顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVST）

診療和進展山東大學(xué)第二醫(yī)院畢建忠2016.4.16顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展病例介紹XXX，女，30歲，因“頭痛、嘔吐7天，言語重復(fù)4天”入院入院前7天出現(xiàn)頭痛，以額頂部脹痛為著，并伴惡心嘔吐，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦CT示雙側(cè)額葉大面積低密度灶，并有高密度影，給予“輸液治療”后病情未見明顯好轉(zhuǎn)。3天后患者出現(xiàn)言語重復(fù)，行顱腦MRI示雙側(cè)額葉大面積缺血壞死病灶，并有出血，MRA未見明顯異常顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展既往有結(jié)節(jié)性皮炎病史10余年，發(fā)病前兩周順產(chǎn)一子。入院查體：T：36.3℃P：62次/分R：18次/分BP：107/67mmHg，心率62次/分，意識清，精神差，言語清晰。四肢腱反射（++），四肢肌力V-級，雙側(cè)病理征陰性。頸抵抗感，雙側(cè)Kernig征（+）。mRS評分：3分顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展輔助檢查：血常規(guī)：RBC:3.64×10^12/L、HGB:100g/L、HCT:31.5%、PLT:509×10^9/L、血小板壓積:0.479；凝血系列：D-二聚體:1077ug/L、余正常；血清vitB12:168.00pg/mL（180-914pg/ml）、血清葉酸:5.5ng/mL（5.9-24.8ng/ml）血清鐵11.2umol/L（8.1-28.6umol/L）。血沉:62mm/H；風(fēng)濕系列：ANA:弱陽性、PCNA:弱陽性，余陰性；抗心磷脂抗體:弱陽性；ASO:149IU/ml；RF<20IU/ml，ANCA(-)腫瘤系列、病毒系列未見明顯異常。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展CT顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展MRI顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展MRV顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展DSA顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展治療低分子量肝素5000u皮下注射q12h×21天低分子量肝素5000u皮下注射qd×12天華法林2.5mgqd起始，調(diào)整劑量使INR維持于2-3，服用12個月阿司匹林腸溶片100mg口服qd20%甘露醇靜滴顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展預(yù)后住院35天，出院時無頭痛及神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)mRS評分：0分隨訪18個月未再復(fù)發(fā)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成

（CerebralVenousSinusThrombosis，CVST）CVST是指由于多種原因引起的以腦靜脈回流受阻、常伴有腦脊液吸收障礙導(dǎo)致顱內(nèi)高壓為特征的特殊類型腦血管病，約占腦血管病的0.5-1%起病形式多樣，急性、亞急性或慢性癥狀多變，頭痛、高顱壓癥狀、癲癇、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、精神癥狀等易誤診、漏診隨著MRI的普及，檢出率逐漸增加大部分預(yù)后良好，約15%預(yù)后不佳（遺留殘疾或死亡）顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展流行病學(xué)葡萄牙0.22/10萬人口/每年*荷蘭1.32/10萬人口/每年#中國缺乏流行病學(xué)資料累及的人群較其他類型的卒中年齡要小，年齡越大發(fā)病率越低女性產(chǎn)褥期發(fā)生率高，約占所有CVST的5%-20%女性易患，男女之比為1：1.5-5*FerroJM,CorreiaM,PontesC,fortheCerebralVenousThrombosisPortugueseCollaborationStudyGroup(VENOPORT),etal.CerebralvenousthrombosisinPortugal1980–98.CerebrovascDis.2001;11:177–82.

