重點在腎性高血壓治療腎性高血壓凡直接因腎臟疾病引起的高血壓稱為腎性高血壓，是臨床上常見病、多發(fā)病，約占成人高血壓的5%～10%，國外有些報道可高達(dá)15％～30％高血壓是慢性腎功能衰竭(CRF)惡化主要因素之一中國高血壓防治指南起草委員會.中華高血壓雜志2000;2:7-16第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天心血管和腎臟病理生理事件鏈危險因素高血壓糖尿病血脂異常動脈粥樣硬化血栓/心血管疾病進(jìn)展組織損傷(心梗\中風(fēng)\腎功能不全)靶器官損害死亡氧化和機(jī)械應(yīng)急/炎癥早期組織功能失調(diào)病理性重構(gòu)Circulation.2006;114:2850-2870.終末期器官衰竭(CHF,終末期腎病)HOPE

EUROPAPEACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH心血管和腎臟病理生理事件鏈第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天腎功能損傷導(dǎo)致CVD發(fā)生危險升高事件/1000病人年P(guān)<0.001P=0.32P=0.13P<0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝>1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中風(fēng)心血管死亡HOT腎臟研究RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天腎臟相關(guān)高血壓治療的關(guān)鍵嚴(yán)格控制血壓保護(hù)腎臟，延緩腎臟疾病進(jìn)展降低心血管疾病的危險JNC7K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionAndAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseJournalofHypertension2007,25:1105–1187第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天腎臟相關(guān)高血壓的目標(biāo)血壓尿蛋白<1克/日：130/80mmHg以下，平均動脈壓(MAP)<97mmHg尿蛋白≥1克/日：125/75mmHg以下，MAP<92mmHg《長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識》為達(dá)到上述目標(biāo)，常需聯(lián)合用藥第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天腎臟相關(guān)高血壓常需多種藥物聯(lián)合治療收縮壓

(mmHg)平均使用的降壓藥物個數(shù)1UKPDS 144ABCD 132MDRD 127HOT 139AASK 127研究234IDNT 140(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)AbbottKetal.JClinPharmacol.2004;44:431-438LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天腎臟相關(guān)高血壓降壓藥選擇盡量選用對糖、脂及嘌呤代謝影響較小的藥物一般推薦ACEI或ARB聯(lián)合CCB用藥存在ACEI或者ARB使用禁忌時，應(yīng)該選用CCB《長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識》第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB可與多種降壓藥聯(lián)合噻嗪類利尿劑鈣拮抗劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑實線：有充分臨床證據(jù)支持，可以聯(lián)合用藥虛線：臨床試驗證據(jù)不足或應(yīng)慎用的組合CCB可與除α-阻滯劑以外的各類降壓藥聯(lián)合使用第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB不增加腎臟負(fù)擔(dān)鈣離子拮抗劑對血脂、血糖、血尿酸無影響降壓藥種類血脂血糖血尿酸利尿藥↑↑↑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑↓↓–血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑––↓β受體阻滯劑↑↑–α受體阻滯劑↓↓–鈣離子拮抗劑–––第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB無絕對禁忌癥對于雙側(cè)腎動脈狹窄的患者還可應(yīng)用CCB治療降壓藥種類絕對禁忌癥鈣拮抗劑（二氫吡啶類）無鈣拮抗劑（維拉帕米、地爾硫卓）房室傳導(dǎo)阻滯（2度或3度）、心衰ACEI妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高血鉀癥、雙側(cè)腎動脈狹窄ARB妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動脈狹窄利尿劑（噻嗪類）痛風(fēng)利尿劑（醛固酮拮抗劑）腎衰、高血鉀癥β-阻滯劑哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯（2度或3度）JournalofHypertension2007,25:1105-1187第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB降壓效果較好降壓幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治療時間病人數(shù)152451810219257基線血壓155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7賴諾普利纈沙坦阿替洛爾坎地沙坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年CASE-JVALUE:JuliusSetal.Lancet.June2004;363

FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB的血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用減少腎臟肥大調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天CCB具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用方法：用Northernblot,Westernblot或酶譜法檢查了五種CCBs對平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的作用結(jié)果：1.CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成

2.CCBs能增強(qiáng)MMP3.CCBs能抑制TIMP結(jié)論：CCBs具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93:5478-82第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天不同CCB作用不同鈣通道亞型有待商榷的觀點CCB主要擴(kuò)張入球小動脈→腎小球壓力↑→對腎小球產(chǎn)生不利影響新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對出、入球小動脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天不同CCB作用不同鈣通道亞型腎小球分布的電位門控性鈣離子通道主要有L、N、T、P/Q幾個亞型L型受體主要分布于入球小動脈血管平滑肌N型受體分布于控制入球和出球小動脈收縮的神經(jīng)末梢氨氯地平能同時作用于L、N型鈣通道，所以它能同時擴(kuò)張入球和出球小動脈血管，降低腎小球內(nèi)壓氨氯地平能同時擴(kuò)張入球和出球小動脈血管第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平同時擴(kuò)張入球和出球小動脈N-型Ca2+通道

