創(chuàng)新藥專題多發(fā)性骨髓瘤：BCMA靶向療法推向前線分析師：杜向陽核心觀點(diǎn)核心觀點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤全球年新發(fā)患者超30萬人，達(dá)雷妥尤單抗引領(lǐng)一線治療格局變化。據(jù)WHO，2022年全球新發(fā)多發(fā)性骨髓癌超30萬例，我國新發(fā)多發(fā)性骨髓癌患者超3萬例，是第二大血液癌癥。目前硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）是中國NDMM的主流方案，NCCN指南進(jìn)一步推薦了卡非佐米、來那度胺和地塞米松（KRd）方案，以CD38單抗為核心的聯(lián)合療法正在引領(lǐng)一線治療格局變化。百億美元市場以達(dá)雷妥尤單抗、來那度胺為主，BCMA靶向療法迅猛發(fā)展。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，中美多發(fā)性骨髓瘤藥物市場中，達(dá)雷妥尤單抗、來那度胺占比已超60%，BCMA靶向療法在全球市場的占比尚低，隨著產(chǎn)品獲批上市有望快速增長。BCMA療法推向前線未來可期，GPRC5D等新靶點(diǎn)值得關(guān)注。末線：CAR-T療法的ORR、CR率和mPFS均比雙抗高，但接受CAR-T治療相比于接受雙抗治療的患者的CRS和ICANS發(fā)生率明顯更高、中位持續(xù)時(shí)間更長。雙抗之間，BCMA/CD3雙抗的有效性相比于CD3/GPRC5D雙抗相近或略好，且CD3/GPRC5D雙抗的任何級別和≥3級的CRS和ICANS發(fā)生率總體上要比BCMA/CD3雙抗更高。二線：西達(dá)基奧侖賽是目前全球首個(gè)且唯一獲批多發(fā)性骨髓瘤二線治療的CAR-T產(chǎn)品，療效數(shù)據(jù)驚艷，與SOC相比，CARVYKTI降低了既往接受過1-3線治療且來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤成人患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR0.26）。Blenrep組合療法迎來轉(zhuǎn)機(jī)，與標(biāo)準(zhǔn)組合療法相比，mPFS36.6mvs13.4m（HR：0.41OS（HR：0.57）。一線：高危NDMM方面，BCMACAR-T伊基奧侖賽和CD19/BCMACAR-TGC012F展示出了優(yōu)異的ORR和CR率數(shù)據(jù)，尤其GC012F的18個(gè)月PFS率高達(dá)95.45%。2024年ASCO，西達(dá)基奧侖賽展示了ASCT未達(dá)CR患者中的優(yōu)異療效，18個(gè)月的PFS率和OS率均為94%。風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)進(jìn)展及數(shù)據(jù)不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)品上市后商業(yè)化不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)。1風(fēng)險(xiǎn)提示風(fēng)險(xiǎn)提示多發(fā)性骨髓瘤全球年新發(fā)患者超30萬人，CD38單抗聯(lián)合療法引領(lǐng)一線治療百億美元市場以達(dá)雷妥尤單抗、來那CD38單抗四藥聯(lián)合誘導(dǎo)助力深度緩解，引領(lǐng)NDMM一線治療新格局BCMA療法推BCMA療法推向前線未來可期21.1多發(fā)性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球據(jù)WHO，2022年全球新發(fā)多發(fā)性骨髓癌30萬例，全球多發(fā)性骨髓癌死亡患者18.5萬例；我國新發(fā)多發(fā)性骨髓數(shù)據(jù)來源：WHO-InternationalAgencyForResearch3多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制：B-Cell經(jīng)過多種特定遺傳損傷（特定染色體的獲得或缺失以及Ig相關(guān)的染色體異位在MGUS階段發(fā)生13q缺失重疊、Ras突變、Myc過表達(dá)等事件導(dǎo)致致瘤性改變，骨髓瘤細(xì)胞向髓數(shù)據(jù)來源：MultipleMyelomaResearchFoundation，NCCNGuidelinesforPatientsMultipleMyeloma，西南證券整理骨質(zhì)流失是多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀，85%的骨髓瘤患者都會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)流失。骨髓瘤通過兩種方式導(dǎo)致骨質(zhì)流失：骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中形成腫塊，破壞周圍骨骼數(shù)據(jù)來源：MultipleMyelomaResearchFoundation，西南證券整理>多發(fā)性骨髓癌的分期：R-ISS分期依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下8型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型，雙克隆型數(shù)據(jù)來源：CSCO，西南證券整理Bortezomib：B,硼替佐米、Lenalidomide：L,來那度胺、Dexamethasone：De,地塞米松、Carfilzomib：Ca,卡非佐米、Daratumumab：Da，達(dá)雷妥尤單抗、Thalidomide：T,沙利度胺、Cyclophosphamide：Cy,環(huán)磷酰胺、DoxoruDo,多柔比星、Melphalan(Melphalan)：M,美侖法（馬法蘭）、PrednisoneAcetate：PA醋酸潑尼松、Prednisone:P,潑尼松、Ishazome：I,伊沙佐米、Bendrosteine：Be,苯達(dá)英斯汀、Cisplatin：Cis,順鉑、Etoposide：E,依托泊苷、Pomalidomide：Po,泊馬度胺,、Selinexor：S,塞利尼索、Teclistamab-cayv：Tc,特克司他單抗、Selinexor：Sel,賽來昔單抗、孤立性漿細(xì)胞瘤：孤立性漿細(xì)胞瘤是骨髓瘤細(xì)胞在骨骼或軟組織中形成的單個(gè)腫塊。