#CoutinhoJM,ZuurbierSM,AramidehM,StamJ.Theincidenceofcerebralvenousthrombosis:across-sectionalstudy.Stroke.2012;43:3375–7.顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展危險因素常見的有：遺傳性或獲得性血液高凝狀態(tài)、服用避孕藥、產(chǎn)褥期或妊娠、感染、惡性腫瘤圍產(chǎn)期發(fā)生CVT的比率為8.9-11.6/10萬遺傳因素中最常見是：V因子的Leiden突變，凝血酶原G20210A突變，高同型半胱氨酸血癥，蛋白C、蛋白S或抗凝血酶III缺乏20%的CVST患者不能明確病因顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展一過性危險因素感染CNS(膿腫、腦膜炎)耳、鼻竇、口腔、面部、頸部（中耳炎、乳突炎、扁桃體炎、口腔炎、鼻竇炎、蜂窩織炎）全身感染（膿毒血癥、心內(nèi)膜炎、結(jié)核、HIV感染、瘧疾）妊娠和圍產(chǎn)期物理因素頭外傷腰穿、脊髓造影、鞘內(nèi)注射藥物、腰麻頸部手術(shù)神經(jīng)外科操作頸靜脈或鎖骨下靜脈置管導(dǎo)致血液高凝的藥物口服避孕藥、激素替代治療、雄激素、甲羥孕酮、左旋門冬酰胺酶、環(huán)孢素、他莫昔芬、類固醇、鋰、沙利度胺、搖頭丸、西地那非其他脫水、糖尿病酮癥酸中毒顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展持久存在的危險因素血栓形成傾向遺傳性（蛋白C、蛋白S缺乏、抗凝血酶III缺乏、V因子Leiden突變、凝血酶原G20210A突變）獲得性（抗磷脂綜合征、腎病綜合征、紫紺型先心?。盒约膊NS(腦脊膜瘤)CNS外的實體瘤血液?。ò籽?、淋巴瘤）血細胞異常貧血（鐮狀細胞病、缺鐵性、葉酸缺乏性）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）紅細胞增多癥（原發(fā)或繼發(fā)）血小板增多癥（原發(fā)或繼發(fā)）CNS異常硬腦膜瘺炎性疾病白塞氏病系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征魏格納肉芽腫顳動脈炎血栓閉塞性脈管炎炎癥性腸病結(jié)節(jié)病其他甲狀腺疾病（甲亢或甲減）顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展即使存在很明確的危險因素，如口服避孕藥、產(chǎn)褥期、感染等，也要積極尋找血栓形成傾向的因素，因為其可導(dǎo)致CVST的復(fù)發(fā)CVST急性期過后應(yīng)用多長時間的華法林抗凝治療取決于患者是否存在遺傳性或獲得性血栓形成傾向?qū)τ?0歲以上的未發(fā)現(xiàn)明顯危險因素的CVST患者，需定期復(fù)查，及早發(fā)現(xiàn)可能潛在的腫瘤；定期復(fù)查血細胞、血小板等，并注意復(fù)查抗磷脂綜合征相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展臨床表現(xiàn)根據(jù)臨床癥狀和體征歸為三類1.單純顱內(nèi)壓升高，表現(xiàn)為伴或不伴嘔吐的頭痛、視乳頭水腫和視覺障礙，也可表現(xiàn)為單純的頭痛2.局灶性損害，表現(xiàn)為局灶性缺損癥狀如偏癱、失語，或者癲癇發(fā)作，或者二者均有3.腦病表現(xiàn)，當(dāng)雙側(cè)病變或多灶性病變時出現(xiàn)，表現(xiàn)為譫妄、執(zhí)行障礙或意識障礙少見的臨床表現(xiàn)有海綿竇綜合征、多組顱神經(jīng)麻痹、廣泛或局限于半球凸面腦溝的SAH顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展頭痛最常見的為顱內(nèi)高壓型頭痛，表現(xiàn)為嚴重的、逐漸加重的全頭部痛，平躺后或屏氣后更甚有的表現(xiàn)為緊張型頭痛，偶有一過性視覺喪失很少的患者表現(xiàn)為霹靂樣頭痛甚至表現(xiàn)為伴先兆的偏頭痛顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展發(fā)病年齡、診斷的早晚和血栓形成的部位決定了CVST的不同臨床表現(xiàn)。老年患者更多出現(xiàn)意識障礙等腦病表現(xiàn)，慢性起病者多為伴視乳頭水腫的單純顱內(nèi)高壓型。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展海綿竇：頭痛、眼眶痛、球結(jié)膜水腫、突眼、上瞼下垂、復(fù)視和眼球運動障礙上矢狀竇：運動障礙可為單側(cè)或雙側(cè)，且更容易出現(xiàn)部分性或全面性癲癇發(fā)作皮層靜脈：癲癇、運動或感覺障礙單純側(cè)竇（橫竇和乙狀竇）：通常表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀，但左側(cè)橫竇血栓更易出現(xiàn)失語深靜脈：病情較重，多有昏迷、精神障礙和癱瘓顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展CT平掃：靜脈竇致密三角征（densetrianglesign）皮層或深部靜脈高密度帶征（cordsign）

