第4章堿催化縮合和烴基化反應堿催化縮合反應或堿催化烴基化反應是指含活潑氫的化合物在堿催化下摘去質子形成碳負離子并與親電試劑的反應。它們是用來增長碳鏈和合成環(huán)狀化合物的一類反應。4.1羰基化合物的縮合反應4.1.1羥醛縮合反應[1.2]含有a-H的醛或酮在稀堿催化下，生成B-羥基醛合酮，或經(jīng)脫水生成a，B-不飽和醛或酮的反應稱為羥醛縮合反應。反應通式如下1.醛和酮的自身縮合反應

將乙醛用稀NaOH處理，形成B-羥基丁醛，這是最簡單羥醛縮合反應，反應式如下其反應機理是動力學特征：v=K[CH3CHO][OH-]，表明碳負離子的形成步驟是決定速率的一步。丙酮的自身縮合得到的是二丙酮醇，其動力學特征是：V=[CH3COCH3]2.[OH-]，表明決定速率的步驟是碳負離子同第二分子丙酮的反應。丙酮自身縮合反應如下這種縮合反應一般產(chǎn)率較低，實際操作中可采取一定措施，如移走產(chǎn)物使平衡向產(chǎn)物方向移動，產(chǎn)率可達70%~80%。反應過程如下B-羥基醛或酮，可以發(fā)生脫水反應從而形成a，B-不飽和醛和酮，若生成的是具有r-H原子的a，B-不飽和化合物，則它能進一步轉變?yōu)橄┐钾撾x子，后者能繼續(xù)發(fā)生縮合反應，最終生成聚合物。例如2.醛和酮的混合縮合反應[3]一個芳香醛和一個脂肪醛或酮，在強堿作用下發(fā)生縮合反應生成a，B-不飽和醛和酮的反應稱為Claisen-Schmidt反應。例如苯甲醛與乙醛在氫氧化鈉的水溶液或乙醇溶液中進行反應，得自身縮合產(chǎn)物和混合縮合產(chǎn)物，由于后者比前者易發(fā)生不可逆的失水作用，最后產(chǎn)物則變?yōu)槿夤鹑?。利用該反應可以從山蒼子油不經(jīng)分離直接合成a-紫羅蘭酮。反應過程如下通常，不飽和產(chǎn)物中羰基與B-碳原子上的較大基團處于反位。這主要是空間效應和產(chǎn)物的穩(wěn)定性原因[1]。

這個反應可以推廣為不含a-H的醛酮與含a-H的極性化合物（如硝基化合物、腈等）在堿存在下發(fā)生縮合反應。例如羥醛縮合在有機合成上有重要的應用，是增長碳鏈的有效方法。它在工業(yè)上的應用，主要是將縮合生成的a，B-不飽和羰基化合物加氫還原成醇。例如這是工業(yè)生產(chǎn)制備丙稀酸的方法。羥醛縮合反應還可以合成香料等。兩種不同的含a-H的醛、酮縮合，通?？傻玫剿姆N可能的縮合產(chǎn)物，但在合成上意義不大。4.1.2酯縮合反應酯和R`CH2COR``型（含活性甲基或亞甲基）的羰基化合物在強堿作用下縮合，生成B-羰基化合物的反應稱為Claisen酯縮合反應。反應式為R、R`可以是H、羥基、芳基或雜環(huán)基；R``可以是任意有機基團。該縮合反應在RONa、NaNH2、NaH等強堿催化劑作用下進行。以乙酸乙酯在乙醇鈉作用下生成乙酰乙酸乙酯為例，其縮合反應機理如下Claisen酯縮合是制取B-酮酸酯和1.3二酮的重要方法,也是增長碳鏈的有效方法.該縮合可分為酯-酯縮合與酯-酮縮合兩大類.酯-酯縮合可發(fā)生于相同的a-H的酯，也可發(fā)生下不同的酯，前者產(chǎn)物為單一的B酮酸酯，后者若兩種酯均含a-活潑氫，則可生成四種B-酮酸酯的混合物，一般沒有實價值。其中之一為不含a-H的酯（常為甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酸等），則不同酯間的縮合仍可得到單一的B酮酸酯。例如：酯-酮縮合的反應機理與上述酯-酯縮合類似。在堿性催化劑作用下，酮比酯更容易形成碳負離子，則產(chǎn)物中混有酮自身縮合的副產(chǎn)物；若酯比酮更容易形成碳負離子，則產(chǎn)物中混有酯自身縮合的副產(chǎn)物。顯然，不含a-活潑氫的酯與酮間的縮合，所得的產(chǎn)物純度會高些。