腫瘤學(xué)概要

內(nèi)容簡(jiǎn)介

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到，惡性腫瘤是危害健康的重要疾病。惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)可以追溯

到3000年前.，但是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的建立則主要是在顯微鏡應(yīng)用后才逐漸形成其目前的框架。隨著

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)有30%以上的惡性腫瘤有可能得到根治，但是癌癥依然與病

毒性疾病以及老年性疾病并列為人類(lèi)健康的三大殺手。以我國(guó)為例，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，

癌癥死亡人數(shù)在中國(guó)一直呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。20世紀(jì)70年代每年死于癌癥的人數(shù)為70萬(wàn)，到90

年代達(dá)到117萬(wàn)，而到21世紀(jì)初已達(dá)到150萬(wàn)。目前癌癥死亡己位居各類(lèi)死因的第一位，尤以

西部和農(nóng)村地區(qū)增長(zhǎng)明顯。

第一篇緒論

第一節(jié)綜述

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到，惡性腫瘤是危害健康的重要疾病。惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)可以追溯

到3000年前，但是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的建立則主要是在顯微鏡應(yīng)用后才逐漸形成其目前的框架。隨著

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)有30%以上的惡性腫瘤有可能得到根治，但是癌癥依然與病

毒性疾病以及老年性疾病并列為人類(lèi)健康的三大殺手。以我國(guó)為例，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，

癌癥死亡人數(shù)在中國(guó)?直呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。20世紀(jì)70年代每年死于癌癥的人數(shù)為70萬(wàn)，到90

年代達(dá)到117萬(wàn)，而到21世紀(jì)初已達(dá)到150萬(wàn)。目前癌癥死亡己位居各類(lèi)死因的第一位，尤以

西部和農(nóng)村地區(qū)增長(zhǎng)明顯。

所謂腫瘤，是一種細(xì)胞的異常增生。這種異常的增生除了表現(xiàn)為腫瘤本身的持續(xù)生長(zhǎng)外，在惡性

腫瘤還表現(xiàn)為對(duì)鄰近正常組織的侵犯和經(jīng)血管，淋巴管和體腔轉(zhuǎn)移到身體其他部位，而這種轉(zhuǎn)移

往往是腫瘤致死的原因。上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤一一"癌"，以血運(yùn)轉(zhuǎn)移多見(jiàn);而來(lái)源于間葉組織

的惡性腫瘤一一"肉瘤"則以淋巴道轉(zhuǎn)移為主。由于腫瘤細(xì)胞的"前身"是正常細(xì)胞，故兩者的形態(tài)

和功能有類(lèi)似之處，即為腫瘤細(xì)胞的分化程度;但腫瘤細(xì)胞又不同于正常細(xì)胞，表現(xiàn)在一些低分

化的腫瘤細(xì)胞表達(dá)特異性的抗原并具有內(nèi)分泌功能，臨床上利用腫瘤的這些特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行診斷和

治療。

第二節(jié)流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)男性發(fā)病前十位的惡性腫瘤中，肺癌、腎癌、大腸癌和腦瘤呈上升趨勢(shì)，其中腎

癌升幅最大，累計(jì)上升111.72%;食管癌、胃癌、肝癌則出現(xiàn)了下降趨勢(shì)，其中食管癌降幅最大。

而女性發(fā)病前十位的惡性腫瘤中，膜腺癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中膜腺

癌上升幅度最大;呈下降趨勢(shì)的有宮頸癌、食管癌、胃癌和肝癌，其中，宮頸癌下降幅度最大。

但近年來(lái)在一些地區(qū)，年輕人宮頸癌發(fā)病率也呈現(xiàn)了上升趨勢(shì)，值得重視。雖然部分腫瘤發(fā)病率

下降，但我國(guó)腫瘤總體發(fā)病率依然繼續(xù)走高?，F(xiàn)在，肺癌仍居我國(guó)癌癥第一殺手的位置，女性乳

腺癌增長(zhǎng)迅速，將成為威脅我國(guó)女性健康的第一殺手，其次為肺癌、大腸癌、肝癌和卵巢癌。

病因預(yù)防是降低發(fā)病率的最重要方法之一,即確定影響惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素,尋找易感人群。

腫瘤發(fā)病率的變化主要受人口年齡結(jié)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)、遺傳、環(huán)境、生活方式和經(jīng)濟(jì)水平、教育程度等

多方面因素影響，其中，吸煙、肥胖、糖尿病、病毒感染、不健康的飲食習(xí)慣更是首當(dāng)其沖的原

因。可見(jiàn)腫瘤是一種生活方式病，只要杜絕了不良生活習(xí)慣，便能做到對(duì)腫瘤的有效預(yù)防。此外，

對(duì)腫瘤致病因素的研究已達(dá)到現(xiàn)場(chǎng)、臨床與實(shí)驗(yàn)室相結(jié)合，部分病因研究工作已經(jīng)深入到分子水

平?？傊?，對(duì)腫瘤的級(jí)和二級(jí)預(yù)防應(yīng)當(dāng)是現(xiàn)階段人類(lèi)控制腫瘤最有效和最重要的手段。

第三節(jié)發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)，根據(jù)在多種腫瘤中進(jìn)行的發(fā)病機(jī)制研究，科學(xué)家們總結(jié)認(rèn)為細(xì)胞的癌變始于單個(gè)細(xì)胞，

其過(guò)程可分為三個(gè)階段，即啟動(dòng)、促進(jìn)和演進(jìn)階段。這三個(gè)階段是在機(jī)體內(nèi)在因素與外界因素聯(lián)

合作用下，細(xì)胞中基因改變并積累而逐漸形成的。癌變分子機(jī)制主要包括:①癌基因（oncogene）

激活、過(guò)度表達(dá);②抑癌基因突變、丟失;③微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）,出現(xiàn)核昔酸異常的串聯(lián)重復(fù)（1-6

個(gè)堿基重復(fù)序列）分布于基因組;④修復(fù)相關(guān)基因功能喪失，如錯(cuò)配修復(fù)基因突變，該組修復(fù)DNA

損傷的基因一旦發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定或致腫瘤易感性增加;⑤凋亡機(jī)制障礙;⑥端粒酶

（telomerase）過(guò)度表達(dá);⑦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控紊亂;⑧浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子等機(jī)制。目前，已知的癌基因

較多，抑癌基因也有十余個(gè)，錯(cuò)配修復(fù)基因則主要有6個(gè)（hMSH2,hMSH3、hMSH6、出1LHI、

hPMSI和hPMS2）。隨著細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞系統(tǒng)研究的不斷深入，腫瘤的形成和發(fā)病機(jī)制在不

久的將來(lái)一定能夠得到更為清晰的闡述。

第四節(jié)腫瘤的診斷和治療

惡性腫瘤的診斷，是臨床查體，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)，影像學(xué)觀測(cè)與病理檢查等多?；嗍侄卧\斷的統(tǒng)一。

近年來(lái)影像學(xué)的發(fā)展，使CLMRI、PET等檢查技術(shù)越來(lái)越廣泛地被用于臨床腫瘤學(xué)的診斷。而

隨著人們認(rèn)識(shí)到某些低分化腫瘤能夠特異性表達(dá)特定的癌胚抗原并分泌一些特異的激素,腫瘤標(biāo)

記物的測(cè)定在腫瘤診斷過(guò)程中也越來(lái)越為臨床醫(yī)師所倚重。雖然基因芯片（genechips）、納米檢

測(cè)、PCR技術(shù)等基因檢測(cè)手段可以反映腫瘤組織中一些特定基因的變化，但是其較低的特異性

和靈敏度及極高的檢測(cè)成本制約了腫瘤診斷水平的進(jìn)一步提高。因此，在未來(lái)的腫瘤診斷發(fā)展道

路上，需要尋找特異性強(qiáng)、靈敏度高的分子和免疫診斷及預(yù)后指標(biāo)。通過(guò)各種基因表達(dá)譜的研究

將目前臨床上常用的口創(chuàng)分期發(fā)展成為T(mén)NMG分期（G代表基因的變異），將是未來(lái)腫瘤診斷學(xué)

研究的一個(gè)方向。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們錯(cuò)誤地認(rèn)為腫瘤是不治之癥。外科手術(shù)是第一個(gè)明顯改變各種腫瘤病程的治療方

法。現(xiàn)代腫瘤治療手段已經(jīng)由過(guò)去的單純手術(shù)方式為主過(guò)渡到外科手術(shù)-化學(xué)治療.放射治療相結(jié)

合的綜合治療方式。雖然新的治療方式不斷涌現(xiàn)，不過(guò)這種綜合治療方式在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間仍將作

為一種基本的治療手段。其中，外科作為最經(jīng)典的腫瘤治療手段，其發(fā)展趨勢(shì)將是在強(qiáng)調(diào)完整切

除腫瘤病灶的同時(shí)兼顧手術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量及心理因素的影響，微創(chuàng)治療將作為一個(gè)新的發(fā)展方

向?；瘜W(xué)治療領(lǐng)域中新型藥物的開(kāi)發(fā)是將來(lái)腫瘤治療獲得突破的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展

分子機(jī)制的闡明，一些腫瘤細(xì)胞特異性的分子靶點(diǎn)將成為篩選特效抗癌藥物的過(guò)濾器，該類(lèi)藥物

不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而降低了一直以來(lái)困擾醫(yī)師與患者的化療副作用，這一特性不僅能

