重視肝衰竭并發(fā)癥的診治內(nèi)科綜合治療

關(guān)鍵---并發(fā)癥的治療肝性腦病：最危重肝腎綜合征：最棘手消化道出血：最緊急細(xì)菌或真菌感染：最易被無視肝肺綜合征：最少見低鈉血癥及頑固性腹水：最常見目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段原那么上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療針對不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施并積極防治各種并發(fā)癥肝性腦病

早期診斷與防治策略DIAGNOSTIC,THERAPEUTICANDPROPHYLACTICSTRATIGYOFHEPATICENCEPHALOPATHYcentralnervoussystemliverdysfunction

肝性腦病

肝性腦病是肝功能損傷和/或門體分流所導(dǎo)致的腦功能失常，包括一系列從亞臨床至昏迷的神經(jīng)或精神異常表現(xiàn)。國內(nèi)外肝性腦病共識指南國外國內(nèi)維也納第11屆世界胃腸大會〔WCOG〕討論〔2002年發(fā)表?肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析?〕1998年2001年國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會〔ISHEN〕?肝性腦病實驗?zāi)Ｐ椭笇?dǎo)與共識??肝性腦病神經(jīng)生理測試指導(dǎo)與共識??肝性腦病影像學(xué)檢測指導(dǎo)與共識??肝性腦病臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)與共識?2021年-2021年印度國家肝病研究學(xué)會?輕微型肝性腦病的診療共識?2021年美國肝病學(xué)會?急性肝衰竭的臨床管理指導(dǎo)意見?2021年2021年中華醫(yī)學(xué)會?肝衰竭診治指南?2021年2021年慢性肝病患者肝性腦病診治指南----美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會2021年中華醫(yī)學(xué)會?中國肝性腦病診治共識意見?低血糖癥電解質(zhì)紊亂低氧血癥二氧化碳麻醉氮質(zhì)血癥酮癥酸中毒蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜下或腦內(nèi)出血腦梗死腦腫瘤腦膿腫腦膜炎癲癇器質(zhì)性腦綜合征〔系指某一與腦功能障礙有關(guān)的精神、行為癥狀群，但不涉及某一特殊的病因〕器質(zhì)性精神病〔包括特殊的器質(zhì)性綜合征和特殊的致病因素如阿爾采海末氏病〕酒精性急性中毒戒斷綜合癥韋尼克腦病精神藥物水楊酸鹽重金屬代謝性腦病中毒性腦病

