)肝臟排泄)莫西沙星葡萄苷酸(經(jīng)腎臟排泄)H0-1=《

t苯妥英：葡糖醛酸結(jié)合是最終代謝通路UGTUDP-GACOOHOH0-NH04-羥苯妥英葡萄甘酸4-羥苯妥英苯妥英工

乙OH付

1HOOC、25%

HOHO-uors)S氯吡格雷羧酸CYP2C8羥基化代謝物SH~COOH2-氧-氯吡格雷

活性代謝物

氯吡格雷：體內(nèi)代謝為葡萄苷酸，就是增加水溶性Q氧吡格雷s%|cm

。MedChem,2017.60(21):p.8691-8705.氧吡格雷葡萄苷酸QH8

50

9N-Atorvastatin測(cè)9(gue*C^Q,Atorvastatin

ether

glucuronide

(G1)

Atorvastatin

lactone

ether

glucuronide(G3)DnugMetubDispos30:1280-1287,2002阿托伐他?。鹤罱K代謝為葡糖苷酸

9

y1A1.1A5.

1A8,2B7AtorvastatinlactoneglucHoSULTssultat硫酸對(duì)乙酰氨基酚ParacetamolY“C?H?NO?

15L,16本品為4'-羥基乙酰苯胺。按干燥品計(jì)算，含C?H?NO?應(yīng)為98.0%～102.0%?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)品或結(jié)品性粉末；無(wú)皇本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解《在水中略溶。熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)(通則0612)為168～172℃?！吨袊?guó)藥典2020年一部》硫醇尿酸對(duì)乙酰氨基酚的代謝：谷胱甘肽結(jié)合GSH

N-乙酰-對(duì)苯配亞胺

細(xì)胞來(lái)核性大分子物質(zhì)(NAPQI)cocμs

解毒

毒性反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚

Duiyixian'anjifen○對(duì)乙酰氨基酚葡糖酸苷細(xì)胞大分子物質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚細(xì)胞死亡ACOCHgugis

阿司匹林的代謝：葡糖醛酸化&甘氨酸結(jié)合C?H?O?1sk12

本品為2-經(jīng)基苯甲酸。含CLG

不得少于例，?！拘誀睢勘酒窞榘咨?xì)微的針狀結(jié)品或白色結(jié)品性粉

末，無(wú)見(jiàn)或幾平無(wú)臭，水溶液是酸性及應(yīng)。本品在乙醇或乙程中易游，在消水中溶解。在三載甲統(tǒng)中蛋白結(jié)合率g10mg/d76%(40mg/d)組織中的

水楊酸增點(diǎn)本品的糖點(diǎn)(通則C612)為158^161℃?！吨袊?guó)藥典2020年一部》排

泄以愿型經(jīng)尿(105)H

依和在。非離子型

w

以被營(yíng)吸收?！焙然虿梢源倥潘畻钅蛩崴畻铛８拾彼?-75%)salicyluricacid!胃腸道水解酚化葡糖酸苷(10%)phenolicglucuronide甘氮酸葡動(dòng)糖醛acetylalicylicacid阿司匹林龍膽酸(1%)gentisic?；咸撬彳?)acylglucuronide水

楊

酸ShuyangsuanSalicylieAcid水楊酸acid骨氧化OHOH環(huán)

磷

酰

胺Huanlinxian'anCyelophosphamidepciH?OaiCH?CIN?O?P-H?O279.10

本品為PIN.N。雙(P氧乙基)]-1-氧-3-氮-2-確雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。按無(wú)水物計(jì)算，含C.HCIN?O?P應(yīng)

為98.0%～102.0%,【性狀】

本品為白色結(jié)品或結(jié)品性粉末；失去結(jié)晶水即1

1液化。環(huán)磷酰胺的代謝：谷胱甘肽結(jié)合熔點(diǎn)取本品，不經(jīng)干燥，依法測(cè)定《通則0612),熔點(diǎn)為1

48_5~521C醋磷脫按片"0

N一

C+CHgCHZQ

CH-'C-CH?-CH?環(huán)磷酰胺as-二谷膚甘能磷陸胺凱芥法品在乙配中夏游，在水成因圖中演疏ClCH?CH=0氟乙醒CYP2C19CYP3A4CYP3A5《中國(guó)藥典2020年

一

部》CYP2BGCYP2C9CYP3AACVP3A54-谷默甘能環(huán)磺能胺去氧乙基環(huán)模酰酸4翻環(huán)磷髓敏4一輕環(huán)硫的按硝醚胺氮齊骨丙坩辭羰礎(chǔ)酰胺a|力B-