CT診斷—直接征象

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展CT增強：充盈缺損靜脈竇“δ”征或空三角征(25%-30%)

CT診斷—直接征象

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展彌漫性或局限性腦腫脹靜脈性腦梗死(50%)腦深部靜脈或淺靜脈擴張，側(cè)枝循環(huán)形成灰質(zhì)強化增加天幕強化明顯蛛網(wǎng)膜下腔出血CT診斷—間接征象顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展60-80%的患者CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)損害表現(xiàn)為單純顱內(nèi)壓增高的患者高達50%頭顱CT無異常發(fā)現(xiàn)根據(jù)腦實質(zhì)不同的損害部位可大致判斷靜脈（竇）血栓的部位較小的硬膜下血腫或SAH可能在CT上被忽略掉注射造影劑的CTV可以很好呈現(xiàn)腦靜脈的解剖細節(jié)，可發(fā)現(xiàn)靜脈或靜脈竇的充盈缺損、竇壁強化、側(cè)枝靜脈引流增加等腦損害部位對應(yīng)的血栓部位雙側(cè)矢狀竇旁半球損害上矢狀竇顳枕葉損害橫竇或乙狀竇雙側(cè)丘腦損害腦深靜脈血栓顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展頭顱MRI/MRV可以直接顯示顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓，以及繼發(fā)于血栓形成的各種腦實質(zhì)損害較CT更為敏感和準(zhǔn)確，但靜脈竇內(nèi)血栓信號隨時間不同而變化：亞急性期的血栓高信號對CVST診斷較為可靠磁敏感加權(quán)成像（SWI）或T2*加權(quán)梯度回波對顯示腦內(nèi)出血敏感，對診斷CVST敏感度和特異度更高血栓形成時期T1WIT2WI1-5天等信號低信號>5天高信號高信號>30天低或等信號等或高信號顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展靜脈梗死性腦實質(zhì)損害在MRI上顯示為T1低信號，T2高信號，出血性損害在T1和T2上均顯示為高信號不同于動脈梗死，靜脈梗死的DWI和ADC不完全匹配，并且FLAIR上顯示的梗死范圍較DWI更大頭顱MRV可以發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的靜脈竇主干閉塞，皮質(zhì)靜脈顯影不良，側(cè)裂靜脈等側(cè)支靜脈擴張，板障靜脈和頭皮靜脈顯像等征象頭顱MRI/MRV顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展MRV在診斷皮層靜脈完全和部分性血栓時，與血管發(fā)育不良的鑒別診斷上存在局限性，發(fā)現(xiàn)一側(cè)靜脈（竇）血流缺失時，并不能判斷是由于血栓或是先天閉塞造成的MRV對局部單純的皮質(zhì)靜脈顯示能力較弱不能判斷血流方向頭顱MRI/MRV顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展DSADSA是診斷CVST的金標(biāo)準(zhǔn)，但不是常規(guī)和首選的檢查手段當(dāng)CVST的診斷存在疑問、或者在合并SAH需要排除動靜脈瘺或遠端動脈瘤時，可施行DSACVST在DSA上的典型表現(xiàn)是靜脈或靜脈竇部分或完全不