例如4.1.3Perkin反應[4.5]芳香醛與脂肪酐在堿催化劑存下加熱，縮合生成B-芳基丙烯酸的反應，稱為Perkin反應。本反應通常僅適用于芳醛和不含a-H的脂肪醛。催化劑一般采用與脂肪酸酐相應的脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽，有時使用三乙胺、碳酸鉀等也能獲得較好的收率。以苯甲醛和乙酸酐的反應為例，其反應機理表示如下由于酸酐的a-H不如醛、酮中的a-H活潑，因而反應往往需要較高溫度和較長時間。如果芳醛環(huán)上連有吸電子基，如—NO2、—X等吸電子基因時，反應易于進行，且產(chǎn)率較高；如果芳醛環(huán)上連有推電子基，如—CH3、—NH2等時，則反應難于進行，且收率較低。這些事實說明Perkin反應的親核加成機理是合理的。舉例如下取代苯甲醛類和取代苯乙酸類化合物，在三乙胺、乙酸酐存在下，加熱發(fā)生縮合反應，生成相應的a-苯基代肉桂酸的雙鍵為E型構型的產(chǎn)物。取代a-苯基肉桂酸類化合物是具有潛在鉀通道開放活性的心血管藥物中間體。例如芳醛與環(huán)狀酸酐的反應為一種特殊形式的反應，也生成不飽和酸，只是烯鍵與羰基的相對位置因酸酐的不同而不同。例如，芳醛、丁二酸鈉與丁二酸酐共熱至100oC可得B,r-不飽和羧.一般認為,由丁二酸鈉與丁二酸酐作用生成的丁二酸酐可能為反應物,其反應過程如下4.1.4Stobbe縮合在堿存在下，酮與丁二酸酯的反應，叫做Stobbe縮合。該縮合的反應物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化劑為t-C4H9OK、RONa、NaH等。舉例如下Srobbe是利用丁二酸酯中的活潑亞甲基在堿催化下形成負離子，平繼之與酮、醛的羰基發(fā)生親核加成。其反應機理表示如下反應過程中生成中間體r-內酯1可分離出來，并證實在堿催化下1→2可實現(xiàn)定量轉化。Stobbe縮合在有機合成上的應用，在于其羧酸酯產(chǎn)物在強酸中加熱水解可發(fā)生脫羧反應，得到較原來酮或醛增加三個碳原子的不飽和羧酸。例如若以芳醛或芳酮原料，則生成的不飽和羧酸經(jīng)催化還原后再經(jīng)分子內的Friedel-Crafts反應可合成環(huán)己酮的稠環(huán)衍生物。例如，由苯甲醛合成a-萘滿酮，反應式如下4.1.5Knoevenagel-Doebner縮合醛、酮與含活潑亞甲基的化合物(如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等)在緩和的條件下即可發(fā)生a,B-不飽和化合物.該縮合反應常用氨或胺為催化劑(如吡啶、哌啶、二乙胺的有機堿)?，F(xiàn)舉例如下關于該反應的機理，與Stobbe縮合類似，只不過它是利用含活潑亞甲基的化合物在有機堿催化下形成碳負離子，并繼之與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成反應。以叔胺為例，用吡啶作催化劑時，反應按下述機理進行以伯、仲胺或胺鹽為催化劑時，雖可能仍按上述機理進行，但還可能由于醛或酮與這些堿形成加成產(chǎn)物（亞胺或Schiff堿）而后者也將成為該反應的中間體，因而情況更為復雜，發(fā)生如下反應對于醛、酮發(fā)生的這類縮合反應，作為等于物之一的活潑亞甲基化合物，若為丙二酸或丙二酸酯，并以吡啶和少量哌啶的混合物為催化劑，則稱為Knoevenagel-Doebner縮合；若以氰乙酸酯，并以乙酸胺為催化劑，則稱為Cope縮合。Doebner主要在所使用的催化劑方面做了改進。