目的要求掌握：主要組織相容性抗原、MHC、HLA復(fù)合體的概念；HLAⅠ類和HLAⅡ分子的結(jié)構(gòu)、組織分布；MHC的生物學(xué)功能熟悉：HLA遺傳特征了解：MHC的基因組成；HLA與臨床醫(yī)學(xué)關(guān)系

主要組織相容性復(fù)合體

majorhistocompatibilitycomplex，

MHC醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容移植物的排斥反應(yīng)

1、組織相容性：不同個體間進行組織或器官移植時，受者與供者相互接受的程度。

2、組織相容性抗原/移植抗原：決定個體組織間組織相容性程度的抗原，或者說誘發(fā)移植排斥反應(yīng)的抗原。

3、主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）：引起迅速而強烈排斥反應(yīng)的組織相容性抗原。4、主要組織相容性復(fù)合體

majorhistocompatibilitycomplexMHC

是位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。*小鼠MHC→H-2復(fù)合體→編碼H-2抗原;*人類MHC→HLA復(fù)合體（基因）→編碼HLA分子（抗原）;

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容HLA

(humanleukocyte

antigen)復(fù)合體HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂,有128個基因座位(locus)，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運3.HLA-Ⅲ類基因*包括編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位人MHC基因的結(jié)構(gòu)RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHRegionIofHLAgenesClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH每個主要的位點編碼一條多肽,即alpha-chainI類基因復(fù)合體含有三個主要的位點B,CandA和其他未知的位點.和beta-2microglobulin(beta-chain)(**15#)組合.a2a3a1b2m共同表達在細(xì)胞表面(幾乎所有有核細(xì)胞)ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*ADR基因座有一個以上（upto4）編碼功能性b鏈基因座。Theclass

IIgenecomplex至少含有3個基因座：DP,DQandDR;Eachoftheseloci編碼a

鏈和b鏈，兩條鏈組成一個MHC-II分子b1b2a1a2RegionIIofHLAgenes

DMA和DMB基因分別編碼一條a和

b鏈，在MHC-II類分子在細(xì)胞內(nèi)的裝配過程中起重要的作用。

LMP-2和LMP-7編碼的多肽鏈?zhǔn)堑鞍酌阁w（proteasome）的組成部分。

TAP-1和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA基因第III區(qū)包括幾個與免疫功能相關(guān)的基因，如補體C4、C2和B因子以及TNF-a

和TNF-b（淋巴毒素）的基因等其它基因:如類固醇脫羧酶和熱休克蛋白HSP的基因。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHMHC的遺傳學(xué)特征多基因性

高度多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡一）多態(tài)性(polymorphism)多態(tài)性：指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位上可能存在兩個以上的等位基因，可編碼多種產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。

*多態(tài)性乃群體的概念，指群體中不同個體同一基因座位上的基因存在差別。一個個體最多只能有兩個等位基因。（1）復(fù)等位基因(multiplealleles)

位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的基因型可達108之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）A5，A10，B40，B16（2）codominance

一對等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性，達到107數(shù)量級。因此除了同卵雙生者外，無關(guān)個體間HLA型別完全相同的可能性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLAmolecule：A1，A2，B8，B35甲甲乙乙HLAmolecule：A2，A10，B40，B16(共顯性表達)MHC多態(tài)性的意義利于群體適應(yīng)復(fù)雜多變的環(huán)境及應(yīng)付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現(xiàn)對機體免疫應(yīng)答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。A1A2B8B35A5A10B40B16FatherMother×abcdA2B35A5B40A1B8A10B16A1B8A2B35A5B40A10B16adbdcbca1234二）單體型遺傳三）連鎖不平衡連鎖不平衡指不同基因座位的2個等位基因在同一染色體上出現(xiàn)（連鎖）的頻率與期望值出現(xiàn)差異的現(xiàn)象北方人HLA-DRB1*0901和DRB1*0701的基因頻率分別是15.6%和21.9%。按隨機分配規(guī)律，同時出現(xiàn)的頻率是3.4%，但實際上是11.3%。選擇壓力有關(guān)

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容三、HLA抗原系統(tǒng)一、HLA-I類抗原

1．分子結(jié)構(gòu)

(1)肽結(jié)合區(qū)

(2)Ig樣區(qū)

(3)跨膜區(qū)