骨髓中如果有10%或更多的異常漿細(xì)胞，則被認(rèn)為患有多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)提示風(fēng)險(xiǎn)提示多發(fā)性骨髓瘤全球年新發(fā)患者超30萬人，CD38單抗聯(lián)合療法引領(lǐng)一線治療百億美元市場以達(dá)雷妥尤單抗、來那CD38單抗四藥聯(lián)合誘導(dǎo)助力深度緩解，引領(lǐng)NDMM一線治療新格局BCMA療法推BCMA療法推向前線未來可期82.1全球多發(fā)性骨髓瘤藥物市場規(guī)模超200億美元全球多發(fā)性骨髓瘤藥物市場規(guī)模超200億美元抗的快速放量。隨著免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和蛋白酶體抑制劑（PIs）等傳統(tǒng)藥物面臨“專利懸崖“和新藥的替代，雙2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤主要藥物市場規(guī)模2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤主要藥物市場規(guī)模2015-2023年中國多發(fā)性骨髓瘤市場結(jié)構(gòu)（按藥物類型）2015-2023年中國多發(fā)性骨髓瘤市場結(jié)構(gòu)（按藥物類型）2.2CD38單抗和PIs占據(jù)全球主要市場，BCMA靶向療法占比尚低根據(jù)強(qiáng)生等海外各公司年報(bào)整理，2023年全球多發(fā)性骨髓瘤藥物市場以CD38單抗為主的靶向療法占比高達(dá)46.4%，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和BCMA靶向療法占比分別為42.4%、6.2%、2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤市場結(jié)構(gòu)（按藥物類型）2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤市場結(jié)構(gòu)（按藥物類型）PIs：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米，卡非佐米和伊沙佐米IMiDs：免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺，來那度胺和泊馬度胺細(xì)胞表面靶向藥物：達(dá)雷木單抗，埃羅妥珠單抗和isatuximab；選擇性核輸出抑制劑（SINEselinexor2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤主要藥物銷售額（億美元）2015-2023年全球多發(fā)性骨髓瘤主要藥物銷售額（億美元）2.2CD38單抗和PIs占據(jù)全球主要市場，BCMA靶向療法占比尚低泊馬度胺和卡非佐米占比分別為27.1%、15.3%、6.2%。根據(jù)PD2015-2023年中國多發(fā)性骨髓瘤主要藥2015-2023年中國多發(fā)性骨髓瘤主要藥物樣本醫(yī)院銷售額（億元）2020-2024年Q1全球BCMA靶向療法藥物銷售情況（億美元）2020-2024年Q1全球BCMA靶向療法藥物銷售情況（億美元）/2023年BCMA靶向療法全球銷售10.2億美元，西達(dá)基奧侖賽表現(xiàn)亮眼目前全球已有7款治療多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶點(diǎn)藥物在2021-2023年之間上市，國內(nèi)僅2款BCMACAR-T產(chǎn)品上市 基奧侖賽二線MM適應(yīng)癥獲批，是全球首個(gè)且唯一獲批多發(fā)性骨髓瘤二線治療的CAR-T產(chǎn)品，有望加速放量。產(chǎn)品技術(shù)類型公司MM獲批時(shí)間埃納妥單抗3雙抗CN:申請上市特立妥單抗teclistamabJohnson&Johnson;GenmabCN:申請上市EU:2022/8/23US:申請上市EU:申請上市mafodotinUS:撤市艾基維侖賽idecabtagenevicleucel2seventyCN:臨床前伊基奧侖賽equecabtageneautoleucel信達(dá)生物;馴鹿生物;SanaUS:I期臨床EU:臨床前澤沃基奧侖賽zevorcabtageneautoleucel科濟(jì)藥業(yè);inno.N;華東醫(yī)藥EU:臨床前西達(dá)基奧侖賽ciltacaptageneautoleucel傳奇生物;Johnson&JohnsonCN:申請上市中國多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)階段及研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量TOP10靶點(diǎn)中國多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)階段及研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量TOP10靶點(diǎn)2.4多發(fā)性骨髓瘤全球研發(fā)火熱，BCMA、CD38、CD3、GPRC5D等為常見靶點(diǎn)根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，BCMA、CD38、CD3、GPRC5D等為常見研發(fā)靶點(diǎn)，尤其BCMA靶向療法研發(fā)火熱。全球多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)階段及研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量全球多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)階段及研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量TOP10靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)提示風(fēng)險(xiǎn)提示多發(fā)性骨髓瘤全球年新發(fā)患者超30萬人，CD38單抗聯(lián)合療法引領(lǐng)一線治療百億美元市場以達(dá)雷妥尤單抗、來那CD38單抗四藥聯(lián)合誘導(dǎo)助力深度緩解，引領(lǐng)NDMM一線治療新格局BCMA療法推BCMA療法推向前線未來可期>MM適應(yīng)癥CD38靶點(diǎn)藥物目前全球批準(zhǔn)上市藥物3款，III期臨床3例，II期臨床、I/II期臨床和I期臨床分別有2例、9研發(fā)進(jìn)展（美國）研發(fā)進(jìn)展（中國）研發(fā)進(jìn)展（歐洲）達(dá)雷妥尤單抗Johnson&Johnson;GenmabCD38批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市Active達(dá)雷妥尤單抗+重組人玻璃酸酶Johnson&Johnson;HalozymeTherapeuticsHAase;CD38批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市Active艾沙妥昔單抗Sanofi;ImmunoGen(AbbVie)CD38批準(zhǔn)上市申請上市批準(zhǔn)上市ActiveIII期臨床Active菲澤妥單抗天境生物(杭州);HI-Bio(Biogen);天境生物;Celgene(Bristol-MyersSquibb);MorphoSys(Novartis)III期臨床I/II期臨床ActiveisatuximabSCSanofi;EnableInjectionsCD38III期臨床III期臨床III期臨床Active89Zr-daratumumabMemorialSloanKetteringCancCenter(MSKCC)II期臨床Active康諾亞CD38I/II期臨床ActiveTakedaPharmaceuticalsCD38I/II期臨床Active靶向BCMA、CD38的嵌合抗原受體T細(xì)胞南山人民醫(yī)院BCMA;CD38臨床前II期臨床臨床前Active4SCAR38深圳市免疫基因治療研究院CD38I/II期臨床ActiveJohnson&Johnson;GenmabCD38I/II期臨床I/II期臨床ActiveIchnosSciencesCD47;CD38I/II期臨床臨床前臨床前ActivePharmaceuticals(Biohaven);PeptiI期臨床臨床前臨床前ActiveSorrentoTherapeuticsmicrotubule;CD38I/II期臨床I/II期臨床ActivedualspecificityCD38and解放軍總醫(yī)院CD38;BCMA臨床前I/II期臨床臨床前UnknownmodakafuspalfaTakedaPharmaceuticals;TevaPharmaceuticalIFNα;CD38I/II期臨床I/II期臨床I/II期臨床Inactive3.2達(dá)雷妥尤單抗一線治療優(yōu)勢顯著，引領(lǐng)NDMM多發(fā)性骨髓瘤四款已獲批上市單抗藥物多發(fā)性骨髓瘤四款已獲批上市單抗藥物（元/支）（美元/支）用（萬元）（萬美元）/daratumumabCD38單抗JohnsoJohnson2026400mg/20ml：8500100mg/5ml：~758400mg/20ml：~3005400mg/20ml：58.7400mg/20ml：20.7次，第9-24周每次16mg/kg聯(lián)用L/B+De至少接受過一種治療的聯(lián)用Po+De至少接受過兩種治療聯(lián)用L+De治療至少接受過一種治療聯(lián)合Ca+De治療接受過1-3種治療的聯(lián)合L+De或Po+P+M治療不適合自Johnson&Johnson;H2036//////isatuximabCD38單抗Sanofi2027/100mg/5ml：~823500mg/25ml：~4075/500mg/25ml：22.8次，第9-24周每次16mg/kgElotuzumabCS1單抗Bristol-MyersSquibb聯(lián)合L+De治療接受過1-3種治療的2024/2313400mg：3080/300mg：400mg：第1-8周每周一次，第9周-直次10mg/kg聯(lián)用Po+De至少接受過兩種治療3.2達(dá)雷妥尤單抗一線治療優(yōu)勢顯著，引領(lǐng)NDMM>三個(gè)CD38單抗藥物中，達(dá)雷妥尤單抗的CDC作用更強(qiáng)，Isatuximab的綜合胞外酶活性以及直接PCD更強(qiáng)，>主要耐藥機(jī)制之一是補(bǔ)體抑制蛋白CD55、CD59表達(dá)升高：在達(dá)雷妥尤單抗治療過程中CDC發(fā)揮了重要作用，但3.2達(dá)雷妥尤單抗一線治療優(yōu)勢顯著，引領(lǐng)NDMM羅妥珠單抗均在0.9-1.3。同為CD38單HRmDOR(m)mOS(m)daratumumab24.9%81.3%34.4/24.4%73.9%36個(gè)月OS26.0%89.9%18-month///elotuzumabT-179%29.5/57.6/88%31.470.968/Isatuximab80%21.80.99838.7%daratumumab56923.2%76.4%51.849863.2%/38.54662-4LMM75%43.6S/35.3%81.2%25.7/27,5//isatuximab3072%35.3%/30228.5%83.7%61.9周elotuzumab64665.5%/39.6/26.3%4.67//selinexor/XPO40262.3%///2%25.30%/4.4//數(shù)據(jù)來源：ASH，ASCO,JHO,西南證券整理風(fēng)險(xiǎn)提示風(fēng)險(xiǎn)提示多發(fā)性骨髓瘤全球年新發(fā)患者超30萬人，CD38單抗聯(lián)合療法引領(lǐng)一線治療百億美元市場以達(dá)雷妥尤單抗、來那CD38單抗四藥聯(lián)合誘導(dǎo)助力深度緩解，引領(lǐng)NDMM一線治療新格局BCMA療法推BCMA療法推向前線未來可期4.1多發(fā)性骨髓瘤新藥靶點(diǎn)主要圍繞骨髓瘤細(xì)胞表面抗原，在研項(xiàng)目眾多>免疫療法用于新診斷MM（NDMM）和復(fù)發(fā)/難治性MM（RRMM）的治療取得了顯著進(jìn)展，被認(rèn)為是克服免疫抑制性微環(huán)境并促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的有力工具，具有誘導(dǎo)免疫記憶以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)特潛力。直接靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原的免疫療法是當(dāng)前MM治療的快速發(fā)展領(lǐng)域，CD38、SLAMF7、GPRC5D和BCMA等靶填充強(qiáng)度表示轉(zhuǎn)化發(fā)展階段：臨床（較深）或臨床前（較淺）數(shù)據(jù)來源：BloodCancerDiscov，西南證券整理4.1CAR-T多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研>MM適應(yīng)癥CAR-T目前全球4款藥物批準(zhǔn)上市，III期臨床1例，II期臨床、I/II期臨床和I期臨床分別有20例、40例和127例。