夠使該類(lèi)藥物在臨床大劑量使用，還可降低患者化療的輔助治療成本。放射治療在機(jī)制研究，設(shè)

備制造和治療效果方面均有巨大的進(jìn)步，成為該綜合治療手段中不可或缺的一環(huán)，積極發(fā)展術(shù)中

放療，減少放療對(duì)正常組織的損害以及增加放療適應(yīng)證是放療發(fā)展的三大方向。以免疫治療和基

因治療為代表的腫瘤生物治療近年來(lái)迅猛發(fā)展。隨著一些具有較強(qiáng)殺傷力的目的基因的發(fā)現(xiàn)及高

效選擇性遞藥載體的構(gòu)建成功，基因治療正在悄然成為腫瘤治療的第四大常規(guī)手段，因?yàn)樵撝委?/p>

方式可以特異性地針對(duì)腫瘤組織內(nèi)特定的變異基因進(jìn)行修復(fù)或通過(guò)促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡直接殺

傷腫瘤細(xì)胞。無(wú)論是診斷技術(shù)的進(jìn)步還是治療手段的發(fā)展，從根本改善腫瘤患者預(yù)后的依然是"

三早"，即早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。在這個(gè)三位一體、缺一不可的診療過(guò)程中，如何及時(shí)的預(yù)

測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并采取相應(yīng)及時(shí)的防治措施，值得深入研究。

第二篇腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制

第一章腫瘤的發(fā)病危險(xiǎn)因素

第一節(jié)腫瘤的發(fā)病危險(xiǎn)因素簡(jiǎn)介

腫瘤的發(fā)生是經(jīng)過(guò)多因素參與的多階段病理過(guò)程，腫瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括環(huán)境因素和遺傳因

素，其中環(huán)境因素又分為化學(xué)因素、物理因素和生物因素。目前認(rèn)為引起惡性腫瘤發(fā)生的原因中，

85%以上是包括生活方式在內(nèi)的環(huán)境因素，大多數(shù)腫瘤的發(fā)生是環(huán)境致病因素累積暴露的結(jié)果。

第二節(jié)環(huán)境因素

環(huán)境因素包括化學(xué)因素、物理因素和生物因素。其中化學(xué)因素是最主要的腫瘤危險(xiǎn)因素，主要包

括皖化劑類(lèi)、多環(huán)芳怪類(lèi)、芳香膠類(lèi)、偶氮染料、亞硝基化合物等幾類(lèi)化學(xué)致癌物。物理因素包

括各種電離輻射、紫外線、熱輻射、強(qiáng)電磁場(chǎng)、機(jī)械剌激、石棉等。生物因素包括細(xì)菌、真菌、

病毒及寄生蟲(chóng)。

一、化學(xué)致癌物

化學(xué)致癌物的分類(lèi)目前認(rèn)為凡是能引起人或動(dòng)物腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為化學(xué)致癌物(chemical

carcinogen)o近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)達(dá)2000多種，其中有些與人類(lèi)腫

瘤的形成有關(guān)。

根據(jù)化學(xué)致癌物的作用方式可將其分為直接致癌物、間接致癌物、促癌物三大類(lèi)。直接致癌物是

指化學(xué)物質(zhì)進(jìn)人機(jī)體后能與體內(nèi)細(xì)胞直接作用，不需代謝活化就能誘導(dǎo)正常細(xì)胞的癌變。間接致

癌物是指化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)過(guò)體內(nèi)氧化酶活化才具有致癌作用。促癌物是指單獨(dú)作用于機(jī)

體無(wú)致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)。

二、物理因素

物理因素的范圍很廣，包括各種波段的電磁波、紫外線、熱輻射、機(jī)械剌激等。電離輻射是最主

要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高頻為特征的電磁波輻射及電子、質(zhì)子、中子等的輻射。

長(zhǎng)期暴露于放射性鉆、氨、鈾或其他放射性粉塵的礦工，肺癌發(fā)病率明顯增高;第二次世界大戰(zhàn)

后原子彈爆炸幸存者和接受X射線治療的患者白血病的患病率明顯增高。電離輻射造成損傷的

機(jī)制主要是產(chǎn)生電離，形成自由基。自由基的性質(zhì)非?；钴S，可以造成DNA單鏈斷裂及堿基結(jié)

構(gòu)改變。此外，紫外線照射能誘發(fā)人體面部、手背等陽(yáng)光照射部位的皮膚癌。

三、生物因素

生物因素包括細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲(chóng)。細(xì)菌和真菌本身是否具有致癌作用至今尚無(wú)定論。大

量的流行病學(xué)證據(jù)表明，幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染與胃腺癌的發(fā)生密切相

關(guān)，感染者與非感染者相比，發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性明顯增高。

盡管病毒與人類(lèi)惡性腫瘤的病因?qū)W關(guān)系尚未完全闡明,但有越來(lái)越多的證據(jù)表明某些病毒確實(shí)與

人類(lèi)某些惡性腫瘤有關(guān)，如EB病毒感染與鼻咽癌、乙肝病毒(hepaMtisBvirus,HBV)感染與肝

癌，特別是近年來(lái)已明確人類(lèi)乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染是宮頸癌的病因，

極大地豐富了人們對(duì)病毒感染與惡性腫瘤關(guān)系的認(rèn)識(shí)。

寄生蟲(chóng)感染與腫瘤發(fā)病的關(guān)系早在1900年就被發(fā)現(xiàn)，人們觀察到埃及膀脫癌的發(fā)生與當(dāng)?shù)匮?/p>

蟲(chóng)病的流行并存，現(xiàn)已有證據(jù)表明埃及血吸蟲(chóng)感染與膀脫癌的高發(fā)有關(guān)。此外，在非洲大陸，在

疾的流行疫區(qū)伴隨伯基特淋巴瘤的高發(fā)，現(xiàn)在認(rèn)為很可能是癥原蟲(chóng)感染過(guò)程中伴有EB病毒感染

所致。

第三節(jié)遺傳因素

目前認(rèn)為，環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而個(gè)人的遺傳特征決定腫瘤的易感性。通過(guò)對(duì)遺傳

性或家族性腫瘤綜合征的研究，人們已經(jīng)鑒定出?些符合孟德?tīng)栠z傳定律的高外顯度的腫瘤致病

基因，因?yàn)檫@些基因處于癌變通路上，所以其胚細(xì)胞突變攜帶者具有很高的患癌風(fēng)險(xiǎn)。然而，事

實(shí)上遺傳性腫瘤只占極少部分，大部分人類(lèi)腫瘤起因于環(huán)境致病因素的作用，是基因？環(huán)境因素

交互作用的結(jié)果。

第二章腫瘤預(yù)防

第一節(jié)腫瘤預(yù)防簡(jiǎn)介

腫瘤預(yù)防包括人群篩查、早期診斷、健康教育、行為干預(yù)、化學(xué)預(yù)防、康復(fù)治療等眾多方面。腫

瘤預(yù)防分為三級(jí)：

i級(jí)預(yù)防:即病因預(yù)防，針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。如對(duì)某一高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行有針對(duì)性的干預(yù)，

去除某些致病因素以達(dá)到降低腫瘤發(fā)病率的目的。

二級(jí)預(yù)防:即腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，以提高治愈率和生存率，減少死亡率。

三級(jí)預(yù)防:是指通過(guò)臨床治療、康復(fù)和姑息治療以減輕患者痛苦、提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生命的措

施。

第二節(jié)腫瘤的三級(jí)預(yù)防

-、?級(jí)預(yù)防

針對(duì)比較明確的致癌因素采取積極性預(yù)防措施，能有效地控制和消除致癌的主要危險(xiǎn)因素。

控制危險(xiǎn)因素是癌癥預(yù)防的重點(diǎn)。腫瘤發(fā)病趨勢(shì)的變化與人類(lèi)生活方式包括飲食、吸煙、飲酒、

感染等因素的改變直接相關(guān)，尤其是在發(fā)展中國(guó)家，由于城市化進(jìn)程的加快，與飲食習(xí)慣密切相

關(guān)的腫瘤發(fā)病率明顯上升?，F(xiàn)在公認(rèn)引起人類(lèi)腫瘤發(fā)生的原因中，85%以I:是包括生活方式在內(nèi)

的環(huán)境因素。因此，可通過(guò)降低這些危險(xiǎn)因素的暴露達(dá)到抑制和降低腫瘤發(fā)生的目的。

此外，通過(guò)改變不良的生活方式、合理膳食、加強(qiáng)體育鍛煉等，對(duì)預(yù)防腫瘤，改善人類(lèi)健康也具

有十分重要的意義。如控制吸煙、適量飲酒、消除過(guò)度緊張、注意營(yíng)養(yǎng)平衡，減少脂肪、膽固醇

攝入量，多吃富含維生素A、C衛(wèi)和纖維素的食物，不吃霉變、過(guò)咸或過(guò)熱的事物等。

二、二級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防主要是通過(guò)簡(jiǎn)便可行的篩查和早期診斷，對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防性篩檢，枳極治療癌前病

變，阻斷癌變發(fā)生，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

目前常見(jiàn)的包括:HPV感染的檢測(cè)及宮頸脫落細(xì)胞涂片檢查篩檢宮頸癌，乳腺自檢及X線檢查篩

檢乳腺癌，大便潛血、膽門(mén)指診、結(jié)腸鏡檢查篩檢結(jié)直腸癌，血清前列腺特異性抗原檢測(cè)前列腺

癌等。此外，雖然胃癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的篩檢方案，但在世界部分胃癌高發(fā)區(qū)，胃癌的篩查不斷取