顱內(nèi)病變神經(jīng)精神障礙血液生化分析CT、腰穿、動脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測精神檢查異常，排除軀體疾病肝性腦病鑒別診斷要點發(fā)生率&患病率高中國肝性腦病診治共識意見〔2021，重慶〕Hepatology.2021Aug;60(2):715-35.WangJYetal.WorldJGastroenterol2021;19:4984-4991.Liuetal.Lancet2007;369:1583-1583EuropeanJournalofGastroenterologyandHepatology2021;23:695Maussetal.Hepatology:aclinicaltextbook2021Romero-Gomez.AmJGastroenterol2001;96:2718–23.BoyerTD.Hepatology2005;41:386–400HBV攜帶率7.9%〔2021〕20%慢性乙肝20%肝硬化328,0000乙肝后肝硬化患者131,0000CHE患者〔乙肝后肝硬化患者中〕全國16家教學(xué)醫(yī)院：CHE發(fā)病率39.9%生存期短&死亡率高英國HE患教網(wǎng)站數(shù)據(jù)肝性腦病的病理生理BajajJS.Hepatology.2021Sep;62(3):955血氨升高嚴(yán)重影響大腦功能造成乳酸堆積、能量耗竭直接抑制腦神經(jīng)引發(fā)神經(jīng)炎癥與其它毒素協(xié)同作用影響重要蛋白基因表達(dá)引起腦水腫BraissantO,etal.Ammoniatoxicitytothebrain.JInheritMetabDis.2021,36(4):595-612血氨的來源與去除NH4+高氨血癥的誘發(fā)因素消化道出血氮質(zhì)血癥蛋白攝入增加便秘組織出血感染,膿毒血癥肌肉的分解代謝/萎縮氮質(zhì)血癥清除細(xì)胞缺乏門-體靜脈吻合術(shù)新陳代謝功能不全堿中毒利尿劑的使用高氨血癥增加腸道外氨的生成增加腸道氨的生成氨的去除減少肌肉肌肉肝臟HE腎臟胃/腸腸肝性腦病的分型最常見Hepatology.2021Aug;60(2):715-35.最兇險肝性腦病分級與臨床實際應(yīng)用WHCISHEN描述實際操作評論未受損無腦病，無HE發(fā)作史所有檢查均為正常MHE輕微CHE隱匿神經(jīng)心理學(xué)檢測顯示精神運(yùn)動速度/執(zhí)行能力/神經(jīng)心理變化，而無精神異常的臨床表現(xiàn)心理檢測/神經(jīng)心理測試異常，而無臨床能發(fā)現(xiàn)異常缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；需要當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)及專家參與1級輕度的認(rèn)知障礙欣快或焦慮注意時間縮短加法/減法計算能力損害睡眠節(jié)律異常無時間和空間定向障礙(見下文)，臨床體檢或監(jiān)護(hù)人發(fā)現(xiàn)一些認(rèn)知/行為異常臨床發(fā)現(xiàn)常常難以重復(fù)2級OHE顯性嗜睡或淡漠時間定向異常明顯的人格改變不恰當(dāng)行為運(yùn)動異常撲翼樣震顫時間定向障礙(以下問題至少3項錯誤：日期，星期幾，月份，季節(jié)或年份)±其他癥狀臨床表現(xiàn)多變，但是部分表現(xiàn)可反復(fù)3級昏睡到伴昏迷對刺激有反應(yīng)明顯定向障礙行為怪異空間定向異常(以下問題至少3項錯誤：國家，省，城市，或地點)±其他癥狀臨床表現(xiàn)?？煞磸?fù)4級昏迷對疼痛刺激無反應(yīng)昏迷狀態(tài)常常反復(fù)Hepatology.2021Aug;60(2):715-35.臨床難以識別CHE主要影響與診斷方法MetabBrainDis2004;19:253-67.JGastroenterolHepatol2001;16:531-5.神經(jīng)心理學(xué)測試PHESMMSE*StroopTest神經(jīng)生理學(xué)測試EEGP300CFF神經(jīng)影像學(xué)方法CTMRPET注意力記憶力語言能力反響抑制精神運(yùn)動速度信息過程延遲視覺空間感知力肝性腦病診斷與病情評估流程中國肝性腦病診治共識意見(2021年，重慶)中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會去除誘因減少腸道毒物生成與吸收促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝去除適當(dāng)營養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡根據(jù)類型、誘因和疾病程度制訂個體化治療方案?中國肝性腦病診治共識意見?，中華消化雜志2021;33:581-592肝性腦病的治療原那么去除誘因90%肝性腦病患者，僅僅去除誘因就可控制肝性腦病合理的營養(yǎng)支持是肝性腦病治療的重要組成局部肝性腦病患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)肝性腦病患者能量攝入量為35-40Kcal/kg/d；蛋白質(zhì)攝入量為1.2-1.5g/kg/d，推薦攝入植物蛋白鼓勵少食多餐，防止日間3-6h不進(jìn)食建議吃夜宵，夜宵中含至少50g碳水化合物補(bǔ)充微量元素，尤其是補(bǔ)鋅顯性肝性腦病患者早期仍需適當(dāng)限制蛋白攝入AmodioPetal.Hepatology,2021,58(1):325-336.VilstrupHetal.Hepatology,2021,60(2):715-735.TakumaYetal.AlimentPharmacolTher,2021,32(9):1080-1090營養(yǎng)支持2021AASLD/EASL慢性肝病HE實踐指南藥物治療乳果糖OHE發(fā)作的首選治療推薦用于HE首次發(fā)作后復(fù)發(fā)的預(yù)防利福昔明-作為乳果糖用于預(yù)防OHE復(fù)發(fā)時一種有效的添加治療-作為乳果糖的一種添加藥物用于HE再次發(fā)作后復(fù)發(fā)的預(yù)防L-鳥氨酸L-天冬氨酸支鏈氨基酸對常規(guī)治療無反響患者的替代或新增藥物對于不能耐受膳食蛋白的患者可口服補(bǔ)充BCAA新霉素甲硝唑備選藥物2021PracticeGuidelineHEAASLDandEASL.Hepatology.2021;60(2):715-35.人工肝肝移植高壓氧療法〔增加血氧含量，促進(jìn)肝細(xì)胞再生〕治療腦水腫〔脫水療法〕減少門體分流〔介入治療封閉分流血管〕其他治療措施肝腎綜合征〔HRS〕

圖肝硬化住院病人并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的

流行和類型肝硬化住院病人慢性腎衰竭1%急性腎衰竭/急性腎損傷19%(193/1544)腎后性(梗阻)(＜1%)腎內(nèi)性(ATN和GMN)32%(224/712)腎前性68%(437/639)非容量反應(yīng)性肝腎綜合征2型9%(41/437)肝腎綜合征1型25%(108/437)容量反應(yīng)性66%(288/437)