熱門靶點(diǎn)為BCMA和CD19，在批準(zhǔn)上市的4款藥物與2例III期臨床試驗(yàn)中的靶點(diǎn)均為BCMA，CD19雖然研產(chǎn)品公司靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展（美國）研發(fā)進(jìn)展（中國）研發(fā)進(jìn)展（歐洲）全球研發(fā)階段idecabtagenevicleucel2seventybio;Celgene(Bristol-MyersSquibb);bluebirdbioBCMA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市Active伊基奧侖賽信達(dá)生物;馴鹿生物;SanaBiotechnologyBCMA批準(zhǔn)上市Active澤沃基奧侖賽科濟(jì)藥業(yè);inno.N;華東醫(yī)藥BCMA批準(zhǔn)上市臨床前Active西達(dá)基奧侖賽傳奇生物;Johnson&JohnsonBCMA批準(zhǔn)上市申請上市批準(zhǔn)上市ActiveCART-ddBCMAArcellx;KitePharma(GileadSciences)BCMA臨床前臨床前Activeanti-BCMACAR-Tcells優(yōu)卡迪BCMAActiveAUTO2AutolusTherapeuticsAPRILActiveBCMACAR-T中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院BCMAActiveBCMA-GPRC5DCAR-Tcells百暨基因GPRC5D;BCMA臨床前臨床前ActiveBCMA-PD1-CARTCell解放軍總醫(yī)院PDL1;BCMA臨床前臨床前ActiveBCMA-targetedCAR-Tcells浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院BCMAActiveBMS-986393Bristol-MyersSquibbGPRC5D臨床前臨床前ActiveCAR-TBCMA雅科生物BCMA臨床前臨床前ActiveCAR-T-19解放軍總醫(yī)院CD19InactiveCD19CAR-Tcells優(yōu)卡迪CD19ActiveDescartes-011CartesianTherapeuticsnotavailable臨床前臨床前ActiveDescartes-08CartesianTherapeuticsBCMAActiveHDS269B恒潤達(dá)生BCMA臨床前臨床前Activeanti-BCMACARTcells愛康得生物BCMA臨床前臨床前Unknownanti-BCMA/GPRC5DCAR-Tcell徐州醫(yī)科大學(xué)GPRC5D;BCMA臨床前臨床前Activeanti-CD19CARTcells愛康得生物CD19UnknownautologousBCMACAR-T北京博仁醫(yī)院BCMA臨床前臨床前ActivedurcabtageneautoleucelNovartisBCMA臨床前Activeribrecabtageneautoleucel上海先博生物;河南省腫瘤醫(yī)院;Dr.Reddy'sLaboratories;CellPoint(Galapagos);先聲藥業(yè);普瑞金B(yǎng)CMAActive靶向BCMA、CD38的CAR-T南山人民醫(yī)院BCMA;CD38臨床前臨床前Active4SCAR-BCMA深圳市免疫基因治療研究院BCMA臨床前臨床前Active4SCAR138深圳市免疫基因治療研究院CD138臨床前臨床前Active數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理續(xù)表4SCAR38續(xù)表4SCAR38深圳市免疫基因治療研究院CD38Active4SCAR56深圳市免疫基因治療研究院CD56InactiveALLO-605瓴路藥業(yè);AllogeneTherapeuticsBCMAI/II期臨床臨床前臨床前ActiveAPRILtargetedCAR-Tcells雅科生物APRIL臨床前臨床前ActiveAPRIL-BAFF-BicephaliCAR-T雅科生物APRIL;BAFF臨床前臨床前ActiveARI0002hProjecteARIBCMA臨床前臨床前I/II期臨床ActiveBCMACAR-T江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院BCMA臨床前I/II期臨床臨床前Active 產(chǎn)品公司靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展（美國）研發(fā)進(jìn)展（中國）研發(fā)進(jìn)展（歐洲）全球研發(fā)階段BCMACAR-Tcells深圳大學(xué)總醫(yī)院BCMA臨床前臨床前ActiveBCMACAR-Tcells精準(zhǔn)生物BCMA臨床前臨床前ActiveC-CAR088陸道培醫(yī)療;西比曼生物科技BCMA臨床前臨床前ActiveCAR-BCMAT-cellsShebaMedicalCenterBCMA臨床前臨床前臨床前ActiveCAR-CD44v6MolMed(AGCBiologics)CD44v6ActiveCART-138解放軍總醫(yī)院CD138臨床前臨床前InactiveCART-19/BCMA優(yōu)卡迪;蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院CD19;BCMAInactiveCARTemis-1FISEVIBCMA臨床前臨床前ActiveCD138CAR-T優(yōu)卡迪CD138ActiveCT071科濟(jì)藥業(yè)GPRC5D申報(bào)臨床ActiveCYAD-01CelyadNKG2DActiveGC012F亙喜生物(AstraZeneca)CD19;BCMAActiveGLPG5301GalapagosBCMA臨床前臨床前臨床前ActiveHD003華道生物notavailable臨床前臨床前ActiveJCAR018JunoTherapeutics(BMS);NCI;OpusBioCD22UnknownKQ-2003科弈藥業(yè)CD19;BCMAActiveOPC-415Otsuka;OsakaUniversityITGB7臨床前臨床前臨床前ActiveOri-CAR-017原啟生物GPRC5D臨床前ActiveP-BCMA-101PoseidaTherapeuticsBCMA臨床前臨床前UnknownPBCAR269APrecisionBioSciencesBCMA臨床前臨床前ActiveSLAMF7CAR-TT-CURX;WuerzburgUniversityHospitalCS1臨床前臨床前Inactiveanti-CD19CAR-T華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院CD19Inactiveanti-FCRL5CAR-Tcells徐州醫(yī)科大學(xué)FCRL5臨床前臨床前Activeanti-GPRC5DCAR-T中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院GPRC5D臨床前臨床前Activeanti-GPRC5DCAR-T中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院GPRC5D臨床前臨床前Activeanti-GPRC5DCAR-T雅科生物;徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院GPRC5D臨床前臨床前ActivedualspecificityCD38&BCMACAR-T解放軍總醫(yī)院CD38;BCMA臨床前臨床前UnknownorvacabtageneautoleucelJuno(BMS);EurekaTherapeutics;MSKCCBCMAActiveSTI-2798SorrentoTherapeuticsCD38臨床前臨床前臨床前Active數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理4.1雙抗多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研發(fā)格局產(chǎn)品公司靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展（美國）研發(fā)進(jìn)展（中國）研發(fā)進(jìn)展（歐洲）全球研發(fā)階段elranatamabPfizerCD3;BCMA批準(zhǔn)上市申請上市批準(zhǔn)上市Active塔奎妥單抗Johnson&Johnson;GenmabCD3;GPRC5D批準(zhǔn)上市申請上市批準(zhǔn)上市Active特立妥單抗Johnson&Johnson;GenmabCD3;BCMA批準(zhǔn)上市申請上市批準(zhǔn)上市ActivelinvoseltamabRegeneronPharmaceuticalsCD3;BCMA申請上市申請上市ActiveTNB-383BAbbVie;TeneoBio(Amgen)CD3;BCMAActivealnuctamabEngMab(Bristol-MyersSquibb)CD3;BCMAActivecevostamabGenentech(Roche)CD3;FCRL5申報(bào)臨床ActiveBI836909Amgen;百濟(jì)神州;BoehringerIngelheimCD3;BCMA臨床前ActiveCM336康諾亞CD3;BCMA臨床前臨床前ActiveEMB-06岸邁生物CD3;BCMAActiveIchnosSciencesCD47;CD38臨床前臨床前ActiveLAVA-051LavaTherapeuticsCD1d;TCRDV2ActiveLBL-034維立志博CD3;GPRC5D臨床前臨床前ActiveREGN5459RegeneronPharmaceuticalsCD3;BCMAActiveSLAMF7FPBMCUniversityofVirginiaCD3;CS1臨床前臨床前ActiveforimtamigRocheCD3;GPRC5D臨床前申報(bào)臨床ActivepavurutamabAmgen;百濟(jì)神州CD3;BCMA申報(bào)臨床InactiveAFM26Genentech(Roche);AffimedCD16a;BCMA臨床前臨床前InactiveAMG424Amgen;XencorCD3;CD38臨床前臨床前InactiveF182112安源生物;新時(shí)代藥業(yè)CD3;BCMA臨床前臨床前ActiveGBR1342IchnosSciences;GlenmarkCD3;CD38ActiveGR1803智翔金泰CD3;BCMA臨床前臨床前ActiveIGM-2644IGMBiosciencesCD3;CD38臨床前臨床前ActiveQLS32015齊魯制藥CD3;GPRC5D臨床前臨床前ActiveTQB2934正大天晴CD3;BCMA臨床前臨床前ActiveVP301VirtuosoTherapeuticsICAM-1;CD38ActiveWVT078NovartisCD3;BCMA臨床前InactiveY150友芝友生物(石藥集團(tuán))CD3;CD38臨床前臨床前Active數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理4.1ADC多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研發(fā)格局>MM適應(yīng)癥ADC藥物目前全球批準(zhǔn)上市藥物1款，為BCMAADC。II期臨床、I/II期臨床和I期臨床分別有2例、4例和12例。超過一半的項(xiàng)目處于inactive狀態(tài)。研發(fā)進(jìn)展（美國）研發(fā)進(jìn)展（中國）研發(fā)進(jìn)展（歐洲）GSK;Seagen(Pfizer)III期臨床II期臨床Biotest(Grifols);ImmunoGI/II期臨床ImmunoGen(AbbVie);BI期臨床Francisco;FortisTheI期臨床PolII;BCMAI/II期臨床I/II期臨床AstraZeneca;禮新醫(yī)藥I/II期臨床I/II期臨床I/II期臨床I/II期臨床I/II期臨床Immunomedics(Gilead)TopII;CD74;DNAI/II期臨床I期臨床TopI;CD56I期臨床I期臨床minorgroove;BCMAI期臨床I期臨床I期臨床grooveI期臨床I期臨床I期臨床I期臨床ispectamabdebotansineCelgene(Bristol-MyersI期臨床I期臨床數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理4.1其他機(jī)制多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研發(fā)格局I/II期臨床Inactive反義療法III期臨床InactiveEppendorfpelareorepI/II期臨床I期臨床ActiveNordisk)SenescoTechnologiesI/II期臨床InactiveVyriadIFNβ;NISandKidneyDiseasesfrenlosirsenIonisIRF4數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理>多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞通過細(xì)胞表面粘附分子與骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)合，從而觸發(fā)MM細(xì)胞在骨髓環(huán)境中的生長、存活、耐藥和遷移。這些作用既歸因于MM細(xì)胞-BMSC的直接結(jié)合，也歸因于各種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，包括IL-6、胰島素樣生長因子I型（IGF-)-1α。生長、耐藥和遷移分別通過Ras/Raf/絲裂原活化蛋白激酶、PI3K/Akt和蛋白激酶C信號級聯(lián)介導(dǎo)。>配體與BCMA結(jié)合后，激活活化B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子（NF-κβ)信號。