得進(jìn)展，其中以日本最為顯著。自20世紀(jì)50年代日本就開(kāi)展了大規(guī)模的胃癌篩查，近10年來(lái)

由于內(nèi)鏡技術(shù)的改善和普及，胃癌早診率已超過(guò)50%。我國(guó)自20世紀(jì)70年代未，在胃癌高發(fā)

地區(qū)和高危人群中用不同方法對(duì)大約9萬(wàn)余人進(jìn)行了胃癌篩查，共檢出胃癌400余例，其中早

期胃癌占27.8%-71.0%。

三、三級(jí)預(yù)防

三級(jí)預(yù)防主要是通過(guò)現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)和手段對(duì)患者進(jìn)行合理治療，同時(shí)通過(guò)康復(fù)和姑息治療以減

輕患者痛苦、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命。

由于人類(lèi)對(duì)于腫瘤復(fù)雜的生物學(xué)行為仍缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，治療方案仍有相當(dāng)?shù)拿つ啃裕毡榇嬖?/p>

過(guò)度治療的問(wèn)題。因此，隨著現(xiàn)代診治水平的不斷提高及對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深人，應(yīng)積

極倡導(dǎo)綜合治療和個(gè)體化治療，積極開(kāi)展對(duì)腫瘤患者的康復(fù)和姑息治療，以減少患者痛苦，提高

腫瘤患者生存質(zhì)量。

第三節(jié)腫瘤的化學(xué)干預(yù)

腫瘤化學(xué)預(yù)防(cancerchemoprevention)是腫瘤預(yù)防的重要組成部分?；瘜W(xué)預(yù)防也稱(chēng)化學(xué)干預(yù)

(chemointervention),是指利用某些天然的或人工合成的化合物對(duì)腫瘤發(fā)生的過(guò)程進(jìn)行抑制、逆

轉(zhuǎn)或預(yù)防，并將明確的研究成果在健康人群中推廣應(yīng)用，最終達(dá)到降低腫瘤發(fā)病和死亡的目的。

常見(jiàn)的腫瘤化學(xué)干預(yù)劑包括:非雷體抗炎藥、維生素C、維生素E、他莫昔芬類(lèi)化合物等。

NSAIDs一般分為兩大類(lèi)，非選擇性抑制劑和選擇性C0X-2抑制劑。非選擇性抑制劑以阿司匹

林為代表，選擇性C0X-2抑制劑以塞來(lái)苦布為代表。目前應(yīng)用C0X-2抑制劑進(jìn)行的干預(yù)試驗(yàn)

主要是針對(duì)結(jié)直腸癌和胃癌，多項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)證明C0X-2抑制劑能明顯降低家族性腺瘤息肉(FAP)

患者息肉的大小和數(shù)目，進(jìn)而降低結(jié)腸癌的發(fā)病率。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素C或維生素E水平低的人群更容易發(fā)生胃、膀脫、肺及胰腺的

腫瘤。20世紀(jì)80年代，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所與美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)合作，對(duì)河南

省林縣食管癌高發(fā)區(qū)的2萬(wàn)人群進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，干預(yù)措施包括服用維生素E和胡蘿卡素。五年

之后與對(duì)照組人群相比，干預(yù)組人群總癌死亡率下降13%,食管癌死亡率下降4%,胃癌死亡率

下降21%。然而，目前多數(shù)營(yíng)養(yǎng)素干預(yù)試驗(yàn)沒(méi)有觀察到明顯效果。

他莫昔芬是一類(lèi)選擇性雌激素受體拮抗劑，可預(yù)防乳腺癌轉(zhuǎn)移并對(duì)早期乳腺癌有輔助治療作用。

他莫昔芬(Tamoxifen)是他莫苦芬類(lèi)化合物的主要代表，目前在各種臨床試驗(yàn)中均觀察到用

Tamoxifen治療可以降低乳腺導(dǎo)管原位癌和非浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，而且可明顯減少對(duì)側(cè)

乳腺發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性。

第三章癌基因與抑癌基因

第一節(jié)癌基因與抑癌基因簡(jiǎn)介

癌基因(Oncogene)與抑癌基因(TumorSuppressorGene)的發(fā)現(xiàn)在腫瘤研究史上具有劃時(shí)代的

意義，是人類(lèi)在癌癥的病因?qū)W研究上認(rèn)識(shí)不斷豐富完善的結(jié)果，也是人們開(kāi)始從分子水平認(rèn)識(shí)腫

瘤的重要標(biāo)志。

第二節(jié)癌基因

早在1911年，PeytonRous發(fā)現(xiàn)通過(guò)雞肉瘤組織接種可使健康雞發(fā)生腫瘤，繼而他又發(fā)現(xiàn)將雞

肉瘤組織的元細(xì)胞濾液注射到健康雞體內(nèi)也能使雞產(chǎn)生肉瘤，幾十年后，他證實(shí)了能使健康雞產(chǎn)

生腫瘤的病原體為羅氏肉瘤病毒(ROIIS'Ssarcomavirus,RSV),他本人也因此獲得1966年的

諾貝爾獎(jiǎng)。1970年Temin和Baltimore證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒并獲得1975年諾貝爾獎(jiǎng)。

同年，Varmus和Bishop研究小組分別從RSV中分離獲得了第一個(gè)癌基因src,但接下來(lái)的工

作卻大大超出人們的預(yù)料。他們用src的cDNA和其他基因組DNA雜交，發(fā)現(xiàn)src的同源物普

遍存在于動(dòng)物細(xì)胞中，并從動(dòng)物細(xì)胞中克隆獲得了src基因。這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)此前人們認(rèn)為癌基因

只是存在于病毒體內(nèi)的學(xué)說(shuō)無(wú)疑是具有顛覆性的挑戰(zhàn)。隨后的研究很快發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中固有的原癌

基因無(wú)需病毒參與就可以直接突變?yōu)榘┗颉２还苁抢砘T變，還是病毒感染，最終都可導(dǎo)致正

常細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)變異的癌基因，而這癌基因歸根結(jié)底都來(lái)自于細(xì)胞中固有的原癌基因，只是活性不

同罷了。

原癌基因是細(xì)胞中廣泛存在的一類(lèi)基因，其表達(dá)產(chǎn)物是控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和信息傳遞的正常組

分。原癌基因在受到某些生物、理化等因素作用下，在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或位置發(fā)生異常時(shí)則可成為癌

基因，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

癌基因在腫瘤診斷治療中的作用

(一)有助于對(duì)腫瘤的診斷

既然癌基因參與了腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程,從理論上講,對(duì)癌基因的檢測(cè)就有助于對(duì)腫瘤的診斷。

如前所述，Ras基因在很多腫瘤中存在突變，因此對(duì)Ras基因突變的檢測(cè)，有助于對(duì)某些腫瘤

的診斷。膜腺癌是Ras基因突變率很高的腫瘤，并且K-ras基因突變發(fā)生在膜腺癌的早期，因

此對(duì)血漿DNA中K-ras突變的檢測(cè)對(duì)膜腺癌具有一定的診斷價(jià)值，并可能成為判斷膜腺癌患者

預(yù)后的指標(biāo)。又如，在大腸癌患者的糞便、肺癌患者的痰標(biāo)本中也可以檢測(cè)到Ras基因的突變。

但需要說(shuō)明的是，目前這些檢測(cè)尚屬于研究階段，而且僅依靠對(duì)這些指標(biāo)的檢測(cè)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，

必須結(jié)合其他臨床指標(biāo)綜合考慮才更有意義。令人振奮的是，白血病與淋巴瘤常具有特異的細(xì)胞

遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的標(biāo)志，尤其是染色體易位現(xiàn)象比較普遍，對(duì)疾病診斷及分型有重要意義，

現(xiàn)已在臨床廣泛應(yīng)用。

（二）有助于對(duì)腫瘤預(yù)后的判斷和病情的監(jiān)測(cè)

由于許多癌基因同腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，因此，對(duì)癌基因的檢測(cè)有助于對(duì)某些腫瘤的預(yù)后

判斷及病情監(jiān)測(cè)。如癌基因HER2過(guò)表達(dá)能增加乳腺癌的侵襲，性，乳癌患者如存在HER2基因

的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)，往往易復(fù)發(fā)、預(yù)后較差。有研究表明，在單個(gè)細(xì)胞中如HER2基因拷貝數(shù)超

過(guò)5個(gè)，則與腫瘤患者生存率降低有關(guān)。HER2蛋白表達(dá)正常的患者半數(shù)生存期為6~7年，而

高表達(dá)患者只有3年。因此，通過(guò)FISH方法檢測(cè)HER2基因拷貝數(shù)或用免疫組化方法檢測(cè)其蛋

白含量，已成為臨床上判斷乳癌患者預(yù)后和監(jiān)測(cè)病情的常用手段。此外，因R2表達(dá)水平還與腫

瘤患者對(duì)放化療的敏感性相關(guān)，HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出對(duì)放化療的耐受，因此對(duì)