胡蘿卜素人OHH?GOrOH4-b-B-

框黃酸葡萄苷酸(感來(lái)產(chǎn)物UGTESTCooHCHoH視員基

-

首萄苷融接來(lái)產(chǎn)物舉例1:葡萄苷酸化是維生素A

的主要代謝過(guò)程1.AnnuRevNutr2011Aug

2131.65-87.2.JNeurol

fel.2017Jan

15:372:78-83.Pl,ns0me.2015;10(9);s0137607.全反式-視黃酸

(維甲酸)視黃■(★物來(lái)票)視黃醇(維生素A)4-0H

·模

黃

堿提費(fèi)題CVP2%舉例2:

羥基化是維生素D

主要代謝過(guò)程Ho*青角■D.m

Ong?15-m

推生表D1a.26,-去活性庫(kù)：

CTP3A4、

VP化2A酶：CTP2TBI骨■11、I相代謝酶：實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物水溶性轉(zhuǎn)化，會(huì)引發(fā)DIs1相代謝酶骨■不會(huì)沿著脂溶性的生物膜傳輸，不會(huì)遇到藥物代謝酶，不被代謝；■吸收(或排泄)困難，不能通過(guò)擴(kuò)散方式通過(guò)生物膜，必須依賴可溶

性介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC)

主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

(OATP、OAT、OCT、SGLT2);2

水溶性藥物(代謝物)特點(diǎn)f基因名稱

蛋白名稱

曾用名稱

基因名稱

蛋白名稱

曹用名稱SLCOLA2-SLCO1BI

SLC0]B3SLC0IC1SLC0241

SLCO2BI

SLCO3AI

SLC044ISLC04C1SLC0541SLC0o41SLC2241SLC2242SLC2243SLC2244SLC2245SLC22421SLC2246SLC22472OATPIB1OATP1B3OATP1C1

0ATP2A1OATP2B1

0ATP3AlOATP4AIDATP4C1

OATP5A1OATP6A1

1-0ct2-0et3-0ct0CTNIOCTN20CTN3OAT10AT2DATP,OATP-AOATP2,LST-1,OATP-C

OATP8,LST-2OATP-FPGT0ATP-BOATP-D0ATP-E0ATPH0ATPJ0ATP-I

GSTEMT,Orct3ETNKTNLTSLC2248SLC22411OAT30AT4RocthUST3RSTIBAT,ISBTHPEPThCNT1SPNT,hCNT2hCNT3DER12,HNP36H+/陽(yáng)離子逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC22410/190AT5SLC22420SLC2249SLC22412SLC1941SLC1Q42SLC1541SLC1542SLC284SLC2542SLC2843SLC294SLC2942SLC2943SLC4741SLC47A2OAT6OAT7URATNTCPASBTPEPT1PEPT2CNT1CNT2產(chǎn)學(xué)碼MATE1ULTE2-K可溶性介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC)青

一F青霉素、膽紅素及其結(jié)合物、波生坦、溴酚磺酞、卡泊芬凈、西立伐他汀、膽酸、硫酸去氫表雄酮、雌二醇-17-

葡糖苷酸苷、雌酸-3-砼酸、氮代他汀、甘氨歸酸、伊立替康、SV-38、白三烯C4、微囊藻毒素-LR、奧美沙坦、

鬼筆環(huán)脹、普伐他汀、前列腺素E?

、利福平、瑞舒伐他汀、?；悄懰?、血栓素B2、甲狀腺素、碘噻羅寧、曲格

列酮、鱖沙坦、瑞格列奈、那格列奈膽紅素結(jié)合物、波生坦、磺溴酚酞、膽囊收縮素-8、硫酸去氫表雄酮、多西他卷、雄二醇-17-葡糖苷酸苷、非素

非那定、氟伐他汀、甘氨膽酸、伊立替康、SV-38、白三場(chǎng)C4、微囊藻毒素-LR、奧美沙坦、烏本苷(g毒毛族花苷)紫杉醇、鬼筆環(huán)肢、利福平、瑞舒伐他汀、?；悄懰?、善米沙坦、甲狀腺素、碘噻羅寧、螺沙坦乙酰膽堿、金剛烷胺、西咪替丁、順鉑、膽堿、多巴胺、腎上腺素、組胺、拉米夫定、美金剛、二甲雙胍、1-甲

基-4-苯基吡啶離子、N.甲基煙酰胺、去甲腎上腺素、百草枯、前列腺素E?、前列腺素F2、至寧、雷尼替丁、5-羥色胺、四乙銨、扎西他演乙酰膽堿、回昔洛韋、西咪替丁、膽賊、多巴胺、法莫替丁、更昔洛韋、拉米夫定、二甲雙膩、N,甲基煙酰胺1-甲基-4-苯基吡啶離子、奎寧、雷尼替丁、5羥色胺、精胺、精脒、四乙銨、扎西他濱磺溴酚酞、膽酸、硫酸去氫表雄酮、雄酮-3-硫酸、非索非那定、甘氨膽酸、左氧氟沙星、甲氨蝶嶺、微囊蓬毒