(4)胞漿區(qū)

2．組織分布分布于所有有核細(xì)胞表面

MHC-I類分子結(jié)構(gòu)二、HLA-II類抗原1.分子結(jié)構(gòu)

(1)肽結(jié)合區(qū)

(2)Ig樣區(qū)

(3)跨膜區(qū)

(4)胞漿區(qū)2.組織分布專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞

MHC-II類分子結(jié)構(gòu)abTCRCD8抗原肽HLA-ICD4abTCR

抗原肽HLA-IITCRCo-receptor---CD4和CD8抗原遞呈細(xì)胞T細(xì)胞321

2mb1b2a1a2CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22參與Th細(xì)胞活化的膜表面分子Th細(xì)胞APCCTLA-4—

編碼基因分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合域組織分布功能Ⅰ類A，B，C

鏈

+

2-m1+2所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體

CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用。Ⅱ類DP,DQ,DR

鏈+鏈

1+1APC，活識別和提呈外源性化的T細(xì)胞抗原肽,與輔助受體

CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用。HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點

概述人類MHC-HLA復(fù)合體

HLA抗原系統(tǒng)

MHC的功能

HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系主要內(nèi)容主要內(nèi)容MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別→啟動特異性免疫應(yīng)答。

AntigenPresentationLMP-2，LMP-7

二、參與T細(xì)胞限制性識別抗原特異性的TCR與Tc之間MHC型別相同

識別抗原相同MHC型別不同

不識別MHC型別相同抗原不同

不識別參與T細(xì)胞限制性識別*MHC制約相互作用的細(xì)胞類型,即MHCI類分子將抗原肽提呈給CD4T細(xì)胞，

MHCII類分子將抗原肽提呈給CD8T細(xì)胞。三、MHC分子的其他生物學(xué)作用

*參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育*誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)*參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制重要事件

功能性TCR形成（基因重排）陽性選擇陰性選擇胸腺微環(huán)境雙陰性細(xì)胞（DN,CD4-CD8-）（TCR基因重排）雙陽性細(xì)胞（DP，CD4+CD8+）陽性選擇（獲得MHC限制性識別能力）陰性選擇（獲得自身耐受）成熟的單陽性細(xì)胞早期T細(xì)胞發(fā)育階段獲得功能性TCR的表達HSC雙陰性T細(xì)胞DN(doublenegativecell)雙陽性T細(xì)胞DP(doublepositivecell)CD4+CD8+TCR+CD3+T祖細(xì)胞進入胸腺CD4CD8TCR陽性選擇：

雙陽性T細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)內(nèi)上皮細(xì)胞表達的MHC分子中等親和力結(jié)合

該T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育，否則程序性死亡；陽性選擇階段胸腺上皮細(xì)胞MHC-IMHC-IICD4CD8TCRCD8+、CD4-CD4+、CD8-凋亡獲得T細(xì)胞對MHC分子的限制性未結(jié)合的T細(xì)胞陰性選擇：

經(jīng)歷陽性選擇的T細(xì)胞，其TCR可與胸腺髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞（DC和Mφ）表達的MHC-自身抗原肽高親和力結(jié)合，

該T細(xì)胞凋亡或無能。而不能識別抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟。陰性選擇階段CD8+、CD4-遷移至外周血及淋巴器官CD4+、CD8-樹突狀細(xì)胞凋亡獲得自身耐受的特性MHC-IMHC-II

T細(xì)胞分化過程T祖細(xì)胞

CD4

CD8TCR及CD3低表達胸腺外組織（胚肝，骨髓）皮髓質(zhì)交界處CD4–CD8-TCR-CD3-CD4+CD8+胸腺髓質(zhì)周圍淋巴組織陽性選擇獲得MHC限制性陰性選擇獲得自身耐受CD4+CD8+??胸腺皮質(zhì)?????????

意義

陽性選擇

陰性選擇獲得MHC限制性獲得自身耐受成熟T細(xì)胞基本特征：①表達功能性TCR

②為CD4或CD8SP細(xì)胞

③TCR識別抗原受MHC限制④機體T細(xì)胞對自身抗原的耐受性

將來自一個個體的細(xì)胞、組織或器官移植于另一個個體的過程稱為組織或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個體受者（recipient）：接受移植物者。Transplantatio