HER2的狀態(tài)監(jiān)測(cè)，也有助于指導(dǎo)臨床用藥。

（三）有助于研發(fā)靶向性的抗腫瘤藥物

傳統(tǒng)的化療藥物由于缺乏腫瘤細(xì)胞特異性，在治療腫瘤的同時(shí)往往對(duì)正常細(xì)胞也造成極大傷害，

這是長(zhǎng)期困擾腫瘤治療的一個(gè)重大問(wèn)題,而針對(duì)腫瘤細(xì)胞中特異存在的癌基因產(chǎn)物進(jìn)行靶向治療

則有可能從根本上解決這個(gè)問(wèn)題。如前所述，癌基因是一群在腫瘤細(xì)胞中被激活的高表達(dá)的基因，

因此針對(duì)癌基因及其編碼蛋白的靶向藥物已成為抗腫瘤藥物研發(fā)及未來(lái)腫瘤藥物治療的主要方

向和手段。其中一個(gè)非常成功的例子源于人們對(duì)白血病中染色體易位產(chǎn)生的融合基因ber-abl的

研究。由于ber-abl基因只存在于惡性腫瘤細(xì)胞中，因此針對(duì)ber-abl融合基因的治療有很強(qiáng)的

特異性，不會(huì)損傷正常細(xì)胞，而且ber-abl是慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）的主要致病機(jī)制，因此針

對(duì)ber-abl開(kāi)發(fā)的小分子藥物格列為（又名伊馬替尼，Gleevec,Imatinib）已成為治療CML的理

想藥物，取得了很好的臨床療效。近年來(lái)，已有大量靶向藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，如針對(duì)

HER2的人源化抗體曲妥珠單抗（赫塞汀，Rerceptin）在HER2陽(yáng)性乳癌患者中的應(yīng)用、針對(duì)表

皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體EGFR突變的靶向藥物吉非替尼（又名易瑞沙,Gef幣nib,Iressa）在有EGFR

突變的非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用，均收到了良好的治療效果。

第三節(jié)抑癌基因

從20世紀(jì)80年代早期開(kāi)始，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一組基因，其編碼的蛋白質(zhì)能限制或抑制細(xì)胞

增殖，因此被稱(chēng)作腫瘤抑制基因，也稱(chēng)為抑癌基因（TumorSuppressorGene）,這類(lèi)基因的失活

或丟失能促進(jìn)腫瘤的形成。經(jīng)過(guò)近30年的努力，人們發(fā)現(xiàn)抑癌基因的失活與癌基因的激活?樣,

在腫瘤形成中起著非常重要的作用。如果抑癌基因的—個(gè)等位基因因突變失去活性，另一個(gè)等位

基因仍能正常發(fā)揮作用，但如果另外一個(gè)等位基因也發(fā)生突變，那么該基因?qū)适?duì)腫瘤的抑制

功能，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。其中，第一個(gè)突變多半是遺傳的，而第二個(gè)突變則可能隨機(jī)出現(xiàn)。與癌

基因明顯的不同是:抑癌基因的作用往往是隱性的，而癌基因的作用則是顯性的。

Rb和p53是到目前為止研究相對(duì)最為透徹的兩個(gè)抑癌基因，其中Rb編碼蛋白主要通過(guò)影響細(xì)

胞周期來(lái)發(fā)揮作用，而p53編碼蛋白既可以影響細(xì)胞周期又可以影響細(xì)胞凋亡。

第四節(jié)展望

發(fā)現(xiàn)癌基因與抑痛基因已有近三十年，人們?cè)诜肿铀缴蠈?duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，基

于對(duì)癌基因、抑癌基因的認(rèn)識(shí)而研發(fā)的靶向治療藥物也已成功用于腫瘤臨床。然而，癌基因與抑

癌基因的功能只能部分解釋腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。一個(gè)細(xì)胞從正常細(xì)胞演變?yōu)榘┘?xì)胞到形成腫

痛并發(fā)生轉(zhuǎn)移，除細(xì)胞自身多基因的完雜變異外，還與其周?chē)拈g質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及相關(guān)內(nèi)皮

細(xì)胞等的功能密切相關(guān)。因此，雖然癌基因與抑癌基因?qū)δ[瘤的發(fā)生、發(fā)展很重要，但要想真正

全面認(rèn)識(shí)腫瘤的進(jìn)展過(guò)程，無(wú)論是對(duì)腫瘤細(xì)胞本身而言，還是對(duì)腫瘤細(xì)胞周?chē)纳L(zhǎng)環(huán)境而言，

仍然有許多問(wèn)題有待回答，要徹底認(rèn)識(shí)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，還有很長(zhǎng)的路要走。

第四章信號(hào)傳導(dǎo)疏通與腫瘤

正常情況下，細(xì)胞的增生僅發(fā)生在機(jī)體需要的時(shí)候，如造血細(xì)胞的更新、胚胎發(fā)育、損傷修復(fù)、

免疫應(yīng)答過(guò)程中淋巴細(xì)胞的克隆等，細(xì)胞的增生都受到嚴(yán)格而精細(xì)的調(diào)控，并在滿(mǎn)足機(jī)體的需要

后停止。腫瘤細(xì)胞是由正常細(xì)胞演化而成，它具備兩個(gè)特征:①無(wú)限制增生;②浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。腫瘤

細(xì)胞分子水平的改變可能發(fā)生在從配體到受體、從細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子到細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子等各

個(gè)不同的水平上，但最終都是導(dǎo)致細(xì)胞增殖的失控和播散生長(zhǎng)。

腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多因素、多基因參與、經(jīng)過(guò)多個(gè)階段才最終形成的、極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)

象。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究，極大地豐富了人們對(duì)細(xì)胞癌變機(jī)制的認(rèn)識(shí)。大部分人類(lèi)腫瘤都伴

隨著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，促使細(xì)胞過(guò)度增殖、凋亡受阻、血管形成、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。

隨著人們對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞機(jī)制的不斷深入，現(xiàn)已形成一種共識(shí)，特定的信號(hào)傳遞通路在癌癥的

發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。了解這些通路如何將細(xì)胞外環(huán)境中的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，將幫助我們

闡明細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基本分子機(jī)制，隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。

抗癌藥物的研發(fā)從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物進(jìn)人到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)新時(shí)代。1998年，

首個(gè)靶向HER2/neu的人源化單抗Tratuzurnab被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療

HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首個(gè)上市的小分子酷氨酸激酶抑制劑是特異靶向Bcr-Abl的

Gleevec,已先后被FDA批準(zhǔn)用于慢性髓樣白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)和胃腸道

間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)的治療。目前，絲氨酸/蘇氨酸和醋氨酸蛋白激

酶已成為最重要的一組藥物把點(diǎn)。超過(guò)20個(gè)分屬不同家族的受體和非受體酷氨酸激酶被作為

靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，包括EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR等。從1998年至今，已經(jīng)

有8個(gè)單抗和小分子酷氨酸激酶抑制劑先后上市，超過(guò)100個(gè)藥物正在進(jìn)行臨床研究。

基于腫瘤發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性的特點(diǎn)，絕大部分腫瘤不是單純依靠某一條信號(hào)通路來(lái)維持其生長(zhǎng)和

存活的，信號(hào)通路之間存在著交叉和代償。因此，分子靶向抗腫瘤藥物治療又提出另一個(gè)挑戰(zhàn)性

概念:多靶點(diǎn)酷氨酸激酶抑制(multipletargetedtyrosinekinaseinhibition)的策略。這一概念已經(jīng)

獲得了令人信服的臨床證據(jù)，兩個(gè)多靶點(diǎn)小分子化合物sunitinib和sorafenib最近已分別被FDA

批準(zhǔn)單藥用于腎癌。其中sunitinib同時(shí)靶向VEGFR和PDGFR、阻T和FLT3等多種酷氨酸激

酶。而sorafenib一方面通過(guò)抑制RAF島ffiKIERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng);另一方面通

過(guò)抑制VEGF和PDGF而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。可以預(yù)見(jiàn)，

多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將成為未來(lái)酷氨酸激酶抑制劑研發(fā)的新的方向。目前對(duì)正常細(xì)胞傳遞

增殖信號(hào)并生長(zhǎng)及細(xì)胞凋亡等分子機(jī)制的闡明，以及對(duì)關(guān)鍵信號(hào)功能改變引起的惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制的

廣泛認(rèn)識(shí)，及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域研究的深入，將為新一代抗腫瘤藥物的研發(fā)提供樂(lè)觀的前景。

第五章腫瘤的生長(zhǎng)

一、膨脹性生長(zhǎng)

許多良性腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)。這些腫瘤生長(zhǎng)較慢，不侵襲周?chē)＝M織。當(dāng)腫瘤的周?chē)鸁o(wú)明顯阻

礙時(shí)，向四周均勻擴(kuò)張，當(dāng)機(jī)械性地?cái)D壓鄰近組織，遇到較大阻力時(shí)，腫瘤可被塑成橢圓、扁圓

或啞鈴形等。隨著腫瘤體積的逐漸增大，腫瘤推開(kāi)或擠壓周?chē)M織，與周?chē)M織分界清楚

(circumscribed,welldemarcated),可以在腫瘤!周?chē)纬赏暾睦w維性被膜(capsule)。有被膜

的(encapsulated)腫瘤觸診時(shí)常常可以推動(dòng)，手術(shù)容易摘除，不易復(fù)發(fā)。這種生長(zhǎng)方式對(duì)局部