素-LR、烏本苷(g-毒毛旋花苷)、前列腺素E?、瑞舒伐他汀、沙童那韋、?；悄懰帷⒓谞钕偎?、確噻羅寧SLC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物底

物OCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體OATPIA2OATPIB3OCr2OATPIBI#OCTNI左卡尼汀、麥角硫因、比拉明(pyrilamine)、奎尼丁、奎寧、四乙銨、維拉帕米OCTN2

左卡尼汀、頭孢噻啶、米屈冊(cè)(mildronate)、比拉明、牽尼丁、螺內(nèi)酚、四乙較、丙成酸、維拉帕米乙酰水楊酸酯、阿昔洛書(shū)、阿德福書(shū)、對(duì)氮馬尿酸、頭孢噻啶、西咪替丁、cAMP、cGMP、

去羥肌苷、硫酸依OATI

達(dá)拉奉、呋塞米、更昔洛韋、硫酸吲哚酚、吲哚美辛、a酮戊二酸、拉米夫定、甲氨蝶呤，赭曲需毒素A,青霉素G、前列腺素E?、前列腺素Fza、水楊酸鹽，司他夫定、四環(huán)素、曲氟尿苷、尿酸、齊多夫定、扎西他濱對(duì)氨馬尿酸、乙酰水楊酸酣，別嘌醇、布美他尼、cAMP,硫酸去氫表雄酮、雌酮-3-硫酸，氨尿嘧啶，戊二酸，OAT2

a-酮戊二酸、甲氨蝶呤、紫杉醇、前列腺素E?、前列腺素Fza、赭曲霉毒素A、水楊酸鹽、四環(huán)素、丙戊醴、齊多夫定別嘌醇、對(duì)氨馬尿酸、青霉素、左卡尼汀、頭孢唑林、頭孢噻啶、膽酸、西咪替丁、可的松、硫酸去氫表雄酮、硫酸依達(dá)拉奉、雌酮-3-硫酸、法莫替丁、氟尿嘧啶、戊二酸、谷胱甘肽、甘氨膽酸、硫酸吲哚酚、甲氨蝶呤、OAT3巰票吟、赭曲孟毒素A、普伐他汀、前列腹素E?、前列腹素Fza、瑞舒伐他江、?；悄懰帷⑺沫h(huán)素、尿酸、阿昔洛韋、齊多夫定OAT4

對(duì)氮馬尿酸、硫酸去氫表雄酮、雄酮-3-硫酸、戊二酸、硫酸吲哚酚、赭曲霉毒素A、四環(huán)素、齊多夫定5-氨基乙酰丙酸、烏苯美司(貝他定)、頭孢羥鼠芐、頭很布坦、頭孢克附、頭孢拉定、頭孢氮芐、甘氨酸肌氫PEPT1酸OCT3

阿托品、多巴胺、腎上腺素、依替福林(ctilefine)、胍、組胺、1-甲基-4-苯基吡啶離子、四乙銨腺苷、克拉曲濱、氧法拉賓、阿糖胞苷、胞苷、去羥肌苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶核苷、吉西他濱、鳥(niǎo)苷、肌CNT3苷、疏嘌呤、利巴書(shū)林、尿苷、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻唑呋林、胸苷、扎西他滿、zebularine、齊多夫定ENT1腺苷、克拉曲濱、氯法拉賓、胞苷、豐同限苷、古西他濱、鳥(niǎo)苷、利巴書(shū)林、胸苷、噻唑呋林、尿苷ENT2

腺喂呤、腺昔、氯法拉賓、胞苷、吉西他濱、鳥(niǎo)嘌吟、鳥(niǎo)苷、次黃嘌吟、肌苷、胸苷、噻唑呋林、尿苷ENT3

腺嘌呤，腺苷、克拉曲濱，氟達(dá)拉濱、鳥(niǎo)苷、肌苷、胸昔、尿苷，zebularine、齊多夫定網(wǎng)昔洛韋、頭孢氨芐、頭孢拉定、西咪替丁、肌