顯影、顯影延遲、側(cè)枝靜脈擴張、皮層靜脈突然截斷逆行靜脈造影如發(fā)現(xiàn)竇內(nèi)狹窄遠近端壓力差達12mmHg以上時，有支持診斷的價值解剖學(xué)變異會影響DSA的判讀，如上矢狀竇前部的發(fā)育不全，雙重上矢狀竇，橫竇發(fā)育不全或未發(fā)育顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展實驗室檢查D-二聚體升高可作為CVST輔助診斷的重要指標(biāo)之一，但其水平正常時并不能排除CVST腰椎穿刺檢查腦脊液有助于明確顱內(nèi)高壓和感染等病因血栓形成傾向的易患因素檢查有助于明確CVST的病因,包括：血常規(guī)，血生化，凝血酶原時間，部分凝血活酶時間，蛋白S、蛋白C或抗凝血酶Ⅲ，等顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展治療抗凝治療溶栓治療抗血小板及降纖治療經(jīng)導(dǎo)管機械取栓或手術(shù)取栓靜脈竇內(nèi)支架降顱壓和視神經(jīng)保護抗癲癇治療病因治療CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺糖皮質(zhì)激素顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展一、抗凝治療抗凝治療的目的：防止血栓擴展促進血栓溶解預(yù)防肺栓塞和深靜脈血栓形成顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期抗凝治療對于無抗凝禁忌的CVST應(yīng)及早進行抗凝治療抗凝治療并不增加CVST患者的顱內(nèi)外出血風(fēng)險伴發(fā)于CVST的少量顱內(nèi)出血和顱內(nèi)壓增高并不是抗凝治療的絕對禁忌證急性期抗凝療程可持續(xù)l～4周閉塞靜脈(竇)的再通作為停止口服抗凝治療的依據(jù)尚未明確顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期抗凝治療急性期使用低分子肝素，成人常用劑量為0.4ml皮下注射bid低分子肝素的安全性和有效性略優(yōu)于普通肝素如使用普通肝素，初始治療應(yīng)使APTT延長至少1倍顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期后抗凝治療CVST有2-7%的復(fù)發(fā)率，5%患者急性期后發(fā)生外周靜脈血栓事件。故推薦急性期后華法林抗凝治療。抗凝治療時程參考如下：缺乏新型抗凝藥（達比加群、利伐沙班等）的臨床證據(jù)臨床特點抗凝治療時間僅存在一過性的危險因素3-6個月特發(fā)性CVT或伴輕度遺傳性血栓形成傾向6-12個月復(fù)發(fā)的CVT或存在多重危險因素、具有嚴重的遺傳性血栓形成傾向終生抗凝顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期溶栓治療經(jīng)靜脈入路的介入溶栓有許多成功的病例報告，仍缺乏隨機對照臨床試驗的證據(jù)支持。經(jīng)過足量抗凝治療、積極控制導(dǎo)致病情加重的各種因素后，無效且無顱內(nèi)嚴重出血的重癥CVST患者，如腦深靜脈血栓，可由介入治療經(jīng)驗豐富的中心在嚴密監(jiān)護下慎重實施局部溶栓治療全身靜脈溶栓治療CVST尚無支持證據(jù)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期溶栓治療一項多中心、前瞻性、隨機對照臨床試驗（Thrombolysis

