摘

要：由于人工牛黃甲硝唑膠囊處方中的人工牛黃占比不足2%，使得人工牛黃與玉米淀粉不易混合均勻?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)人工牛黃與玉米淀粉采取的等量遞增手工混合方法進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，確認(rèn)物料混合的均勻程度。根據(jù)充填后膠囊的含量均勻度檢測(cè)結(jié)果，確認(rèn)了等量遞增手工混合方式可確保人工牛黃與玉米淀粉基本混合均勻，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。關(guān)鍵詞：人工牛黃甲硝唑膠囊；等量遞增；預(yù)混物料

0

引言2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》四部規(guī)定：除另有規(guī)定外，片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個(gè)單劑標(biāo)示量小于25mg或主藥含量小于每一個(gè)單劑重量25%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。在人工牛黃甲硝唑膠囊中，人工牛黃與玉米淀粉的混合粉含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計(jì)算，含量為0.072%～0.085%。然而，人工牛黃甲硝唑膠囊處方中的人工牛黃占比不足2%，人工牛黃需與玉米淀粉先采取等量遞增手工混合的方式進(jìn)行預(yù)混合后再與其他物料進(jìn)行總混。因此，本試驗(yàn)主要通過(guò)對(duì)等量遞增手工預(yù)混合配料過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證，確保人工牛黃基本預(yù)混合均勻，并于膠囊充填后檢測(cè)產(chǎn)品含量均勻度，以驗(yàn)證其混合的均勻程度。

1

工藝驗(yàn)證試驗(yàn)1.1

等量遞增手工預(yù)混合配料人工牛黃與玉米淀粉的等量遞增手工預(yù)混合配料如圖1所示。1.2

物料預(yù)混合過(guò)程采用等量遞增手工預(yù)混合方式混合人工牛黃與玉米淀粉，按圖2分布位置投料：首先將7.2kg的人工牛黃置于白鋼槽的中間位置⑤，然后將7.2kg的玉米淀粉置于人工牛黃的四周位置①、②、③、④，采用手工混合的方式進(jìn)行預(yù)混合。從白鋼槽的位置①向⑤由下至上、由后向前翻動(dòng)，混合人工牛黃與玉米淀粉；再將白鋼槽位置②的玉米淀粉與玉米淀粉和人工牛黃的混合粉混合，由下至上、由后至前翻動(dòng)，目測(cè)混合均勻后將位置③、④的玉米淀粉分別繼續(xù)與混合粉混合；再由左向右順時(shí)針向前螺旋推進(jìn)混合，再由右向左順時(shí)針螺旋推進(jìn)混合，反復(fù)操作。以上操作共混合7min，然后向白鋼槽中加入14.4kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復(fù)操作，混合7min；再向白鋼槽中加入28.8kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復(fù)操作，混合9min。1.3

內(nèi)容物關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)混合后的混合粉及充填后的膠囊內(nèi)容物關(guān)鍵質(zhì)量屬性如表1所示。1.4

取樣時(shí)間人工牛黃與玉米淀粉混合過(guò)程中的檢測(cè)取樣時(shí)間如表2所示。1.5

取樣位置將混合粉平鋪，使其鋪滿于白鋼槽中，在圖3標(biāo)示的取樣位置上每次分兩層取樣。取樣高度：樣品距離白鋼槽底1/3（上層）和2/3（下層）處。1.6

檢測(cè)內(nèi)容按表2取樣時(shí)間進(jìn)行取樣，檢測(cè)混合粉性狀，3個(gè)批次的混合粉分別在第三次混合7min、8min、9min后取樣檢測(cè)其性狀及人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計(jì)的含量。1.7

取樣送檢測(cè)試含量均勻度膠囊充填后取樣送檢，測(cè)試人工牛黃甲硝唑膠囊含量均勻度。

2

等量遞增手工混合配料工藝驗(yàn)證結(jié)果及分析2.1

人工牛黃與玉米淀粉等量遞增手工混合粉性狀可接受標(biāo)準(zhǔn)：本品為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。2.1.1

試驗(yàn)結(jié)果及分析2.1.1.1

第一批第一次混合3min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第一次混合5min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第一次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第一次混合3min、5min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：3min時(shí)樣品混合不均勻，混合5min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第一次混合5～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第二次混合3min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第二次混合5min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第二次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第二次混合3min、5min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：3min時(shí)樣品混合不均勻，混合5min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第二次混合5～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第三次混合5min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第三次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第三次混合9min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第三次混合5min、7min、9min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：5min時(shí)樣品混合不均勻，混合7min與混合9min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第三次混合7～9min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。根據(jù)第一批混合粉第一次、第二次、第三次混合后的3次取樣性狀結(jié)果，驗(yàn)證若縮短3次混合時(shí)間是否仍可以混合均勻，或在不縮短混合時(shí)間的情況下，確定合理的混合時(shí)間。2.1.1.2

第二批第一次混合4min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第一次混合5min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第一次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第一次混合4min、5min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：4min時(shí)樣品混合不均勻，混合5min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)：第一次混合5～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第二次混合4min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第二次混合6min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第二次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第二次混合4min、6

min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：4min時(shí)樣品混合不均勻，混合6min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第二次混合6～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第三次混合6min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。第三次混合8min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第三次混合9min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第三次混合6min、8min、9min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：6min時(shí)樣品混合不均勻，混合8min與混合9min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第三次混合8～9min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。由第二批混合粉與第一批混合粉混合3次取樣后的性狀結(jié)果可見(jiàn)，3次混合時(shí)間不得縮短。繼續(xù)由第三批混合粉試驗(yàn)結(jié)果確定合理的混合時(shí)間。2.1.1.3

第三批第一次混合5min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第一次混合6min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第一次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第一次混合5min、6min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：混合5min、6min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第一次混合5～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第二次混合5min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第二次混合6min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第二次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第二次混合5min、6min、7min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：混合5min、6min與混合7min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第二次混合5～7min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。第三次混合7min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第三次混合8min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。第三次混合9min：為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。將第三次混合7min、8min、9min取到的樣品進(jìn)行對(duì)比觀察：混合7min、8min與混合9min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見(jiàn)，第三次混合7～9min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。2.1.1.4

小結(jié)由第三批混合粉與第二批混合粉3次取樣后的性狀觀察結(jié)果可確認(rèn)，第一次混合5～7min、第二次混合5～7min、第三次混合7～9min可將人工牛黃與玉米淀粉混合均勻。2.1.2

表格統(tǒng)計(jì)以上分析結(jié)果用表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如表3所示。2.2

性狀與人工牛黃膽紅素含量標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)批次的混合粉分別在第三次混合7min、8min、9min后取樣檢測(cè)其性狀與人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計(jì)的含量，可接受標(biāo)準(zhǔn)：（1）為黃色粉末，無(wú)白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。（2）含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計(jì)算，含量為0.072%～0.085%。檢測(cè)結(jié)果如表4所示。根據(jù)表4所示的3批混合粉人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計(jì)算的含量檢測(cè)結(jié)果，可以確認(rèn)3批人工牛黃混合粉基本混合均勻。2.3

膠囊充填后的產(chǎn)品含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：膠囊充填后的產(chǎn)品含量均勻度A+2.2S≤20.0（A為標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值，S為標(biāo)準(zhǔn)差）。檢測(cè)結(jié)果：（1）第一批：A+2.2S=