酐

、雌酮-3-硫酸、更苦洛韋、肌、1-甲基-4-苯基吡啶離子、二MATE1甲雙肌、奧沙利鉑、百草枯、善魯卡因胺、替諾福韋、四乙銨、硫胺、拓?fù)涮婵低溶铡⒖死鸀I、阿糖胞苷、非阿尿苷、5-氟尿嘧啶核苷、古西他濱、司他夫定、胸苷、尿苷、扎西他濱、齊多CNTI夫定腺苷、克拉曲濱、氯法拉賓、胞苷、去羥眠苷。非阿尿苷、5-氟尿嘧啶核苷、間型霉素(formycin)B、肌苷、鳥(niǎo)苷、利巴書(shū)林、噻唑呋林、尿苷阿昔洛書(shū)、西咪替丁、肌肝、雌酮-3-硫酸、更昔洛書(shū)、肌、二甲雙膩、1-甲基-4-苯基吡啶離子、Ni-甲基煙酰胺、奧沙利鉑、普魯卡因胺、四乙銨、硫胺、拓?fù)涮婵?-氨基乙酰丙酸、烏苯美司(貝他定)、頭孢經(jīng)氨芐、甘氨酰肌氮酸、1-kyotorphinMATE2-KPEPT2CNT2基他SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體及其底物藥物基因

轉(zhuǎn)運(yùn)體名稱選擇性底物S

L

C

5

N

a

*

前

共

轉(zhuǎn)

運(yùn)

代SLC6Na+-CI-依賴神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7

陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC9Na*/H*交換體SLC13Na+-硫酸/羧酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC15H*-寡肽共轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC16單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC18囊泡胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC19葉酸/硫銨轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC21有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC22有機(jī)陽(yáng)離子/陰離子/兩性離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

SLC23Na+-依賴抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC26多功能陰離子交換體SLC28Na+-配對(duì)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC29

易化核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC31銅轉(zhuǎn)運(yùn)體達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈帕羅西汀，氟西汀馬法蘭噻嗪類利尿藥硫酸結(jié)合物，半胱氨酸結(jié)合物

伐昔洛韋水楊酸，阿托伐他汀利血平甲氨蝶呤普伐他汀普伐他汀，二甲雙胍維生素C水楊酸，環(huán)丙沙星吉西他濱，克拉屈濱雙嘧達(dá)莫，吉西他濱順鉑骨舉例3:他汀及其代謝物與OATP1B1OATP1B1OARoCTOSTa-OSTβ

OAT7MRMMRP6MRP2P-gpOATP2BOATRIB3血管內(nèi)血流膽小管肝

細(xì)

胞BCRP

BSEMATE1MRF付一網(wǎng)托伐他汀+環(huán)孢素

(atorvastatin+cyelosporine)臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用(A)

;說(shuō)明書(shū)也要求避免合用；Lexicomp列入X級(jí)。臨床證據(jù)：聯(lián)用阿托伐他汀與環(huán)孢素可能與肌酸激酶升高以及肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Maltz

等叫報(bào)道了一例40歲的亞洲女性因服用阿托伐他汀和環(huán)孢素出現(xiàn)雙下肢無(wú)力、CK

升高以及氨基轉(zhuǎn)移酶，乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶升高。Lemahicu

等以設(shè)計(jì)了一個(gè)13例健康受試

者參與的隨機(jī)對(duì)照研究，受試者口服阿托伐他汀4天后合用單劑量環(huán)孢素，12小時(shí)后測(cè)定全部的CYP

同工酶活性、肝臟和腸道中CYP3A4、P-gp

的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用阿托伐他汀時(shí)的基線水平相比環(huán)孢素能顯著抑制腸道中CYP3A4

的活性抑制肝臟和腸道中P-gP

的活性，顯著提高阿托伐他汀的生物利用度。Mo

等報(bào)道了1例88歲的中國(guó)男性患者，

同時(shí)接受多種藥物治療其中包括阿托伐他汀和環(huán)抱素，在環(huán)孢素劑量增加至300mg/

天

，

并使用了8個(gè)月后，患者出現(xiàn)身體疼痛及腿部無(wú)力的癥狀，血清肌酸激酶升高，磁共振成AM9/環(huán)孢素的比值沒(méi)有受到阿托伐他汀的影響。景示環(huán)孢素經(jīng)CYP3A4的代謝沒(méi)有受

到阿托伐他汀的影響[編者注：上述臨床研究，都是考察小劑量的同托伐他汀10mg

對(duì)環(huán)泡

素的藥動(dòng)學(xué)的影響，而沒(méi)有考虛環(huán)電親對(duì)同托伐他汀藥動(dòng)學(xué)影響和肌病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)網(wǎng)托伐他

汀(立昔妥)說(shuō)明書(shū)，立昔要與環(huán)泡索應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用]。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過(guò)抑制CYP3A4、P-gp

以及OATP1BI

而顯著提高阿托伐他汀的生物

利用度和血藥濃度，增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)級(jí)別：

R+2C-4R◆

考

文

熊

：

(

略

)劉治軍主編《藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床》像提示存在肌肉水腫，環(huán)孢素是一種中等強(qiáng)度的CVP3A4