感染*血容量不足血管擴(kuò)張其他ATN：急性腎小管壞死；GMN：腎小球腎炎；*急性腎損傷中因感染誘發(fā)者占51%TsaoGG，etal.HEPATOLOGY2021;48:2064-2077肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2005〕▲肝硬化伴腹水▲血清肌酐＞133μmol/L〔1.5mg/dl〕▲停用利尿劑并使用白蛋白擴(kuò)容〔每日1g/kg，最大劑量100g/d〕至少2d后血清肌酐無降低〔≤133μmol/L〕▲無休克▲當(dāng)前或最近未使用腎毒性藥物▲無蛋白尿〔＞500mg/d〕、鏡下血尿〔尿紅細(xì)胞＞50/Hp〕和〔或〕超聲異常所示腎實質(zhì)病變分型●Ⅰ型：急進(jìn)型。腎功能急劇惡化，2周內(nèi)SCr>226umol/l，病死率80%；●Ⅱ型：中等程度的腎功能損傷，SCr133-226umol/l，進(jìn)展緩慢，常自發(fā)發(fā)生。平均存活時間4-6月；●Ⅱ型Ⅰ型

▲有肝硬化腹水和I型肝腎綜合征的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診行肝移植治療〔ClassI,LevelB〕1▲移植前給予特利加壓素等血管活性藥物聯(lián)合白蛋白治療，提高肝移植的成功率21.AASLDGUIDELINES.Hepatology2021.2.NEnglJMed2021;361:1279-90.特利加壓素的用法●起始劑量為1mg，1次/4～6h。假設(shè)治療3d后，血肌酐〔CRE〕下降程度未到達(dá)原水平的25％，那么逐步加量至2mg/4～6h，直至CRE下降至1.5mg/dl。●特利加壓素應(yīng)用期間聯(lián)合人血白蛋白，第1天給予1g/kg，靜脈輸注；第2天開始40g/d，靜脈輸注，最高劑量達(dá)100g/d●療程：5～7天，到尿量增加，血清肌酐恢復(fù)到正常。肝腎綜合征的治療

預(yù)防●防止大量放腹水和過度利尿●防治消化道出血、感染、電解質(zhì)紊亂及低血容量●防止使用腎毒性藥物●合理控制血壓

低鈉血癥處理新認(rèn)識

49.4%肝硬化腹水患者血鈉水平低于正常mmol/LAngeliP,etal.Hepatology.

2006;44:1535-1542.雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高，但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎功能損害相關(guān)門診的肝硬化腹水病人低鈉比例也很高mmol/L雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高，但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎功能損害相關(guān)AngeliP,etal.Hepatology.

2006;44:1535-1542.圖不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率肝性腦病發(fā)生幾率血鈉＜135mmol/l血鈉≥135mmol/l日GinèsP,etal.Hepatology,2021,48:1002-1010.

圖

低鈉血癥與肝硬化患者生存期的關(guān)系

GinèsP,etal.Hepatology,2021,48:1002-1010.低鈉血癥補(bǔ)鈉處理的弊病●目前臨床上存在簡單補(bǔ)鈉的傾向，不僅易致水鈉潴留，也難以到達(dá)糾正目的●臨床上常見因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘溶解癥●近年主張對低鈉血癥以預(yù)防為主●Vaptans類長期使用有利于持續(xù)改善血鈉濃度圖肝硬化腹水患者AVP分泌增加的機(jī)制和對腎臟及循環(huán)系統(tǒng)的影響晚期肝硬化門靜脈高壓循環(huán)血管阻力降低有效血容量下降非滲透性AVP分泌增加動脈收縮腎小管重吸收水動脈血壓升高無溶質(zhì)水潴留低鈉血癥腎臟V2受體GinèsP,etal.Hepatology,2021,48:1002-1010.AVP：精氨酸加壓素AVP受體拮抗劑●Conivaptan:

V1和V2受體拮抗劑

●Satavaptan:已被要求暫?！馤ixivaptan:尚未獲得批準(zhǔn)●托伐普坦Tolvaptan:高選擇性的V2受體拮抗劑美國FDA和中國SFDA均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥托伐普坦與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍圖托伐普坦作用機(jī)制頑固性腹水處理新認(rèn)識

肝硬化酒精性肝病心源性腹水“混合性腹水〞廣泛腫瘤肝轉(zhuǎn)移爆發(fā)性肝衰竭布卡綜合征門靜脈或脾靜脈血栓肝竇阻塞綜合征黏液性水腫妊娠脂肪肝血清腹水白蛋白梯度：SAAG門靜脈高壓

Sleisenger&Fordtran’sGastrointestinalandLiverDisease.8thed.;2006:1935-1964SAAG<11g/LSAAG