器官、組織的影響，主要是擠壓(compression)或阻塞。一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。

此外，部分惡性腫瘤亦可呈膨脹性生長(zhǎng)，如早期的肉瘤、甲狀腺濾泡性癌、腎癌、部分肝細(xì)胞

型肝癌。通常有包膜的惡性腫瘤元論包膜完整與否，都較無(wú)包膜者預(yù)后良好。

二、外生性生長(zhǎng)

體表腫瘤和體腔(如胸腔、腹腔)內(nèi)面的腫瘤，或管道器官(如消化道、泌尿生殖道)腔面的腫瘤，

常向表面生長(zhǎng)并形成突起，呈乳頭狀、息肉狀、草狀或菜花狀。這種生長(zhǎng)方式稱(chēng)為外生性生長(zhǎng)。

良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生氏，但惡性腫瘤在外生性生長(zhǎng)的同時(shí)，其基底部往往有浸潤(rùn)。

以外生性方式生長(zhǎng)的惡性腫瘤由于生長(zhǎng)迅速，腫瘤中央部血液供應(yīng)相對(duì)不足，腫瘤細(xì)胞易發(fā)生壞

死，壞死組織脫落后形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰殘。

三、浸澗性生長(zhǎng)(invasivegrowth)

惡性腫瘤多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞沿周?chē)M織間隙或淋巴管向周?chē)M織伸展，就像

樹(shù)根長(zhǎng)人泥土一樣，浸潤(rùn)并破壞周?chē)M織，從而使腫瘤組織與周?chē)＝M織界限不清，相互交錯(cuò)。

浸潤(rùn)性腫瘤沒(méi)有被膜，與鄰近的正常組織無(wú)明顯界限。臨床觸診時(shí)，腫瘤固定，活動(dòng)度小。手術(shù)

切除這種腫瘤時(shí)，需要比較廣泛地切除一部分周?chē)＝M織，因?yàn)檫@些部位也可能有少量腫瘤細(xì)

胞浸潤(rùn)。若切除不徹底，術(shù)后容易復(fù)發(fā)。

第六章腫瘤細(xì)胞的死亡方式

細(xì)胞死亡一般依據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)，分為凋亡(apoptosis)、壞歹匕(necrosis)、自噬(autophagy)及

有絲分裂災(zāi)難(mitoticcatastrophe)等。也可根據(jù)功能分類(lèi)，分為程序性細(xì)胞死亡和非程序性細(xì)

胞死亡。程序性細(xì)胞死亡［如凋亡、白噬、促炎性細(xì)胞死亡(pyroptosis)等］的共同點(diǎn)在于它們是

細(xì)胞主動(dòng)的死亡過(guò)程，能夠被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑所阻斷;而非程序性細(xì)胞死亡?般認(rèn)為是細(xì)

胞被動(dòng)的、無(wú)規(guī)則發(fā)生的死亡過(guò)程，不能被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑所阻斷。

50%以上的腫瘤細(xì)胞在凋亡機(jī)制上存在缺陷。凋亡異常直接導(dǎo)致本該死亡的細(xì)胞被保留下來(lái)，其

中有些突變的細(xì)胞增殖失控，從而形成腫瘤。因此從某種意義上說(shuō)，腫瘤是細(xì)胞凋亡異常的疾病。

細(xì)胞凋亡信號(hào)識(shí)別、整合和執(zhí)行的相關(guān)分子突變和異常表達(dá)均可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。目前研究得比

較清楚的是腫瘤抑制基因TP53突變、Bcl-2家族蛋白表達(dá)增加及TNF受體家族的突變等。

對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡分子機(jī)制的研究已開(kāi)始為藥物開(kāi)發(fā)提供新靶點(diǎn)和新思路，使特異性抗癌新藥的研

發(fā)成為可能。如已獲得美國(guó)FDA特批的酷氨酸激酶抑制物伊馬替尼(imatinib),通過(guò)上調(diào)促凋

亡Bcl-2家族成員BIM和BAD而殺傷慢性髓系白血病細(xì)胞，這是目前唯一能特異性殺傷腫瘤細(xì)

胞的小分子藥物，其研發(fā)完全基于對(duì)細(xì)胞凋亡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究。

利用凋亡調(diào)節(jié)分子作為抗腫瘤藥物篩選靶點(diǎn)的目的是:①激活凋亡信號(hào);②阻斷抑制凋亡的信號(hào)。

由于Bcl-2蛋白在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高表達(dá)，降低胞內(nèi)Bcl-2IBel-XL水平和阻斷BcJ-2/Bcl-XL

蛋白的抑凋亡活性成為研發(fā)的重點(diǎn)。如Bcl-2的反義寡核昔酸(Obli口即sen)已經(jīng)用于黑色素瘤

的治療(表2-7-0。唯BH3域蛋白可結(jié)合抗凋亡的Bcl-2和Bd-XL,其小分子模擬物ABT-737單

獨(dú)應(yīng)用即可抑制某些腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并可顯著增強(qiáng)其他抗癌藥物的作用。一種口服有活性的AB

下737類(lèi)似物(ABF263)治療血液腫瘤以及作為佐劑治療實(shí)體瘤已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段(表2-7-

0。其他的促凋亡化療藥物，包括靶向內(nèi)源性促凋亡caspase抑制物(survivin和XIAP)的藥物，

也正處在臨床試驗(yàn)階段。

惡性腫瘤的診斷，是臨床查體，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)，影像學(xué)觀測(cè)與病理檢查等多元化多手段診斷的統(tǒng)一。

近年來(lái)影像學(xué)的發(fā)展，使CLMRI、PET等檢查技術(shù)越來(lái)越廣泛地被用于臨床腫瘤學(xué)的診斷。而

隨著人們認(rèn)識(shí)到某些低分化腫瘤能夠特異性表達(dá)特定的癌胚抗原并分泌一些特異的激素,腫瘤標(biāo)

記物的測(cè)定在腫瘤診斷過(guò)程中也越來(lái)越為臨床醫(yī)師所倚重。雖然基因芯片(genechips)＞納米檢

測(cè)、PCR技術(shù)等基因檢測(cè)手段可以反映腫瘤組織中一些特定基因的變化，但是其較低的特異性

和靈敏度及極高的檢測(cè)成本制約了腫瘤診斷水平的進(jìn)一步提高。因此，在未來(lái)的腫瘤診斷發(fā)展

道路上，需要尋找特異性強(qiáng)、靈敏度高的分廣和免疫診斷及預(yù)后指標(biāo)。通過(guò)各種基因表達(dá)譜的研

究將H前臨床上常用的口創(chuàng)分期發(fā)展成為T(mén)NMG分期(G代表基因的變異)，將是未來(lái)腫瘤診斷

學(xué)研究的一個(gè)方向。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們錯(cuò)誤地認(rèn)為腫瘤是不治之癥。外科手術(shù)是第一個(gè)明顯改變各種腫瘤病程的治療方

法?，F(xiàn)代腫瘤治療手段已經(jīng)由過(guò)去的單純手術(shù)方式為主過(guò)渡到外科手術(shù)-化學(xué)治療.放射治療相結(jié)

合的綜合治療方式。雖然新的治療方式不斷涌現(xiàn)，不過(guò)這種綜合治療方式在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間仍將作

為一種基本的治療手段。其中，外科作為最經(jīng)典的腫瘤治療手段，其發(fā)展趨勢(shì)將是在強(qiáng)調(diào)完整切

除腫瘤病灶的同時(shí)兼顧手術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量及心理因素的影響，微創(chuàng)治療將作為一個(gè)新的發(fā)展方

向?；瘜W(xué)治療領(lǐng)域中新型藥物的開(kāi)發(fā)是將來(lái)腫瘤治療獲得突破的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展

分子機(jī)制的闡明，一些腫瘤細(xì)胞特異性的分子靶點(diǎn)將成為篩選特效抗癌藥物的過(guò)濾器，該類(lèi)藥物

不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而降低了一直以來(lái)困擾醫(yī)師與患者的化療副作用，這一特性不僅能

夠使該類(lèi)藥物在臨床大劑量使用，還可降低患者化療的輔助治療成本。放射治療在機(jī)制研究，設(shè)

備制造和治療效果方面均有巨大的進(jìn)步，成為該綜合治療手段中不可或缺的一環(huán)，積極發(fā)展術(shù)中

放療，減少放療對(duì)正常組織的損害以及增加放療適應(yīng)證是放療發(fā)展的三大方向。以免疫治療和基

因治療為代表的腫瘤生物治療近年來(lái)迅猛發(fā)展。隨著一些具有較強(qiáng)殺傷力的目的基因的發(fā)現(xiàn)及高

效選擇性遞藥載體的構(gòu)建成功，基因治療正在悄然成為腫瘤治療的第四大常規(guī)手段，因?yàn)樵撝委?/p>

方式可以特異性地針對(duì)腫瘤組織內(nèi)特定的變異基因進(jìn)行修復(fù)或通過(guò)促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡直接殺

傷腫瘤細(xì)胞。

無(wú)論是診斷技術(shù)的進(jìn)步還是治療手段的發(fā)展，從根本改善腫瘤患者預(yù)后的依然是"二早"，即早發(fā)

現(xiàn)，早診斷，早治療。在這個(gè)三位一體、缺一不可的診療過(guò)程中，如何及時(shí)的預(yù)測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移和