抑制制，同時(shí)也是OATPIB1的強(qiáng)抑制劑，能夠減慢阿托伐他汀的肝臟代謝，減少肝臟對(duì)阿托伐他汀的主動(dòng)攝取，從而升高血清藥物濃度，誘發(fā)肌病。瑞舒伐他汀十環(huán)孢素(rosuvastatin+cyclosporine)臨

床

建

議

：臨床應(yīng)該避兔合用(A);

舒伐他汀(可定)說(shuō)明書(shū)中【禁忌】指出“本品禁Lexicomp

列入D級(jí)，認(rèn)為環(huán)孢素能升高瑞舒伐他汀的血藥濃度，合用時(shí)瑞舒伐他汀日劑量不能超過(guò)5mg。臨床證據(jù)：

Simonson等[1通過(guò)10例穩(wěn)定后的心臟移植患者(>6個(gè)月)考察了瑞舒伐他汀與環(huán)孢素之間的相互作用?；颊邞?yīng)用抗排異藥環(huán)孢素的同時(shí)服用瑞舒伐他汀10mg共10天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植抗排異組瑞舒伐他汀的AUCo-24h和

Cmx分別為284ng·h/ml

和48.7ng/ml,而21例健康受試者(對(duì)照組)瑞舒伐他汀的AUCo-24h和Cmax分別為40.1ng·h/m1和4.58ng/ml,分別增加或升高了近7.1倍和10.6倍。研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀對(duì)環(huán)孢素的血藥濃度沒(méi)有影響。提示臨床應(yīng)該避免合用瑞舒伐他汀和環(huán)孢素。作用機(jī)制：瑞舒伐他汀是OATPIB1的底物，環(huán)孢素顯著抑制

OATP1B1[ICo=(2.2±0.4)mmolL]而減慢肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的主動(dòng)攝取與濃集作用。證據(jù)級(jí)別：

R參考文獻(xiàn)1.SimonsonSG,RazaA,MartinPD,etal.Rosuvastatinpharmacokineticsinhearttransplantrecipientsadministeredanantirejectionregimenincludingcyclosporine.ClinPharmacolTher,

2004,76(2):167-177.洛伐他汀十環(huán)孢素

lovastatin+cyclosporine)臨床建議：臨床應(yīng)該避免合用

(A);落伐他汀(Mevacor)說(shuō)明書(shū)中

要求避免合用：汀(蘇中蘇欣)說(shuō)明書(shū)中提示“本品與免疫抑制劑如環(huán)孢素、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、達(dá)那唑、伊曲康唑、吉非羅齊和煙酸等合用可增加肌溶解和急性腎衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)”;Lexicomp

列入X

級(jí)

，認(rèn)為環(huán)孢素能升高洛伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：OIbricht等[等通過(guò)21例腎移植患者參與的一個(gè)隨機(jī)雙盲雙安慰劑交叉對(duì)照研究，考察了環(huán)孢素和洛伐他汀合用時(shí)藥動(dòng)學(xué)的變化。受試者隨機(jī)服用洛伐他汀20mg/d或合用環(huán)孢素[2～6mg/(kgd)]共治療28天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，合用環(huán)孢素使洛伐他汀的平

均AUCo-24h增加約2倍，從243μg:h/L增至459μg;h/L;合用洛伐他汀沒(méi)有影響環(huán)孢素的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。提示臨床應(yīng)該避免合用。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過(guò)抑制CYP3A4而減慢洛伐他汀的代謝，也通過(guò)抑制OATP而減少肝

臟對(duì)洛伐他汀的主動(dòng)攝取而升高血藥濃度。證據(jù)級(jí)別：

R參考文獻(xiàn)1.Olbricht

C,Wanner

C.Eisenhauer

T,et

al.Accumulation

oflovastatin,but

not

pravastatin,inthe

blood

of

cyclosporine

treated-kidney

graft

patients

after

multiple

doses.Clin

PharmacolTher,1997,62

(3):311-316.辛伐他汀十環(huán)孢素

(simvastatin+cyelosporine)臨

床

建

議；

臨床應(yīng)該避免合用

(A);

伐他汀(舒降之)說(shuō)明書(shū)【禁忌】和【藥物相互

作用】項(xiàng)下要求“辛伐他汀禁忌與吉非貝齊(注：吉非羅齊)、環(huán)孢素或達(dá)那唑合用”:Lexicomp

認(rèn)為環(huán)孢素能升高辛伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：

Yang

等報(bào)道了1例女性腎移植患者在合用辛伐他汀和環(huán)孢素后出現(xiàn)了急性肌病。隨后通過(guò)PCR

限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性

(PCR-RFLP)和等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)(AS-PCR)