Or

Anticoagulationfor

Cerebralvenous

Thrombosisstudy，TO-ACT）正在開展，目的是比較嚴重CVST患者介入溶栓和傳統(tǒng)抗凝的治療效果荷蘭、葡萄牙、瑞士、中國的13個中心參加中國的宣武醫(yī)院神經(jīng)外科（吉訓(xùn)明、陳健等）參加截至2016.3.17，已入組64例（中國17例）TO-ACT網(wǎng)址：顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展急性期溶栓治療TO-ACT有3條納入標(biāo)準(zhǔn)，20條排除標(biāo)準(zhǔn)存在如下一項或多項危險因素，被判斷為不能完全康復(fù)的嚴重CVST患者，可以入選TO-ACT1.由CVST引起的顱內(nèi)出血性病變2.精神狀態(tài)異常3.昏迷（Glasgow昏迷評分<9分）4.腦深靜脈血栓復(fù)發(fā)的CVST、單純的海綿竇血栓、大面積靜脈性梗死或出血導(dǎo)致即將發(fā)生的腦疝等病例不能入組顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展抗血小板或降纖治療目前缺乏抗血小板或降纖治療在CVST應(yīng)用的隨機對照或非對照病例研究，尚無確切證據(jù)表明其有效性和安全性但部分CVST患者可能從抗血小板或降纖治療中獲益，尤其是伴有血液成分異常的患者，如血小板增多癥或高纖維蛋白原血癥的患者顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展經(jīng)導(dǎo)管機械取栓或手術(shù)取栓對于已有顱內(nèi)出血或其他方法治療無效的急性或亞急性CVST患者，在有神經(jīng)介入治療條件的醫(yī)院，經(jīng)導(dǎo)管機械取栓術(shù)可以作為一種可供選擇的治療方法顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展靜脈竇內(nèi)支架對于伴有靜脈竇狹窄的顱內(nèi)高壓患者，有條件的醫(yī)院可行逆行靜脈造影測壓，如發(fā)現(xiàn)狹窄遠近端壓力梯度超過12mmHg時，可考慮行狹窄部位靜脈竇內(nèi)支架植入術(shù)，但長期療效和安全性仍需進一步評估顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展降顱壓和視神經(jīng)保護抗凝治療對靜脈回流的改善可有效降低顱內(nèi)壓，應(yīng)避免過度限制液體入量，以免血液黏稠度增高嚴重顱內(nèi)壓增高可給予頭高腳低位、過度換氣、甘露醇、呋塞米等降顱壓治療不建議常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，因其可能加重血栓形成的傾向進展性視力喪失常提示預(yù)后不良，需緊急處理，采取有效措施積極降低顱壓，是保護視神經(jīng)最有效的治療手段對于顱壓持續(xù)升高、視力進行性下降、短期內(nèi)無法降低顱壓的患者，建議盡早施行微創(chuàng)視神經(jīng)鞘減壓術(shù)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展抗癲癇治療首次癲癇發(fā)作伴有腦實質(zhì)損害時，應(yīng)盡早使用抗癲癇藥物控制癇性發(fā)作不伴有腦實質(zhì)損害的首次癲癇發(fā)作，早期使用抗癲癇藥物可能有益但預(yù)防性使用抗癲癇藥物并無益處抗癇治療時程沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，藥物選擇和停藥時機參照目前的癲癇指南顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展病因治療必須積極查找引起CVST的可能病因，如各類感染性疾病、血液高凝狀態(tài)、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病等，并給予相應(yīng)的積極治療感染性血栓應(yīng)及時足量足療程使用敏感抗生素治療；原發(fā)部位化膿性病灶必要時可行外科治療，以徹底清除感染來源在未查明致病菌前宜多種抗生素聯(lián)合或使用廣譜抗生素治療療程宜長，一般2—3個月，或在局部和全身癥狀消失后再繼續(xù)用藥2～4周，以有效控制感染、防止復(fù)發(fā)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺CVST繼發(fā)硬腦膜動靜脈瘺的治療可參照硬腦膜動靜脈瘺的一般原則，即積極徹底閉合瘺口，改善腦靜脈回流，降低靜脈竇內(nèi)壓力，減輕臨床癥狀，可采用包括血管介入栓塞、放射以及手術(shù)夾閉等多種方法在內(nèi)的綜合治療但尤應(yīng)注意腦靜脈回流的建立和保護顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展糖皮質(zhì)激素CVST多伴有血管源性水腫和細胞毒性水腫，雖然理論上糖皮質(zhì)激素可減輕血管源性水腫，降低顱內(nèi)高壓，但糖皮質(zhì)激素也可能促進血栓形成、抑制血栓溶解以及伴發(fā)出血、高血糖、感染等嚴重并發(fā)癥而加重病情，甚至可能誘導(dǎo)CVST再發(fā)除非基礎(chǔ)疾病治療需要，常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療CVST并無益處，CT/MRI未發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)病變的CVST患者更應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診療和進展預(yù)后CVST的總體不良預(yù)后率（死亡或致殘）為15%判斷CVST的預(yù)后不良的因素：

*FerroJM,Canh?oP,StamJ,ISCVTInvestigators,etal.Prognosisofcerebralveinandduralsinusthrombosis:resultsoftheInternationalStudyonCerebralVeinandDuralSinusThrombosis(ISCVT).Stroke.2004;35:664–70.年齡>37歲男性入院時GCS