復(fù)發(fā)并采取相應(yīng)及時(shí)的防治措施，值得深入研究。

第七章血管生成

第一節(jié)血管生成簡(jiǎn)介

血管生成(Angiogenesis)是指從己存在的血管床產(chǎn)生新血管的過(guò)程。血管能攜帶氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

(如氨基酸、電解質(zhì))、激素及血細(xì)胞到機(jī)體各個(gè)組織器官維持代謝、更新和生長(zhǎng)，對(duì)胚胎器官發(fā)

育和成人傷口愈合等非常重要。

血管生成研究可追溯到100多年前。Gold虹m曾觀察到腫瘤組織周?chē)醒車(chē)@生長(zhǎng)的現(xiàn)象。

1968年，Greenblatt和Shubik提出腫瘤可產(chǎn)生彌散性血管生成物質(zhì)的假設(shè)。1971年，哈佛大

學(xué)的年輕醫(yī)師Folkman在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，提出假說(shuō)認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)

于血管生成，阻斷血管生成可能是治療腫瘤的有效策略。1976年，Gullion提出癌前病變?cè)诎┳?/p>

過(guò)程中獲得血管生成的能力。然而，"腫瘤依賴(lài)于血管生成"這一學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期得不到認(rèn)可。直到1987

年Folkman從腫瘤組織分離獲得笫一個(gè)腫瘤血管生成因子(TAF)即堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF),為這一■學(xué)說(shuō)提供了新的證據(jù)。之后，F(xiàn)olkman實(shí)驗(yàn)室

又陸續(xù)建立了內(nèi)皮細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新的血管生成抑制蛋白血管抑素(angiostatin)和內(nèi)皮

抑素(endostatin),這兩種蛋白能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。血管生成的學(xué)說(shuō)逐漸引起了學(xué)術(shù)界的廣

泛興趣，并迅速成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。腫瘤血管生成的機(jī)制得到廣泛深入的研究，新的內(nèi)源性

促血管生成和抗血管生成因子不斷地被發(fā)現(xiàn)、分離和鑒定。針對(duì)腫瘤血管生成的分子機(jī)制設(shè)計(jì)的

抗血管生成藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床。第一個(gè)腫瘤抗血管生成藥物抗內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular

endothelialgrowthfactor,VEGF)單克隆抗體于2003年經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)上市，進(jìn)入臨床，用于治療轉(zhuǎn)

移性大腸癌。腫瘤的血管生成研究進(jìn)入了新的階段。值得一提的是，F(xiàn)olkman教授因在本領(lǐng)域

作出的杰出貢獻(xiàn)而被尊稱(chēng)為"腫瘤抗血管生成治療的先驅(qū)。

第二節(jié)腫瘤血管生成的分子機(jī)制

腫瘤血管生成取決于促血管生成和抗血管生成因子之間的平衡。目前分離鑒定的內(nèi)源性促血管生

成和抗血管生成因子已有數(shù)十種。深人研究它們的活性作用及彼此的相互調(diào)節(jié)機(jī)制，闡明各類(lèi)因

子的作用機(jī)制及在腫瘤血管生成中的作用，對(duì)研發(fā)新的抗血管生成藥物無(wú)疑具有重要意義。

腫瘤細(xì)胞能分泌VEGF等細(xì)胞因子，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活

化。大多數(shù)促血管生成因子如bFGF,PDGF,TGF-a、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocytegrowth

factor,HGF)以及且-6、IL-8等細(xì)胞因子通過(guò)刺激VEGF等表達(dá)或通過(guò)募集相關(guān)的細(xì)胞而間接發(fā)

揮促血管生成作用。PDGF主要通過(guò)作用于血管周細(xì)胞起作用。直接作用的促血管生成分子對(duì)

血管生成起主要作用，包括VEGF及受體家族成員，Ang及受體家族成員(主要是Tie-2)及Notch

信號(hào)途徑。

第三節(jié)腫瘤的抗血管生成治療

目前用于腫瘤治療的化療藥物靶向性差，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷增殖活躍的骨髓造血細(xì)

胞及其他正常細(xì)胞如胃腸蒙古膜細(xì)胞，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，影響患者的依從性。盡管近十余年

來(lái)，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性靶向藥物已開(kāi)始進(jìn)入臨床應(yīng)用，但因腫瘤細(xì)胞的不均一性及基因組的

高度不穩(wěn)定性，其應(yīng)用范圍受到極大的限制。腫瘤細(xì)胞易于獲得耐藥性，這是臨床腫瘤治療失敗

的主要原因。腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)異常及間質(zhì)壓力的升高，使藥物從血管進(jìn)入腫瘤組織非常有限，

藥物的局部濃度較低，影響療效。與此對(duì)應(yīng)，抗血管生成的腫瘤治療策略有以下的潛在優(yōu)勢(shì):①

血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因組較為穩(wěn)定，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的治療不易產(chǎn)生耐藥性;②正常的毛細(xì)血管

內(nèi)皮細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，而腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍，出現(xiàn)許多相對(duì)特異的標(biāo)記分子，如VEGF

受體、整合素、Tie-2受體等，它們的表達(dá)較正常內(nèi)皮細(xì)胞高50倍以上，是潛在的抗腫瘤血管

靶向分子，靶向這些分子的治療可避免對(duì)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷;③由于腫瘤血管本身是藥物

的靶部位，因此，藥物易于到達(dá)并在局部形成較高濃度;④從理論上推算，-個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞要飼養(yǎng)

5-100個(gè)腫瘤細(xì)胞，因此，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更為有效;⑤血管生成是腫瘤

的基本生物特性，實(shí)體腫瘤與血液系統(tǒng)惡性腫瘤均依賴(lài)于血管生成。因此，針對(duì)腫瘤血管的治療

策略具有抗痛的廣譜性，適合多種腫瘤的治療。

第四節(jié)臨床應(yīng)用的抗血管生成藥物

進(jìn)入臨床應(yīng)用的抗血管生成藥物包括單克隆抗體類(lèi)藥物、小分子靶向(TKI類(lèi))藥物、蛋白類(lèi)(內(nèi)源

性抗血管生成物)藥物及化合物等。

1.單克隆抗體類(lèi)藥物現(xiàn)有抗血管生成藥物主要集中于靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路。抗血管

生成藥物中研發(fā)最成功的當(dāng)屬抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)。貝伐單抗是人源化

的VEGF中和抗體，為IgGI型抗體，由人抗體的骨架區(qū)和能同VEGF特異性結(jié)合的鼠源性抗體

的CDR區(qū)融合，分子量約為I49KD。貝伐單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF同表達(dá)于血管內(nèi)

皮細(xì)胞表面的VEGF受體相結(jié)合，抑制VEGF的促血管生成作用，發(fā)揮抗血管生成作用。貝伐

單抗經(jīng)過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照皿期試驗(yàn)證實(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移性大腸癌有效，已經(jīng)批準(zhǔn)上市，進(jìn)入臨床。這是第

一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成類(lèi)藥物。此外，貝伐單抗也獲準(zhǔn)與化療聯(lián)用，用于晚期非小細(xì)胞

肺癌的一線治療?？筕EGF-R的抗體藥物正在研發(fā)。

2.小分子靶向藥物除了抗體類(lèi)藥物封閉VEGF或VEGF禮小分子靶向藥物是另一類(lèi)較為成熟井

已進(jìn)入臨床的藥物。小分子靶向藥物通常指酷氨酸激酶抑制劑(TKI),能夠抑制VEGF-R的磷酸

化從而阻斷內(nèi)皮細(xì)胞VEGF-R信號(hào)途徑的活化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。SU54I6是一種

VEGF-R蛋白激酶抑制劑，它能結(jié)合在腺瞟嶺結(jié)合袋中而使Flk-IIKDR失活。SU5416在體外沒(méi)

有抗腫瘤活性，但在體內(nèi)顯示了有劑量依賴(lài)的腫瘤抑制作用。SU5416在裸鼠移植的黑色素瘤、

腦膠質(zhì)瘤、纖維肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤模型中顯示了良好的抗腫瘤效應(yīng)。其抗

癌機(jī)制為通過(guò)抑制VEGFR活性來(lái)降低腫瘤血管生成和血管密度，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。另一種

TKI類(lèi)藥物SU6668比SU54I6具有更廣泛的激酶抑制作用，在臨床前研究中SU6668顯示了對(duì)

多種腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。PTK787/ZK222584是一種合成的小分子化合物，能強(qiáng)烈的抑制

VEGF誘導(dǎo)的KDR磷酸化和內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移，并在多種腫瘤模型中產(chǎn)生了抗腫瘤新生血

管生成作用。除此以外，已經(jīng)研發(fā)成熟進(jìn)入皿期臨床試驗(yàn)或己上市的本類(lèi)藥物包括ZD6474、舒

尼替尼(SUI1248/suMtinib)及索拉非尼(BAY93-4006/sorafenib)等。這類(lèi)TKI藥物不僅能抑制

VEGF-R的酷氨酸殘基磷酸化，也能抑制其他結(jié)構(gòu)相類(lèi)似的受體酷氨酸激酶，如PDGF受體、

c-k隊(duì)raf激酶等。這使TKI類(lèi)藥物作用更為廣泛，除了內(nèi)皮細(xì)胞外，還能直接作用于腫瘤細(xì)胞

或周細(xì)胞。由于其作用的廣泛性，其單藥療效優(yōu)于抗體藥單藥療效，毒副作用也更大，這與預(yù)期

相符。

3.蛋白類(lèi)藥物目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種內(nèi)源性抗血管生成物。曾有學(xué)者將這些內(nèi)源性抗血管生成物