測(cè)定患者的CYP3A基

因

型

為CYP3AI*3/*3(-44G>A)、CYP3A5*3/*3(6986A>G)基因突變和CYP344*1/*1

、SLCO?BI*1/*1為野生型，導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性肌病。提示臨床類似基因多態(tài)性的患者需要避免合用辛伐他汀和環(huán)孢素。作用機(jī)制：環(huán)孢素抑制OATPIB1減少肝細(xì)胞對(duì)辛伐他汀的攝取，降低對(duì)膽固醇合成的抑制，

升高外周血濃度，增加肌肉毒性。證據(jù)級(jí)別：

C參考文獻(xiàn)1.Yang

WH,Zeng

ZS.Ren

XW,et

al.Simvastatin-induced

myopathy

with

concomitant

use

ofcyclosporinc:case

report.Int

J

Clin

Pharmacol

Ther,2011,49(12):772-777.3.

其他報(bào)告中他汀類藥品的不良反應(yīng)1)他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖附量異常，糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)黏尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，都分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。2)上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障碼的報(bào)道。表現(xiàn)為記也力喪失，

記見(jiàn)力下降、思維混亂等。多為非嚴(yán)重，可道性反應(yīng)，

一般悴藥后即可恢復(fù)?！窘伞?.下列表者禁止給藥：1)對(duì)本制劑成份有既往過(guò)敏史的思者。2)重癥肝病患者或膽道閉塞的思者[這些患者服用本藥可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生頻率增高。并有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。](參照[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng))3)正服用環(huán)型菌素的患者[可能導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生楊率增高?？赡馨l(fā)生橫紋肌溶解

癥等產(chǎn)重的不良反應(yīng)](參照[藥物相互作用][藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng))4)孕婦及可能妊振的婦女和哺乳期婦女，(參照[孕婦及哺乳期婦女用]項(xiàng))2.

以下患者原則上族止給藥，但如有必要可慎重給藥；背動(dòng)題相關(guān)的細(xì)壓檢查值異常的患者，只限于判斷本藥與見(jiàn)特類藥物在面床上不得不告并用藥的情況。[基引起軸政肌修解癥?！?參組[前物相互作用]項(xiàng))【注意事項(xiàng)】1.慎重給藥(以下患者需慎重給藥)1]肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本藥物主要分布和作用于肝臟，有使肝功能進(jìn)一步

惡化的可能。另外，對(duì)酒精中毒者，有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報(bào)告。》2)腎病狠者或有既往史的悲者。(橫紋肌溶解癥的報(bào)告病例大多是有督功能障礙的惡者，另外發(fā)核

準(zhǔn)日期：2

0

0

8

年

9

月

2

8日修

改日

期

：2

01

0

年

1

2

月

5日2

0

1

2

年

7

月

1

3日2014年6月4日2

0

1

4

年

9

月

1

3日匹

伐

他

汀

鈣

片

說(shuō)

明

書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：匹伐他汀鈣片商品名：力清之(LYAL0

KOWA*)英文名：Ptavastatin

Cakiun

Tablets漢語(yǔ)拼音：PfatatingcaiPian【成份】本品活性成份為區(qū)伐他汀鈣?；瘜W(xué)名稱：(+)-順式[(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3.5-二羥基-6-庚酸]鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)式；匹伐他汀說(shuō)明書(shū)：禁忌與環(huán)孢素合用現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的降功能惡化，)分子式：CaCaFND分子量：88098氟伐他汀+環(huán)孢素

(fuvastatin+cyclosporine)臨床建議：

臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，合用時(shí)氟伐他汀的日劑量不能超過(guò)40mg/d,監(jiān)測(cè)他江相共的毒副作用(P);氮伐他汀(來(lái)適可)說(shuō)明書(shū)提醒“兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)亦需慎重”

m列入D級(jí)，認(rèn)為環(huán)孢素能升高氟伐他汀的血藥濃度。臨床證據(jù)：i等口通過(guò)16例腎移植后穩(wěn)定的患者參與的一個(gè)12周的隨機(jī)安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，氟伐他汀20mgd與環(huán)孢素不存在有臨床意義的相互作用。但是有不同的研究結(jié)果。Park

等[]研究了氟伐他汀和環(huán)孢素在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用，10例心臟移植并伴有LDL-C升高的患者服用環(huán)孢素、潑尼松和硫唑嘌呤；另外匹配10例健康對(duì)照。患者服用

氟伐他汀40mg/d共4周，然后維續(xù)給予20mg/d共4周：對(duì)照組給予氟伐他汀40mg/d共4周。然后檢測(cè)氟伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、環(huán)孢素的血藥濃度和血脂指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀40mg/d能顯著降低TC,患者組治療前后TC分別為(7.30±1.83)mmolL

和(5.47±1.32)mmolL,對(duì)照組分別為(5.81±0.72)mmolL

和(4.69±0.64)mmolL;也能顯著降低

LDL-C.