BCMA的主要配體是：B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL它們主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以旁分泌的方式分泌。配體與BCMA結(jié)合后，MM細(xì)胞中多個(gè)生長和存活信號級聯(lián)被激活，最常見的是活化B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子(NF-κβ),這些途徑通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)導(dǎo)致MM細(xì)胞存活率增加。導(dǎo)致細(xì)胞死亡的有效載荷。雙特異性T細(xì)胞參與者（BiTE）。含有BCMA-和CD3-scfv的雙BiTE同時(shí)與CD3和BCMA結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞/MM數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理間價(jià)（萬元/支）（萬美元/支）費(fèi)用（萬元）元）elranatamabUS:2023/8/14EU:2023/12/72036--一周起至第24周給藥76mg/周，第25周及此后每兩周一次給藥76mgteclistamabJohnson&Johnson;GenmabUS:2022/10/25EU:2022/8/232036---47.4第1和4天2劑啟動(dòng)劑量分LinvoseltamabRegeneronPharmaceuticals2039----第1天給藥5mg，第8天給藥25mg，然后從第1周至2周一次直至第23周，之talquetamabGPRC5D/CD3Johnson&Johnson;GenmabUS:2023/8/9EU:2023/8/212037--28.1第1和4天2劑啟動(dòng)劑量分別為0.01mg/kg和0.06mg/kg，隨后開始0.4mg/kg每周一次idecabtagenevicleucel2seventybio;Celgene(BMS);bluebirdbio淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病US:2021/3/26EU:2021/8/182035-52.5-52.5equecabtageneautoleucelBiotechnology介導(dǎo)壞死性肌病CN:2023/6/302039--autoleucel科濟(jì)藥業(yè);inno.N;CN:2024/2/232038--ciltacaptageneautoleucel物;Johnson&JohnsonUS:2022/2/28EU:2022/5/252037-45.7-45.7CAR-T：優(yōu)勢在于擁有極強(qiáng)的應(yīng)答率與一次性干預(yù)的治療方式，劣勢在于其高昂的制造成本、副作用以及需要持續(xù)監(jiān)測；作用；ADCs：優(yōu)勢在于現(xiàn)貨屬性、有效的應(yīng)答率以及無CRS，劣勢在于其三重/五重難治患者的ORR和PFS不高、需要持續(xù)用藥治療以及副作用。抗抗BCMA模式的三種治療方法比較ADCs一次性干預(yù)；長期化療，中位生存期約為1年老年患者出現(xiàn)嚴(yán)重CRS有限沒有CRS發(fā)生在CRS風(fēng)險(xiǎn)較低之前，需要需要復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施，包括干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室、護(hù)理和ICU/E老年和體弱患者產(chǎn)生CRS癥狀成本，因?yàn)榧词故荕RD患者也會(huì)復(fù)發(fā)CAR-T后白細(xì)胞和血小板低，需要持續(xù)/考慮到對T細(xì)胞的影響，CAR-T復(fù)發(fā)的管理具有挑戰(zhàn)性，尤其數(shù)據(jù)來源：Bispecifics,trispecifics,andothernovelimmunetreatmentsinmyeloma，西南證券整理29不同雙抗的有效性.接受CAR-T治療相比于接受雙抗治療的患者的CRS不同雙抗的有效性.接受CAR-T治療相比于接受雙抗治療的患者的CRS發(fā)生率明顯更高(≥3級CRS:3-11%vs0-5%，并且是在CAR-T治療使用tocilizumab和類固醇降低CRS發(fā)生率更為普遍的情況下），發(fā)生CRS的平均發(fā)病時(shí)間更長（5天vs.1天中位持續(xù)時(shí)間更長（5天vs2天）。接受CAR-T治療相比于接受雙抗治療的患者的ICANS發(fā)生率也更高(≥3級ICANS:0-7%vs0%-3%）。感染發(fā)生率則相反(≥3級感染:11%-45%vs16%-22%）。BCMA/CD3雙抗（CR率30%-50%，mPFS:10-13m，mOS:21-22m）的有效性相比于CD3/GPRC5D雙抗（CR率28%-33%，mPFS:11.9m ,mOS:暫無）相近或略好。更重要的是無論患者BCMA療法后出現(xiàn)進(jìn)展的患者帶來Forimtamig治療BCMA療法耐藥的患者實(shí)現(xiàn)55.6%的ORR）?，F(xiàn)1-2級以及≥3級CRS的發(fā)生率更高：IVvs.SC為73%vs.58%（P值=0.05）。皮下注射途徑評估的劑量也更高。4.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)總結(jié)雙抗不同雙抗的安全性不同雙抗的安全性CD3/GPRC5D雙抗的任何級別和≥3級的CRS和ICANS發(fā)生率總體上要比BCMA/CD3雙抗更高(≥3級CRS:1%-2%vs0-1%，3級ICANS:1%-2%vs~0的感染發(fā)生率明顯更低(≥3級感染:11%-25%vs11%-45%可能是由于GPRC5D的表達(dá)局限于漿細(xì)胞，而不影響終末分化的BCD3/GPRC5D雙抗的靶點(diǎn) 由于正常組織角質(zhì)形成細(xì)胞CD3/GPRC5D雙抗可觀察到其他on-target毒性，包括味覺障礙、甲營養(yǎng)不良性改變和皮疹。.CAR-T療法的ORR和CR率比28%-50%CAR-T療法的mPFS也更長（10-35mvs10-13m但高mPFS往往伴隨著更高的3級以上CRS和神經(jīng)毒性4.