同時分布于出/入球小動脈L-型Ca2+通道

僅分布于入球小動脈氨氯地平同時作用于L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道入球小動脈出球小動脈KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平均衡擴(kuò)張出入球小動脈氨氯地平與硝苯地平比較擴(kuò)張出球/入球小動脈比率更接近1KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病高血壓前瞻性、隨機(jī)、開放、對照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血壓患者，隨機(jī)接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利10-30mg/d聯(lián)合治療5/10-15/30mg/d每6月檢查1次Bp、UAE等,共4年FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天各組治療3個月時即出現(xiàn)明顯的血壓下降，4年時血壓下降：福辛普利組17.2/11.8(P<0.001)氨氯地平組19.9/12.8(P<0.001)聯(lián)合治療組28.7/17.1(與單藥治療組相比,P<0.01)FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9氨氯地平聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病高血壓第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病高血壓聯(lián)合治療組3個月時即出現(xiàn)UAE的明顯下降，至36個月時仍明顯下降，降低蛋白尿效果優(yōu)于單藥治療FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究氨氯地平能有效延緩腎功能減退的進(jìn)程研究期間eGFR的變化，基線eGFR≥90RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46*p<0.05vs.Chlorthalidone***第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究基線eGFR60-80RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血壓性腎功能減退的進(jìn)程*p<0.05vs.Chlorthalidone***第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究基線eGFR<60，*p<0.05vs.ChlorthalidoneRahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血壓性腎功能減退的進(jìn)程*p<0.05vs.Chlorthalidone***第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天氨氯地平是手性藥物氨氯地平是手性藥物，由左旋和右旋氨氯地平等比例組成左旋氨氯地平分子模型（施慧達(dá)）右旋氨氯地平分子模型PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天左旋氨氯地平是降壓活性成分Invitroevaluationoftheenantiomersofamlodipineshowthe(-)isomer18tobetwiceasactiveastheenantiomericmix-tureintherataorta.The(+)isomer19Long-ActingDihydropyridineCalciumAntagonists.1,2-AlkoxymethylDerivativesIncorporatingBasicSubstituentsJ.Med.Chem.1986,29:1696-1702JohnE.Arrowsmith,SimonF.Campbell,PeterE.Cross,JohnK.Stubbs,etal.wasinturnsome1000timeslessactive.Theabsoluteconfigurationof18wasfoundtobeR.降壓活性：左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天右旋體無藥用價值光學(xué)純的左旋氨氯地平對收縮期或舒張期高血壓均有良好療效，去處了消旋體引起的包括肢端水腫、頭痛、頭暈在內(nèi)的不良反應(yīng)

Patent:US2004/0229921A1第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天施慧達(dá)在腎內(nèi)科中的應(yīng)用施慧達(dá)單藥或聯(lián)合RAS阻斷劑可嚴(yán)格控制血壓施慧達(dá)可保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展施慧達(dá)可降低心血管疾病危險施慧達(dá)不被透析清除，不增加腎臟負(fù)擔(dān)第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天施慧達(dá)聯(lián)合ACEI降低尿蛋白，保護(hù)腎臟施慧達(dá)聯(lián)合依那普利降壓達(dá)標(biāo)，降低尿蛋白P<0.01,n=90P<0.01,n=90P<0.01,n=90P<0.01,n=90醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究2008;5(9):149-150治療8w后，SBP、DBP達(dá)標(biāo)，24h尿白蛋白、24h尿白蛋白定量降低，腎功能得到改善第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天施慧達(dá)聯(lián)合ACEI不影響肌酐、血尿素氮施慧達(dá)聯(lián)合依那普利降低β2-MG，不影響血肌酐、血尿素氮P<0.01,n=90P>0.05,n=90P>0.05,n=90醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究.2008;5(9):149-150治療8w后，

β2-MG與治療前比顯著降低，血肌酐、血尿素氮治療前后無顯著變化第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天施慧達(dá)改善CsA引起的腎血管收縮環(huán)孢霉素A(CsA

)具有腎毒性機(jī)理：CsA腎內(nèi)皮細(xì)胞直接毒性ET為主的縮血管物質(zhì)釋放Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+高血壓腎損傷內(nèi)皮細(xì)胞LA2.5↑JensKristianMadsonJK;NephrolDialTransplant1998；13:2327-34第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天施慧達(dá)改善CsA引起的腎移植患者腎血流動力學(xué)

CsA合用氨氯地平后，腎移植患者的腎血流動力學(xué)明顯改善腎血管阻力(mmHg·mL/min)有效腎血漿流量(mL/min)腎小球濾過率(mL/min)平均動脈壓(mmHg)P<0.05P<0.05P<0.05,n=20P<0.01

CsA+安慰劑CsA+氨氯地平MargrietR,etal.Hypertension,1995;25(1):77-81第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天維持性透析患者高血壓發(fā)病率高維持性透析是治療終末期腎病的有效方法高血壓是維持性透析病人最常見心血管并發(fā)癥之一維持性透析在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時，也清除了部分藥物第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天維持性透析患者高血壓控制率低維持性透析患者高血壓情況:中華內(nèi)科雜志.2010,7(49):563-566透析患者中86.3%并發(fā)高血壓透析并發(fā)高血壓患者中僅有25.5%血壓得到控制由于維持性透析患者高血壓發(fā)病率高，控制率低，因此選用能有效控制血