他應用吡啶-哌啶混合物代替Knoevenagel原來采用的氨、伯胺、仲胺，從而減少了脂肪醛在進行縮合時生成的副產(chǎn)物——B,r-不飽和酸,提高了a,B-不飽和酸的收率.Doebner改進法不僅使條件溫和,反應速率加快,產(chǎn)品純度和收率高,而且芳醛和脂肪醛均可獲得較為滿意的結果.例如一般來說,上述縮合反應的主要產(chǎn)物是體積大的基團彼此處于反應的烯酸。4.1.6Darzen反應Darzen縮合反應也稱縮水甘油酸酯縮合,它是醛合酮與a-鹵代酸酯類化合物縮合生成a,B-環(huán)氧酸酯的反應，反應如下反應在強堿催化下進行,常用的堿催化劑為t-C4H9OK、RONa和NaNH2等,其中以t-C4H9OK的催化效果為最佳.通常用氯代酸酯,但有時也可用a-鹵代酮為反應物.此縮合對于大多數(shù)脂肪族和芳香族醛和酮均可得到令人滿意的收率產(chǎn)物a,B-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可得到較原來的醛、酮增加至少一個碳原子的醛酮。例如若用a-氯代酸酯與醛酮反應，再水解、脫羧產(chǎn)物較原料醛酮只增加一個碳原子。例如Darzen縮合的反應機理，首先是在催化劑下a-鹵代酸酯生成碳負離子，繼而與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成，再由于加成物分子中—O-的鄰基參與進行分子內的親核取代，于是鹵素作為離去基團而離去，生成具有環(huán)氧基的化合物。例如縮水甘油酸酯的構型有順式和反式兩種。在本縮合反應中。一般優(yōu)勢者是酯基與鄰位碳原子的體積較大的基團處于反式的產(chǎn)物。4.1.7Diecmann縮合Diecmann縮合可視為分子內的Claisen酯縮合，它可用于五元、六元、七元環(huán)的脂環(huán)酮類化合物的合成，也用于某些天然產(chǎn)物的甾體類化合物的合成。例如Dieckmann縮合常用C2H5ONa、C2H5OK、NaH、與t-C4H9OK等強堿為催化劑。若使反應高度稀釋的溶液中進行，則可抑制二酯分子間的縮合，而使其分子內縮合的概率增加，于是甚至可以合成更大環(huán)的環(huán)酮類化合物。Dieckmann縮合為可逆反應，其最好的證明是下列酮酯的異構體對稱的二酯發(fā)生Dieckmann縮合時，無論哪一個a-碳成為碳負離子，其閉環(huán)后其閉環(huán)方向的產(chǎn)物均相同，而對于不對稱的二酯，如a-甲基庚二酸二乙酯，則經(jīng)此縮合理論上應有兩種產(chǎn)物生成，反應如下但實際上也僅生成單一產(chǎn)物4，這是由于該縮合為可逆反應，而且作為烯醇離子其閉環(huán)方向趨向于使其變得穩(wěn)定，因而優(yōu)先生成4。較短鏈的二元酸二乙酯不發(fā)生二酯Dieckmann縮合，易發(fā)生分子間的成環(huán)縮合Dieckmann環(huán)化作用，在合成許多天然產(chǎn)物中得到了應用。4.2碳原子上的烴基化反應4.2.1單官能團化合物的烴基化[7~9]酮、腈、酯單官能團化合物的烴基化要用比EtO-更強的堿才能使其順利進行，這是由于在它們的分子中a-H的酸性都較弱。它們的稀醇鹽又容易與未作用的原料起縮合反應，在這種情況下，用更強的堿使酮、腈和酯幾乎全部變?yōu)橄〈见}，然后在與烴化劑作用，這樣可以獲得較高產(chǎn)率的烴化產(chǎn)物。例如降樟腦用三苯甲鈉和碘甲烷甲基化衍生物進一步用甲基戊烯基氯烷基化時，則生成甲基戊烯基衍生物[10]。反應式如下4.2.2雙官能團化合物的烴基化[10.11]在官能團化合物的分子中含有兩個活化基團，a-H具有較強的酸性，烴基化作用可以在溫和條件下進行，產(chǎn)率一般較好。合成上最重要的雙官能團化合物有丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、B-二酮及具有活性亞甲基化合物。