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)：雙抗有效性產(chǎn)品公司靶點(diǎn)MM研發(fā)進(jìn)展給藥方式試驗(yàn)簡稱前線治療入組人數(shù)試驗(yàn)地區(qū)試驗(yàn)分組elranatamabCD32023/8/142023/8/14美國2023/12/7歐洲61%/35.8%50.2%率56.3%89.7%teclistamabJohnson&Johnson;GenmabCD32022/10/252022/10/25美國2022/8/23歐洲MajesTEC-1N63%/39.4%11.321.9linvoseltamRegeneronCD3US;EU;JPLinvoseltam71%/46%//54%CD3TNB383B.000120/40/60mg44%/6%21.6/alnuctamabCD3CC-93269-Alnuctamab≥3線72US;JP等＜30/30/＞30mg41%/31%vs63%/35%vs69%/43%30mg:12m//CD3NCT04735575≥120mg可0.2-200mg≥120mg:100%/2///REGN5459RegeneronCD3NCT04083534≥3線43USREGN5459200/480-900mg480&900mg:90.5%/61.9%///GR1803智翔金泰CD3CTR20220402≥3線25CNGR1803180ug/kgdose96%/13%///塔奎妥單抗Johnson&talquetamaJohnson;GebnmabCD3/GP2023/8/9RC5D2023/8/21歐洲MonumenTAL-1 92.4%450talquetamab(0.4mg/kg0.8mg/kg)73.1%/32.4%forimtamigRocheRC5D10000μg)vs60.4%/18.8%///SC(30-Prior4.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)：雙抗安全性靶點(diǎn)MM研發(fā)進(jìn)展給藥方式試驗(yàn)簡稱前線治療入組抗elranatam2023/8/142023/8/14美國P89.7%24.5%/8.558.9%/02.2%/0-%CD32023/12/7歐洲抗teclistamabJohnson&Johnson;GenmabCD32022/8/23歐洲-1%3%/05/165linvoseltamabRegeneronCD3387PLinvoseltamab85%46%/1%8%/2.7%73%/34%%為感CD3TNB383B.0001≥3線22020/40/60mg82%50%/3%71%/070%/2%56%/25%71%/26%57%/34%-alnuctamabCD3CC-93269-≥3線AlnuctamabUS;JP等＜30/30/＞30mg81%56%/0-62%/16%-CD3575≥120mg0.2-200mg21%例9RegeneronCD3534≥3線43REGN5459US200/480-900mg53.5%/4.7%2.3%/02%-GR1803CD3CTR20220402≥3線49GR1803180ug/kgdose96%80%/6%-70%/38%抗talquetamJohnson&Johnson;GenmabCD3/G2023/8/9美國PRC5D2023/8/21歐洲MonumenTAL-193%VS92.4%450talquetamab(0.4mg/kgvs0.8mg/kg)-79%/2.1%72.4%/0.7%57.3%/16.50.3%/11.- 82.4%/2%56.9%/19.forimtamigRocheCD3/GPRC5DBP4223320%prior51+5410000μg)vsSC(30-7200μg)-77.8%/1.9%8.6%/1.9%37%/24.1%04.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)：CAR-T有效性idecabtagenevicleucel2seventybio;Celgene(2021/3/262021/3/26美國2021/8/18歐洲CD38單抗:94%P艾基維侖賽73%/33%8.824.825.78%equecabtag信達(dá)生物;馴ene鹿生物;Sanaautoleucel191例既往無75%/41.7%///賽geneautoleucel6(3-17)102CN賽91.7%/56.7%84.6%//賽ciltacaptageautoleucel物;Johnson&Johnson 2022/5/25歐洲6(3-18)CD38單抗:100%P賽98%/83%34.998%(Gilead)100%/76%67.5%/86% 43%/0%///986393DNCT032878450×10686%/38%///NCT030931中位≥4線14CNHDS269B79%/50%///durcabtageautoleucel4(2-10)46US等durcabtageneautoleucel98%10e6:100%/42%//60%autoleucelDr.Reddy's等NCT0534617.5×106100%/60%//60%4.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)：CAR-T安全性idecabtagebio;Celgene2021/3/262021/3/26美國2021/8/18歐洲CD38單抗:94%P99%84%/5%69%/22%vicleucelequecabtageneautoleucel -191例既往無-93.3%/1%1.9%/0--6(3-17)賽-90.2%/6.9%autoleucel賽ciltacaptagene傳奇生2022/2/28美國DE-16(3-18)94%95%/4%17%/2%-物;Johnson&Johnson2022/5/25歐洲autoleucel(Gilead)ddBCMA-95%/2.6%18.4%/5.3%--986393DNCT03287804prior450×10691%84%/4%11%/3%43%/16%-NCT03093CNHDS269B-7%(隨訪時(shí)間尚短)--durcabtageautoleucel 4(2-10)46durcabtageautoleucel-96%/11%22%/7%--ribrecabtageneautoleucel等NCT053467.5×1064.3末線(≥3線）MM臨床數(shù)據(jù)：ADC有效性>Blenrep（Belantamabmafodotin）2020年8月獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療先Blenrep美國上市許可的程序。DREAMM-3試驗(yàn)研究對比了Blenrep單藥與泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松（PomDex）的療效。結(jié)果顯示：Blenrep組比對照組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為11.2個(gè)月和7個(gè)月，雖然Blenrep組更長，但不顯著。Blenrep組與對照組>R/RMM二線及后線治療迎轉(zhuǎn)折，Blenrep組合療法與標(biāo)準(zhǔn)組合療法相比，mPFS提高近兩倍。