分為兩大類(lèi):細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)來(lái)源和非基質(zhì)來(lái)源。前者常為ECM或血管基底膜蛋白的裂解片

段，如內(nèi)皮抑素、腫瘤抑素(Tumstatin)及Arresten等(見(jiàn)表9-1內(nèi)源性抗血管分子)。這些內(nèi)源

性抗血管生成蛋白或多膚具有潛在的腫瘤治療價(jià)值。采用基因工程的方法能大量生產(chǎn)這類(lèi)重組蛋

白藥物，推動(dòng)J'臨床研發(fā)速度。血管抑素(angiostatin)是纖溶酶原的??個(gè)蛋白片段，是一個(gè)較強(qiáng)

的血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖抑制劑。其作用可能與其特異的作用于ATP合成酶的a/日亞

單位有關(guān)。臨床研究觀察到血管抑素能阻斷裸小鼠移植瘤的血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。內(nèi)皮抑素

(endostatin)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和抗血管生成活性比血管抑素強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，低劑量的內(nèi)皮抑

素能抑制小鼠多種腫瘤模型的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并且沒(méi)有表現(xiàn)出抗原性和毒性。內(nèi)皮抑素與其他一些

血管抑制劑相比，其抑制血管生成作用最強(qiáng)。重組內(nèi)皮抑素在國(guó)外已進(jìn)行了臨床1111期試驗(yàn)，

證明其安全有效。我國(guó)自主研發(fā)的一類(lèi)新藥重組人血管內(nèi)皮抑素已通過(guò)E期臨床研究上市并進(jìn)

入臨床。蛋白類(lèi)藥物難點(diǎn)在于體外表達(dá)純化出具有足夠生物學(xué)活性蛋白質(zhì)。此外，此類(lèi)藥物需要

反復(fù)、持續(xù)靜脈給藥，不如II服小分子靶向藥物用藥方便。此外，此類(lèi)藥物的作用機(jī)制復(fù)雜，還

有待進(jìn)一步闡明，這也限制了其臨床應(yīng)用前景。

4.化療藥物有一些腫瘤化療藥物研發(fā)的初期并不是作為抗血管生成藥物，后來(lái)卻發(fā)現(xiàn)具有抗血

管生成的活性，如沙利度膠(thalidomide),其第二代藥物來(lái)那度股(lenalidomide)已經(jīng)進(jìn)入臨床，

用于多發(fā)性骨髓瘤的治療?；熕幬锬苤苯幼饔糜谀[瘤血管中分裂增殖的內(nèi)皮細(xì)胞，或殺傷外周

血中骨髓來(lái)源的內(nèi)皮前體細(xì)胞及其他具有促血管生成活性的細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，一次性

大劑量化療能誘導(dǎo)腫瘤血管血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，但化療間歇期骨髓來(lái)源的細(xì)胞迅速歸巢到腫瘤

部位，引起腫瘤血管重新生成。因此學(xué)者提出節(jié)拍式化療，即采用小劑量持續(xù)給藥方式，縮短化

療間歇期，優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方式，提高抗腫瘤療效。已經(jīng)有臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證節(jié)拍式化療的實(shí)際療

效。

第八章腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

第一節(jié)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移簡(jiǎn)介

侵襲(或浸潤(rùn))(invasion)與轉(zhuǎn)移(metastases)是惡性腫瘤危及生命的最主要生物學(xué)特性。

所謂腫瘤侵襲(浸潤(rùn))是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種方式破壞周?chē)＝M織結(jié)構(gòu)，脫離原發(fā)腫瘤并異常地

分布于周?chē)M織及其間隙的過(guò)程。它是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提步驟，但部分良性腫瘤也具

有向周?chē)M織及其間隙浸潤(rùn)的特性。沒(méi)有發(fā)生或者侵襲程度較為局限的惡性腫瘤通?？梢酝ㄟ^(guò)手

術(shù)等多學(xué)科綜合治療手段達(dá)到根治的目的。

所謂轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離其原發(fā)部位，在體內(nèi)通過(guò)各種途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)與原發(fā)部位不連

續(xù)的組織繼續(xù)增殖生長(zhǎng)，并形成與原發(fā)腫瘤同樣病理性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的全過(guò)程。具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特

性是惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的最主要的特征之一。

局部侵襲通過(guò)對(duì)局部正常器官的壓迫、損毀，抑制影響正常器官組織的功能。而轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，標(biāo)

志著腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折，一且出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往意味著腫瘤進(jìn)入晚期階段，單憑局部治療難以

達(dá)到治愈目的。

因此腫瘤的早期篩查愈加重耍，目前采用的宮頸細(xì)胞學(xué)涂片篩查宮頸癌、乳腺X線攝片篩查乳。

第二節(jié)針對(duì)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的治療策略

一、針對(duì)侵襲與轉(zhuǎn)移的基因調(diào)控

侵襲與轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，需多基因而非單基因調(diào)節(jié)。任何抑制因素的缺失或是致癌

因素的過(guò)度表達(dá)與活性增強(qiáng)都會(huì)導(dǎo)致侵襲與轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

（一）轉(zhuǎn)移抑制基因

由于有腫瘤抑制基因的存在，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移抑制基因理論假說(shuō)的問(wèn)世。早期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠

胚胎纖維細(xì)胞在轉(zhuǎn)染c-Ha-ras基因之后，具有明顯的轉(zhuǎn)移性能特征，但是當(dāng)c-Ha-ras與腺病毒

E1A共同轉(zhuǎn)染時(shí)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，失去轉(zhuǎn)移性能，因此E1A被認(rèn)為具有抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的

作用。

同樣，TIMP-I與TIMP-2也具有轉(zhuǎn)移抑制作用，其對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要表現(xiàn)在侵襲階段,

最近還有實(shí)驗(yàn)證明TIMP可能具有抑制血管生成的作用。

另一重要的轉(zhuǎn)移抑制基因?yàn)閚m230nm23的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系極為密切。在小

鼠模型中，nm23的表達(dá)高者具有低轉(zhuǎn)移”性;而nm23表達(dá)低者常伴有高轉(zhuǎn)移性。

（二）基因調(diào)控下的腫瘤僵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，可涉及多個(gè)癌基因與抑癌基因的改變，并與癌基因及

抑制基因之間的失衡有關(guān)。

研究資料表明，至少有10余種癌基因證實(shí)可誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，如Myc、Ras、

Mos,Raf、Fes,Fms、S町、Fos、p53（突變型）、Erb-B-2等。其中最具特征的是Ras基因，

Ras基因作為原癌基因類(lèi)的家族包括N-Ras、K-Ras和H-Ras:類(lèi)，它們對(duì)某些動(dòng)物和人類(lèi)惡

性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，將激活的或突變的Ras癌基因轉(zhuǎn)染給鼠源性成纖維細(xì)胞瘤（Nh3T3）,會(huì)引起腫瘤轉(zhuǎn)

移。與Ras癌基因轉(zhuǎn)染引起的轉(zhuǎn)移有關(guān)的幾種效應(yīng)蛋白是W型膠原酶、組織蛋白酶以及與遷移

能力有關(guān)的細(xì)胞因子。

（三）腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療

基因治療是將功能基因通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)手段轉(zhuǎn)染異常細(xì)胞，糾正其相關(guān)致病基因的表達(dá)，并

使其獲得功能蛋白或酶等基因表達(dá)產(chǎn)物，從而達(dá)到治療目的。

腺癌都已經(jīng)取得了非常好的效果。盡管如此，仍有近30%的患者在明確惡性腫瘤診斷之初，就

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而另有近30%的患者可能已經(jīng)存在隱匿的轉(zhuǎn)移病灶。

基因治療的方法可分為體細(xì)胞基因治療和直接基因治療，前者是將受體細(xì)胞在體外培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染人

外源基因再將細(xì)胞植回體內(nèi)，后者是將選擇載體插入基因片段注入體內(nèi)直接轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞。

從腫瘤基因治療的策略又可將其分為以下幾類(lèi):①增強(qiáng)宿主免疫能力;②恢復(fù)或增強(qiáng)抑癌基因的

功能;③阻斷癌基因;④增強(qiáng)化療及放療敏感性;⑤細(xì)胞基因殺傷作用等。

以下是幾種直接針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移基因以及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的基因治療方法。

1.nm23腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23的表達(dá)水平能夠影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移行為早已得以證實(shí)，將此基

因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞成為腫瘤基因治療的優(yōu)選方法之一，特別是通過(guò)基因轉(zhuǎn)染改變腫瘤細(xì)胞高轉(zhuǎn)移潛

能、低nm23表達(dá)的狀態(tài)，對(duì)控制腫瘤轉(zhuǎn)移具有較高的治療價(jià)值。對(duì)nm23低表達(dá)且高轉(zhuǎn)移的細(xì)

胞株進(jìn)行nm23基因轉(zhuǎn)染后，接種于動(dòng)物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)原高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移傾向大為改觀。

另有研究者在動(dòng)物體內(nèi)以卵巢癌及前列腺癌進(jìn)行nm23原位轉(zhuǎn)染,發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤灶出現(xiàn)的時(shí)間