〔Serumascitesalbumingradient〕：血清腹水白蛋白梯度SAAG的缺陷血壓過低(降低門靜脈壓力)血白蛋白<11g/L高球蛋白血癥

(>50g/L)修正SAAG=未修正SAAG×0.16×[球蛋白(g/L)+2.5]SleisengerandFordtran’sGastrointestinalandLiverDisease.8thed.2006:1935-1964

脂性、

乳靡性腹水SAAG假性降低

SAAG假性升高

頑固性腹水診斷：必要條件治療過程須經(jīng)過至少1周的強(qiáng)效利尿劑治療(螺內(nèi)酯400mg／d聯(lián)合呋塞米160mg/d)和限鈉飲食（<90mmol/d）不良反應(yīng)4天體重平均減輕<0.8kg，并且尿鈉的排出量少于鈉的攝入量腹水早期復(fù)發(fā)在初期腹水消減4周內(nèi)重新出現(xiàn)中、重度腹水利尿劑相關(guān)并發(fā)癥利尿劑誘發(fā)的肝性腦病是指在沒有其他促發(fā)因素的作用下而出現(xiàn)的腦病利尿劑誘發(fā)的腎功能損傷是指因腹水治療而產(chǎn)生的血肌酐增加>100％至血肌酐>2mg／dl（177μmol/L）利尿劑誘發(fā)的低鈉血癥是指血鈉降低>10mmol/L至血清鈉<125mmol/L，利尿劑誘發(fā)的低鉀或高鉀血癥是指在適當(dāng)?shù)闹委熛卵浫?lt;3mmol/L或>6mmol/LEASL.JHepatol2021;53:397–417.

肝硬化患者對利尿劑無應(yīng)答排除使用NSAIDS,飲食依從性差,其他考慮頑固性腹水肝移植評估，處理可逆的肝臟病因反復(fù)腹腔穿刺＋白蛋白,低鈉飲食預(yù)防其他并發(fā)癥患者需要極頻繁腹穿放液

>3次/月考慮

TIPS

未列入肝移植或TIPS候補(bǔ)，反復(fù)腹穿不能耐受

頑固性腹水治療反復(fù)LVP是頑固性腹水的常規(guī)治療白蛋白輸注一次抽腹水超過5L，建議輸注白蛋白〔歐洲指南8g/L，美國指南6~8g/L〕一次抽腹水﹤5L，輸白蛋白：美國指南不建議，但歐洲指南相反穿刺放液的間隔時間無尿鈉排泄：2周有尿鈉排泄：﹥2周反復(fù)大量穿刺放液〔LVP〕EASL.JHepatol2021;53:397–417.RunyonBA.Hepatology,2021,49〔6):2087-2107.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流〔TIPS〕TIPS是頑固性腹水治療的有效措施，但會增加肝性腦病的發(fā)生率歐洲指南對TIPS的補(bǔ)充推薦意見TIPS適應(yīng)于需極為頻繁LVP或LVP無效者TIPS緩解腹水的過程很緩慢，大局部患者需繼續(xù)使用利尿劑或限鹽治療嚴(yán)重肝衰竭、感染、進(jìn)行性腎衰竭或嚴(yán)重心肺疾病者不宜行TIPS患者如伴有肝性胸水，TIPS可同時緩解胸水病癥EASL.JHepatol2021;53:397–417.RunyonBA.Hepatology,2021,49(6):2087-2107.▲在頑固性腹水的發(fā)病機(jī)制中，由于循環(huán)功能障礙和鈉水潴留、神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，目前在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面日趨增加?！貏e是血管收縮藥物如特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能。ClinicalPracticeGuidelines.EASLGuidelines2021.其他治療HeumanDM,etal.HEPATOLOGY2004;40:802-810.RunyonBA.Hepatology,2021,49(6):2087-2107.分秒必爭，防治消化道出血預(yù)防首次出血：▲胃鏡：無靜脈曲張1次/2y，輕度曲張1次/y；▲中重度曲張：非選擇性?受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎〔EVL〕；▲EVL：1次/1-2w直至血管閉塞，1-3個月復(fù)查內(nèi)鏡；食管胃靜脈曲張出血急性出血的處理：▲措施：循環(huán)復(fù)蘇，預(yù)防性應(yīng)用抗生素，聯(lián)用血管活性藥，內(nèi)鏡治療；▲一線治療：生長抑素和〔或〕血管加壓素，48h-5d；▲食管靜脈曲張：EVL；▲胃靜脈曲張：硬化劑填塞〔氰基丙烯酸酯〕；▲對凝血功能障礙患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板食管胃靜脈曲張出血預(yù)防再出血：▲初級預(yù)防：首選非選擇性?受體阻滯劑聯(lián)合EVL；▲TIPS或小口徑〔<8mm〕曲張靜脈的外科