2023年11月，GSK宣布Blenrep（Belantamabmafodotin）二線及之后治療R/RMM的IIIvs13.4m（HR：0.41OS趨勢顯示死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了43%（HR：0.57）。belantamabmafodotin 7(3-21)vs6(3-21)CD38:~100%belantamabmafodotinmg/kg//indatuximabravtansineBiotest(Grifols)CD138;NCT01001442indatuximabravtansine140mg/m25.9%/0326.7/HDP-101藥;HeidelbergPharma 5(2-15)20,30,60,80,and100μg/kg///AmgenmicrotubNCT0256197(2-11)CD38:比例不詳40doseescalation(30-250mg)doseexpansion(3mg/kg）23%/5%///AstraZenecaminor25AstraZenecaminor25(2-11)CD38:87%0.14mg/kg61%/0///在MajesTEC-1cohortC所報(bào)道，已經(jīng)接受過BCMAADC或BCMACAR-T治療后的復(fù)發(fā)患者中，使用Elranatamab的MagnetisMM-1研究中，有22%的受試者接受過BCMA靶向治療，先前接受過BCMA靶向治療GPRC5D雙抗也取得了優(yōu)異的數(shù)據(jù)。在MonumenT之前已接受過BCMABsAb治療或BCMACAR-T的患者的ORR為64.7%。Forimtamig治療BCM在BCMA靶向療法后GPRC5D的CAR-T細(xì)胞療法的臨床療效數(shù)據(jù)來源：CancerImmunolImmunother，西南證券整理4.4二線治療MM臨床數(shù)據(jù)：有效性>西達(dá)基奧侖賽也成為全球首個(gè)且唯一獲批多發(fā)性骨髓瘤二線治療的CAR-T產(chǎn)品。2024年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CARVYKTI?（西達(dá)基奧侖賽）用于治療既往至少接受過一線治療（包括一種蛋白酶體抑制劑（PI）和一種免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）且對來那度胺耐藥）的RR/MM患者。>Blenrep組合療法與標(biāo)準(zhǔn)組合療法相比，mPFS提高近兩倍。2023年11月，GSK宣布Blenrep（Belantamabciltacaptagen物;Johnson&eautoleucelJohnson2022/2/282022/2/28美國2022/5/25歐洲419抗CD38難32%67.3%/22%24mOS66.2%belantamabmafodotinmicrotub2020/08/25歐洲28.2Blenrep+BorD+BorDex71.3%/17.2%-GPRC5DCC95266MM001106cells95%/≥gPR75%---iberdomideRBN分子51%終止治 NCT0499878RBN分子51%終止治 NCT0499878iberdomide+64%-AlteminostatCKD-581ChongKunDang0-CKD-581+來70%/20%~7.6(232d)--4.4二線治療MM臨床數(shù)據(jù)：安全性>Blenrep治療的副作用主要為與眼部相關(guān)的副作用，通常是可逆的，可以通過調(diào)整劑量加以控制。因眼部相關(guān)的副作用導(dǎo)致治療中斷的比例較低（9%）。34%接受Blenrep聯(lián)合療法的患者出現(xiàn)了3級或以上眼部不良反應(yīng)，主要包括視力模糊（22%）、干眼癥（7%）、眼部刺激（5%）和視力障礙（5%）。82名患者（34%）在基線時(shí)至少一只眼睛的最佳矯正視力（BCVA）為20/2賽ciltacaptageneautoleucel物;Johnson&Johnson2022/2/282022/2/28美國2022/5/25歐洲419抗CD3833%vs32%76%/1%62%/27%71.2%/25%2.4%belantamabmafodotinmicrotubule2020/08/25歐洲749428.2Blenrep+Bo+BorDex眼部AE通常可逆，接受Blenrep的34%發(fā)生了≥G3的眼部AE，98%已解決-986393TCC95266M150×10640%80%/07%/0--51%終止NCT04998治療iberdomide+---30%/8%-iberdomide3/CRBNAlteminostatCKD-581ChongKunDang-CKD-581+-肺炎40%1(10%)4.4二線治療MM注冊臨床梳理產(chǎn)品公司靶點(diǎn)2LMM研發(fā)進(jìn)展試驗(yàn)簡稱入組人數(shù)試驗(yàn)地區(qū)試驗(yàn)分組試驗(yàn)開始時(shí)間備注ciltacaptageneautoleucel&JohnsonT獲批上市(US)4US;EU;JP試驗(yàn)組：西達(dá)基奧侖賽對照組：泊馬度胺+地塞米松+硼替佐米/達(dá)雷妥尤單抗2020/6/122L已在FDA獲批上市belantamabmafodotinDREAMM8US;EU;JP;CN度胺+地塞米松對照組：硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松1預(yù)計(jì)將于24年9月完成主要指標(biāo)特立妥單抗teclistamabJohnson;GenmabBCMA/CD3雙抗III期臨床MajesTEC-3US;EU;JP;CN試驗(yàn)組：特立妥單抗+達(dá)雷妥尤單抗對照組：達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松+泊馬度胺/硼替佐米4MajesTEC-9MajesTEC-6EU;UK1：塔奎妥單抗+泊馬度胺2：塔奎妥單抗+特立妥單抗3：埃羅妥珠單抗+泊馬度胺+地塞米松/硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松2024/1/22塔奎妥單抗talquetamabJohnson;GenmabCD3/GPRC5D雙抗III期臨床Y3002US;EU;JP;CN1：塔奎妥單抗+達(dá)雷妥尤單抗+泊馬度胺2：塔奎妥單抗+達(dá)雷妥尤單抗3：達(dá)雷妥尤單抗+泊馬度胺+地塞米松BCMA/CD3雙抗III期臨床LINKER-MM3US;EU對照組：埃羅妥珠單抗+泊馬度胺+地塞米松2023/5/31埃納妥單抗elranatamabPfizerBCMA/CD3雙抗III期臨床MagnetisMM-US;JP試驗(yàn)組：埃納妥單抗2024/2/8alnuctamabEngMab(BMS)BCMA/CD3雙抗III期臨床ALUMMINATEUS;EU;JP;C試驗(yàn)組：alnuctamabN對照組：標(biāo)準(zhǔn)療法9