它們可在醇鈉和相應的無水醇溶劑中轉變?yōu)橄┐际截撾x子，然后與烴基化試劑反應，生成單或雙烴基化產(chǎn)物。1.丙二酸二乙酯的烴基化[1]該反應常用乙醇鈉作為堿性試劑，在無水乙醇溶液中進行。利用烴化丙二酸酯易水解、脫酸的特性，可制備一取代或二取代乙酸。例如取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫酸后變成一元羧酸，用這個方法可以使鹵代烴分子中的碳鏈增長兩個碳原子。例如二次烴化得二取代丙二酸酯。例如二取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫羧后生成a-取代羧酸。例如丙二酸脂同a，w-二溴化物作用，可得脂環(huán)型羧酸。例如在堿的作用下，丙二酸酯同碘作用時，將發(fā)生雙分子偶聯(lián)反應，得四元羧酸酯中間產(chǎn)物，經(jīng)水解、脫羧產(chǎn)生丁二酸或它的衍生物。反應式如下丙二酸酯的單烴基衍生物的溴化或氯化所得中間體可分離出來，被用來合成a-氨基酸。反應表示如下2.乙酰乙酸的烴化與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中與乙醇鈉作用生成烯醇鹽，烯醇鹽再與鹵代烴反應生成單烴基化產(chǎn)物。例如取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮，這叫成酮水解，產(chǎn)物比用作原料的鹵代烴碳鏈增加了三個碳原子。反應式如下乙酰乙酸乙酯及其單取代物用濃堿進行水解時，發(fā)生乙?；ca-碳之間鍵的斷裂，產(chǎn)物為乙酸或取代乙酸，這一過程稱為成酸水解。例如一取代乙酰乙酸乙酯可以繼續(xù)烴化，生成二取代乙酰乙酸乙酯。如果兩個烴基不同，考慮空間效應，一般先引入大的烴基。反應過程表示如下二取代的乙酰乙酸乙酯比較難水解，堿的濃度增大，會發(fā)生乙?；ca-碳之間鍵的斷裂生成酸。為了得到酮，可以在酸性溶液中進行水解。例如與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯或其衍生物也能同碘發(fā)生堿性縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解，脫羧生成r-二酮。反應過程表示如下與丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯與a，w-二溴丙烷作用不能生成環(huán)丁烷衍生物，而是進行氧上的二次烴化，形成熱力學上更穩(wěn)定的六元環(huán)衍生物。反應過程表示如下3.B二酮的烴化B-二酮的酸性比較強(CH3COCH2COCH3的pKa=9)，在乙醇加水或丙酮溶液中，用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽就可以使它們變成烯醇鹽以進行烴化。例如強堿可以使Ｂ－二酮轉變?yōu)槎┐见}，二烯醇鹽與鹵代烴作用時,烴化常在甲基上發(fā)生。例如4.2.3共軛加成反應[6]活潑亞甲基化合物的碳負離子對a，B-不飽和化合物的親核加成（即1，4-加成），是活潑亞甲基化合物烴化的一種重要方法，該方法稱為邁克爾反應。該反應常用的活潑亞甲基化合物為丙二酸酯類、乙酰乙酸酯類和B-二酮類。常用的a，B-不飽和化合物為丙烯酸酯類（RCH=CHCOOR`）、烴基乙烯基酮類（RCOCH=CHR`）及丙烯腈類（RCH=CHCN）。反應所用的催化劑可以是有機堿（如乙醇鈉、吡啶、哌啶、季銨鹽等）或無機堿（如NaOH、KOH等）。例如Michael反應與前面討論的烴基化反應不同，該反應所用的堿是可以再生的，所以通常只需要催化量的堿就可以了。反應機理以丙