小頭畸形的病因?qū)W研究進(jìn)展(一)【關(guān)鍵詞】頭畸形

原發(fā)性小頭畸形指妊娠期間腦組織發(fā)育小于正常值。繼發(fā)性小頭畸形指腦組織在孕期發(fā)育正常，而出生后發(fā)育受限。目前的研究認(rèn)為原發(fā)性小頭畸形是因神經(jīng)元產(chǎn)生時分裂減少致數(shù)目減少，繼發(fā)性小頭畸形是指在神經(jīng)元分化過程中其足突連接和樹突數(shù)目的減少所致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小頭畸形與遺傳也有一定的關(guān)系，本文將對小頭畸形的影響因素進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1定義

小頭畸形以頭圍減小定義，并進(jìn)而認(rèn)為系個體腦組織容量的明顯減少所致。臨床上診斷小頭畸形是指枕額徑比同齡同性別者小3個標(biāo)準(zhǔn)差，而股骨長度在正常值的2個標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)，常伴有智力低下的一種疾病〔1〕。因為人類大腦55%由大腦皮質(zhì)構(gòu)成，而小頭畸形的個體大腦皮質(zhì)明顯減少，而且大部分發(fā)育遲緩，從而導(dǎo)致智力低下〔2〕。小頭畸形發(fā)病率低，國內(nèi)外報道均少。自從Mochida和Walshi首次總結(jié)小頭畸形以來，隨著時間的推移，在此領(lǐng)域的研究已有了令人興奮的進(jìn)步〔3，4〕。

2小頭畸形的分類

將小頭畸形分為原發(fā)性和繼發(fā)性對理解小頭畸形的病因是有幫助的。原發(fā)性小頭畸形指妊娠期間，腦組織發(fā)育明顯小于孕周的正常值；繼發(fā)性小頭畸形指腦組織在孕期發(fā)育正常，而出生后發(fā)育受限導(dǎo)致小于正常。目前的研究認(rèn)為原發(fā)性小頭畸形是因神經(jīng)元產(chǎn)生時分裂減少致數(shù)目減少；繼發(fā)性小頭畸形是指在神經(jīng)元分化過程中其足突連接和樹突數(shù)目的減少所致。前者多發(fā)生在孕32周前（神經(jīng)元發(fā)生主要在胎齡21周時），表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的減少；而后者發(fā)生在出生后（突觸連接和髓鞘的形成發(fā)生在出生后），表現(xiàn)為神經(jīng)元突觸連接減少或神經(jīng)元數(shù)目正常而其活性降低〔5，6〕。

3小頭畸形的成因

3.1非遺傳因素原發(fā)性小頭畸形的病因主要是非遺傳因素，有學(xué)者對106例小頭畸形患者統(tǒng)計各影響因素比例：早孕感染〔7〕（尤其是弓形蟲感染）20.75%、新生兒缺氧缺血性腦病16.98%、新生兒顱內(nèi)出血10.78%、早產(chǎn)12.26%、染色體異常7.55%、腦膜炎腦病5.66%〔8〕，此外意外的腦外傷、感染梅毒以及孕婦大量酒精的攝入等也是影響因素〔9，10〕。而由于暴露于酒精而引起胎兒神經(jīng)細(xì)胞的減少的情況也涉及重要的遺傳因素（如一氧化氮合酶的活性）〔11〕，從而對可能具有胎兒酒精綜合征（可能導(dǎo)致智力發(fā)育障礙和小頭畸形）危險的高危妊娠的識別有重要的社會健康意義。

3.2遺傳因素進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小頭畸形與遺傳也有一定的關(guān)系，本文將重點講述小頭畸形的遺傳因素。神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生：所有的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞均來自假復(fù)層神經(jīng)上皮細(xì)胞。這些新生的神經(jīng)細(xì)胞逐漸遷移到一定的位置并開始形成具有功能的突觸。這些神經(jīng)細(xì)胞的先行者經(jīng)歷兩次有絲分裂，第一次有絲分裂發(fā)生在神經(jīng)上皮，為神經(jīng)上皮細(xì)胞的均衡分裂，隨后再發(fā)生一次不均衡分裂，從而使神經(jīng)細(xì)胞成倍增加。因此改變可分裂的神經(jīng)上皮細(xì)胞的數(shù)量是增加最終的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的最有效方法。在神經(jīng)元的發(fā)生過程中，那些未能與靶細(xì)胞或靶組織建立連接的神經(jīng)元都在一定時間死亡，研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在神經(jīng)元的連接建立方面具有重要的作用。其在大鼠體內(nèi)的過表達(dá)能導(dǎo)致鼠出生時腦體積明顯增加。這些均提示β-catenin在神經(jīng)元分裂的控制中發(fā)揮了重要的作用。轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)元的發(fā)生中也發(fā)揮了重要的作用。例如，最近發(fā)現(xiàn)的激活轉(zhuǎn)錄因子5（ATF5），一種堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，能阻斷神經(jīng)上皮細(xì)胞的分裂〔12〕。

3.3常染色體病性原發(fā)性小頭畸形（recessiveprimarymicrocephaly,MCPH）MCPH個體出生時表現(xiàn)為頭圍明顯減小和智力障礙，而無其他神經(jīng)生物學(xué)異常〔13〕。腦掃描顯示整個腦減小，影響嚴(yán)重的主要為大腦皮質(zhì)。導(dǎo)致MCPH的兩個基因為microcephalin和abnormalspindleinmicrocephaly（ASPM）〔14〕，這些基因的突變就導(dǎo)致截短的蛋白產(chǎn)生，從而導(dǎo)致小頭畸形的產(chǎn)生，但突變的位置與小頭畸形的嚴(yán)重程度無關(guān)〔15〕。進(jìn)而提示ASPM蛋白的功能缺失是導(dǎo)致MCPH的原因。這兩個基因均表達(dá)在哺乳動物胚胎和胎兒大腦神經(jīng)上皮細(xì)胞。

3.4染色體斷裂綜合征染色體斷裂綜合征是多組遺傳性疾病，表現(xiàn)為DNA損傷后修復(fù)不完善，這種由DNA損傷累積而引起的染色體損傷可在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)。小頭畸形可發(fā)生在一些染色體斷裂綜合征如：Bloom綜合征（主要由重組Q蛋白的突變引起）和Nijmegen斷裂綜合征〔16，17〕。Seckel綜合征也是1個例子，通常體重＜1.5kg，發(fā)生不成比例的小頭畸形〔18〕。

3.5代謝性疾病許多先天性代謝疾病與繼發(fā)性小頭畸形有關(guān)，但很少和原發(fā)性小頭畸形有關(guān)。常染色體病MCPHA以進(jìn)行性小頭畸形和預(yù)期壽命縮短為特征，其發(fā)生與SLC25A19基因的一個氨基酸被替代從而使其失去活性有關(guān)〔19〕。MCPHA引起大腦發(fā)育異常的原因是線粒體的DNA合成功能受到抑制，從而導(dǎo)致能量不足。

3.6繼發(fā)性小頭畸形綜合征（Rett綜合征）主要特征為繼發(fā)性小頭畸形，此類患者在出生6~18個月開始，發(fā)病前的頭的大小和神經(jīng)功能均正常，隨著疾病的