患者組治療前后分別為(5.00±1.85)mmolL

和(3.28±1.25)mmolL,對(duì)照組分別為(3.50±0.70)mmolL和(2.58±0.63)mmolL;

但對(duì)HDL-C沒(méi)有影響。與對(duì)照組相比，環(huán)孢素使氟伐他汀的Cm明顯增加，其中第1天患者組的平均Cm為(869.4±604.0)ng/ml,而對(duì)照組平均為(211.9±113,9)ng/ml;

使氟伐他汀的AJCo-2a

明顯增加，患者組和對(duì)照組的AUCo-2m分別為(1948.8±1347.9)ngh/ml

和(549.4±247.4)ng:h/ml;

但環(huán)孢素不影響氟伐他汀的tmm

和tiz;

氟伐他汀使環(huán)孢素的Cm

和AUCo-2m輕微升高。Holdaas

等通過(guò)對(duì)

17例腎移植患者參與的一個(gè)隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)，研究了氮伐他汀緩釋片80mg/d服用7天后對(duì)常

規(guī)用量的環(huán)孢素藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合用氟伐他汀不影響環(huán)孢素的AUCo-12h(對(duì)照組3644nghV/mlvs

氟伐他汀組3534ng:h/ml)和

Cm(對(duì)照組983ng/mlvs氟伐他汀組945ng/ml),對(duì)tmm

和tiz也沒(méi)有顯著性影響：但是環(huán)孢素使得氟伐他汀的AUC

由630ng:h/ml增加至1192ngh/ml,C

由102ng/ml升至271ng/ml。提示氟伐他汀能有效降低心臟移植患者的血

脂，但是環(huán)孢素能升高氟伐他汀的血藥濃度，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。作用機(jī)制：環(huán)孢素通過(guò)抑制OATPIB1而顯著減少肝臟對(duì)瓶伐他汀的再攝取，升高外周血藥

濃度，但是不影響氟伐他汀的代謝(tiz)。普伐他汀十環(huán)孢素(pravastatinteyclosporine)口服十口服臨床建議，臨朱應(yīng)謹(jǐn)慎會(huì)用(P普伐他汀說(shuō)明書(shū)提示“環(huán)孢素與普伐他汀同時(shí)服用，應(yīng)注意起始劑量從10mg/d開(kāi)始，并謹(jǐn)慎逐步增至更高劑量，大多數(shù)進(jìn)行這種聯(lián)合用藥的患

器香伐他河的最大劑量為每日20mg:Lexicomp

列入C

級(jí)，認(rèn)為環(huán)孢素能升高普伐他汀

的血藥濃度，普伐他汀能升高環(huán)孢素的血藥濃度。臨床證據(jù)：環(huán)孢素在體內(nèi)是CYP3A4和Pgp/MRP2的底物，普伐他汀也經(jīng)MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)。Reguzi

等[1通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素對(duì)普伐他汀的影響明顯：在心臟移植患者中，普伐他汀不影響環(huán)孢素的谷濃度，但環(huán)孢素使普伐他汀的ACo-m

顯著增加，比對(duì)照組增加23倍。Park等選擇了11例心臟移植術(shù)后服用環(huán)孢素、潑尼松和硫唑嘌呤的患者，患者的LDLC>3.9mmolL,都合用普伐他汀40mg/d共8天，然后減量至10mg/d持續(xù)服用至第29天。在第1天、第8天、第29天測(cè)定普伐他汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。另有8例患者作為對(duì)照，只給予普伐他汀60mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

普伐他汀40mgd

治療1周后TC

和LDLC

明顯下降，分別從(8.11±1.20)mmolL和(5.88±1.15)mmolL下降到(6.91±1.01)mma/L和(4.72±1.05)mmoVL,而TG和HDL-C沒(méi)有顯著變化。在第1天、第8天和第29天，誓伐他汀的Cmm分別為384.2ng/ml

、392.0ngml和115.1ngml,

比對(duì)照組的Cmm

平均高7～8倍：而第1天、第8天和第29天的AUCo-2h分別為1228.2

ngh/ml

、

1214.1ng-h/m1和345.9ng:h/m1,大約是對(duì)照組的12倍。然而普伐他汀的和h?沒(méi)有明顯變化。提示心臟移植患者合用替伐他汀和環(huán)孢素后，普伐他汀能有效地降低TC和LDL-C。但是與

對(duì)照組相比，環(huán)孢素顯著升高普伐他汀的AUC和

Cm。Kato等[3]在臨床發(fā)現(xiàn)1例合用普伐他汀導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度升高的病例。隨后通過(guò)Caco-2細(xì)胞模型考察了普伐他汀對(duì)環(huán)孢素經(jīng)

MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普伐他汀(1.0mmolL)和環(huán)孢素(5、50pmolL)都能抑制MRP2

填感底物鈣黃綠素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。普伐他汀(1.0mmolL)能顯著抑制環(huán)孢素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。推測(cè)普伐他汀和環(huán)孢素可能存在經(jīng)MRP2的競(jìng)爭(zhēng)性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用，及時(shí)根據(jù)環(huán)孢素的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量。作用機(jī)制：普伐他汀是一種親水性的酸性化合物，除極少量經(jīng)

CYP3M4

代謝外，體內(nèi)基本不被代謝?，F(xiàn)在研究H證實(shí)，環(huán)孢素通過(guò)抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATPIB1而減少肝臟對(duì)普伐他汀的濃集攝取作用，增加了血漿中普伐他汀的濃度，而不是通過(guò)抑制普伐他汀的代謝升高血藥濃度。Drugs

藥物期五作用

基礎(chǔ)與臨床0■葡萄糖屬于強(qiáng)極性(強(qiáng)水溶性)化

合物，不能自由透過(guò)脂溶性的生物膜；■GLUTs(SLC2A):

易化擴(kuò)散，是依賴載體沿濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(基底側(cè)

)

;■SGLTs(SLC5)

:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，依賴載體，消耗能量，逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(管腔側(cè));骨舉例4:水溶性葡萄糖的吸收和重吸收過(guò)程水溶性葡萄糖：腎小管重吸收過(guò)程近端小管S2/S3段末端1.GonchJE.DabotMad2010.27:136-142.2Bakrs

GLstalKdney

Imt.2009;75:1272-1277.近端小管S1段√SGLT1SLC5SGLT2SLC5血液血液OCT1OCT3OCT2肝細(xì)胞腎小管細(xì)胞OCT1MATE1MATE2K—

→

屎

液舉例5:水溶性二甲雙胍的吸收、再分布和排泄過(guò)程PMAT

OCT3小腸OCT1小腸組的骨血液2、用高效液相色譜檢測(cè)了人體服用過(guò)量的維生素

B?

后】的尿樣與空白尿樣，兩者相比發(fā)現(xiàn)只明顯多出原藥峰。用Cis

固相萃取作為前處理方法，考察了樣品的流速、甲醇洗脫劑的用量對(duì)維生素

B?

萃取效果的影響，在樣品流速為此外，對(duì)人體服用維生素

B?后的代謝情況也進(jìn)行了分析和研究，研究和分析的結(jié)果表明：維生素

B?經(jīng)服用后并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成其他的代謝物通過(guò)尿樣排出，這和脂溶性的維生素很不同，脂溶性的維生素能在人體中代謝成其他的代謝物

通過(guò)尿樣等途徑排出體外，而水溶性的維生素

B?

、在人體內(nèi)起到一種輔酶的作用，過(guò)多的水溶性維生素則可從尿樣中原藥排出。維生素

B?的其他代謝物沒(méi)有在尿樣中出現(xiàn)，是華南師范大學(xué)碩士學(xué)位論文人尿中維生素A、維生素B<,2>及其代謝物的研究姓名：賴谷仙申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：物理化學(xué)指導(dǎo)教師：俞英20080601舉例6

:水溶性維生素B?

不被代謝，直接排泄1.賴谷仙.人尿中維生素A、維生素B<,2>及其代謝物的研究[D].廣東：華南師范大學(xué)，2008.骨■

大分子藥物(多肽、蛋白、肝素)等很難吸收，多數(shù)注射給藥，不存

在吸收環(huán)節(jié)的藥物相互作用；■大分子藥物一般不經(jīng)P450

酶代謝，而是經(jīng)受體介導(dǎo)的溶酶體消化過(guò)程；■

大分子藥物相互作用多發(fā)生在“干擾溶酶體消化”的環(huán)節(jié)骨3

大分子藥物的代謝和藥物相互作用----經(jīng)溶酶體“消化”■

受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞；■

與溶酶體融合；■

在pH5的環(huán)境中被溶酶體中的酶(脂肪酶、蛋白酶、核酸酶)“消化”,產(chǎn)物為氨基酸、脂肪酸、核苷酸，釋放到細(xì)胞外單抗/多肽/蛋白質(zhì)、肝素類藥物“溶酶體消化”骨酸性水解酶”H

核酸酶蛋白酶脂防酸pH=s

碳酸酶硫酸

脂酶磷脂西骨溶酶體：細(xì)胞內(nèi)的消化器官H'細(xì)胞質(zhì)溶膠pH=7.2Nat

Rev

Genet.2002

Dec;3(12):954-66.■達(dá)雷木單抗

daratumumab■伊匹木單抗

Ipilimumab■納武利尤單抗

nivolumab■度伐利尤單抗

durvalumab