大大延后，而且病灶也明顯稀少。類(lèi)似結(jié)果在乳腺癌和結(jié)腸癌的基礎(chǔ)與臨床研究中也有報(bào)道。

2.tPA與PAI除直接恢復(fù)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因表達(dá)水平外，通過(guò)基因轉(zhuǎn)染改變腫瘤細(xì)胞凋亡蛋白

的活性以阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移也是目前重要研究課題。有人選用低tPA表達(dá)且低轉(zhuǎn)移屬性的腫瘤細(xì)胞

株，將tPA全長(zhǎng)cDNA進(jìn)行體外轉(zhuǎn)染，經(jīng)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞tPA表達(dá)明顯升高，其低轉(zhuǎn)移屬性轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

高發(fā)轉(zhuǎn)移瘤灶。另選用高tPA表達(dá)的高轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞株，將PAI-1cDNA插入腫瘤細(xì)胞內(nèi)后，其

高轉(zhuǎn)移特性得以向低轉(zhuǎn)移特性逆轉(zhuǎn)。

3.Ras基因Ras基因表達(dá)與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，Ras基因轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞后可使

其賦有較強(qiáng)的遷移運(yùn)行能力。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Ras反義寡核昔酸片段，通過(guò)載體導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞后，使

反義序列與Ras基因互補(bǔ)結(jié)合，阻斷其表達(dá)活性，最終達(dá)到抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的目的。

二、針對(duì)轉(zhuǎn)移與侵襲研究的新技術(shù)進(jìn)展

目前研究腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的最大的技術(shù)性挑戰(zhàn)來(lái)自于如何能夠在原位進(jìn)行研究，保證組織形態(tài)不

受影響，避免因?yàn)轶w外培養(yǎng)等造成的技術(shù)性偏差。這一設(shè)想目前已經(jīng)成為可能。

激光捕獲顯微分離技術(shù)(LaserCaptureMicrodissection,LCM)可以使用常規(guī)方法，在載玻片上

制作冰凍或者石蠟切片以及染色的基礎(chǔ)匕借助顯微鏡觀察，利用能量較低的近紅外激光激發(fā)，

從而能夠快速、安全、準(zhǔn)確地獲得細(xì)胞亞群甚至單個(gè)細(xì)胞;并進(jìn)行相關(guān)的DNA、陽(yáng)燦、蛋白等檢

驗(yàn)分析，自問(wèn)世以來(lái)被廣泛用于基于組織類(lèi)型的大分子研究，取得了高靈敏和良好重復(fù)性的結(jié)果。

這也使得對(duì)正常、癌前、惡性、侵襲、轉(zhuǎn)移等不同階段的細(xì)胞進(jìn)行高分辨的分離與識(shí)別并進(jìn)行相

關(guān)諸如蛋白組學(xué)、基因類(lèi)型、基因表達(dá)等分子生物學(xué)的研究成為可能，同時(shí)為進(jìn)一步分析比較不

同惡性轉(zhuǎn)換程度、侵襲進(jìn)展程度的蛋白活性成為現(xiàn)實(shí)。同時(shí)也為腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中以及腫瘤

血管形成過(guò)程中相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究創(chuàng)造了良好的條件。為這一領(lǐng)域中病原學(xué)、診斷標(biāo)志物、

個(gè)體化治療等研究提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支持。

LCM甚至被認(rèn)為是繼PCR技術(shù)、組織芯片技術(shù)之后的第三大分子生物學(xué)技術(shù)革命。

三、針對(duì)侵襲與轉(zhuǎn)移的分子靶向治療

處于調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移以及血管形成關(guān)鍵部位的酷氨酸激酶受體家族(RTKs)目前是腫瘤分子靶向治

療的主要作用點(diǎn)。目前針對(duì)激酶最主要的靶向藥物包括模擬ATP結(jié)構(gòu)阻斷或廢除其相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)途

徑的小分子藥物以及結(jié)合受體及其配體的單克隆抗體。至今，此類(lèi)酷氨酸激酶受體(RTKs)包括

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的配體與受體、E型酷氨酸受體(c-kit,abJ)、血

小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGF)等。

目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)針對(duì)上述靶點(diǎn)的藥品上市，包括吉非替尼、厄洛替尼、西

妥昔單抗、曲妥珠單抗等。

第三篇腫瘤的診斷

第一章腫瘤學(xué)病理診斷

第一節(jié)腫瘤學(xué)病理診斷概述

腫瘤的診斷是?個(gè)多學(xué)科的綜合分析過(guò)程。臨床醫(yī)師通過(guò)病史、體格檢查和各種診斷技術(shù)，對(duì)全

部資料進(jìn)行綜合分析，才能確定診斷。近年來(lái)，隨著腫瘤診斷技術(shù)不斷改進(jìn)和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，

腫瘤診斷準(zhǔn)確性已大大提高。然而要確定是否是腫瘤、腫瘤的良惡性和惡性程度以及腫瘤的組織

學(xué)分型，目前仍然要依賴(lài)病理學(xué)診斷。病理學(xué)診斷被公認(rèn)為是最后診斷，是"金標(biāo)準(zhǔn)"。

一、腫瘤的診斷依據(jù)

腫瘤的診斷為臨床治療服務(wù)，診斷依據(jù)是治療的前提，而且還反映了腫瘤資料的可靠程度。隨著

醫(yī)學(xué)新技術(shù)和新方法不斷涌現(xiàn)，腫瘤的診斷依據(jù)也在不斷變化，日益趨向更精確、更可靠。目前

把腫瘤的診斷依據(jù)分為以下5級(jí)：

(一)臨床診斷

臨床診斷僅根據(jù)臨床病史和體格檢查所獲得的臨床癥狀和體征等資料，結(jié)合腫瘤基礎(chǔ)知識(shí)和臨床

實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在排除其他非腫瘤性疾病后所作出的診斷。臨床診斷依據(jù)通常只能用于回顧性死因調(diào)

查，一般不能作為治療依據(jù)。

(二)專(zhuān)一性檢查診斷

專(zhuān)一性檢查診斷指在臨床符合腫瘤的基礎(chǔ)匕結(jié)合具有一定特異性檢查的各種陽(yáng)性結(jié)果而作出的

診斷。包括實(shí)驗(yàn)室和生化檢查、影像學(xué)(放射線、超聲、放射性核素等)檢查等。例如，肝癌的甲

胎蛋白(AFP)、大腸癌的癌胚抗原(CEA)檢測(cè);肺癌的X線胸片上見(jiàn)到腫塊影;消化道腫瘤的X線

頓餐造影或頓劑灌腸;骨腫瘤的CT和MRI檢查可確定腫瘤的性質(zhì)和范圍;惡性淋巴瘤的PET-CT

檢查可確定腫瘤累及部位和范圍;腹部臟器腫瘤的超聲檢查;甲狀腺結(jié)節(jié)的放射性核素顯像檢查

等。

(三)手術(shù)診斷

外科手術(shù)或各種內(nèi)鏡檢查時(shí)，通過(guò)肉眼觀察贅生物的特性而作出的診斷，但未經(jīng)病理學(xué)取材證實(shí)。

(四)細(xì)胞病理學(xué)(Cytopathology)診斷

依據(jù)脫落細(xì)胞學(xué)或穿刺細(xì)胞學(xué)以及外周血涂片檢查而作出腫瘤或白血病的診斷。

(五)組織病理學(xué)(Histopathology)診斷

腫瘤經(jīng)空芯針穿刺、鉗取、切取或切除后，制成病理切片進(jìn)行組織學(xué)檢查而作出的診斷。

上述5級(jí)診斷依據(jù)的可靠性依次遞增，故組織病理學(xué)診斷為最理想的診斷依據(jù)。在手術(shù)和內(nèi)鏡

檢查時(shí)，如疑為腫瘤，均應(yīng)取活組織檢查，特殊情況下至少應(yīng)做細(xì)胞學(xué)涂片檢查。惡性腫瘤治療

前，除極少數(shù)情況下，均應(yīng)有明確的組織病理學(xué)診斷，否則無(wú)論臨床上如何懷疑患者為惡性腫瘤,

都不能完全確立診斷和實(shí)施毀損性治療。有些腫瘤如肺癌可以通過(guò)痰涂片找到癌細(xì)胞而確診，白

血病可以通過(guò)骨髓穿刺活檢和外周血涂片檢查作出診斷和分型。對(duì)于院外己確診的腫瘤患者，尚

需復(fù)查全部病理切片和(或)涂片，以保證腫瘤病史資料的完整性，糾正可能產(chǎn)生的診斷失誤。

二、常用診斷術(shù)語(yǔ)釋義

I.腫瘤(tumor,neoplasm)機(jī)體在各種致病因子作用下，引起細(xì)胞遺傳學(xué)物質(zhì)改變［包括原癌基因

突變、擴(kuò)增和(或)抑癌基因丟失、失活等］,導(dǎo)致基因表達(dá)異常、細(xì)胞異常增殖而形成的新生物(new

growth)?腫瘤細(xì)胞失去正常調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對(duì)自主生長(zhǎng)能力，當(dāng)致病因子消失后仍能

繼續(xù)生長(zhǎng)。

2.良性腫瘤(benign陽(yáng)mor)無(wú)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤。腫瘤通常有包膜或邊界清楚，呈膨脹性生

長(zhǎng)，生長(zhǎng)速度緩慢，瘤細(xì)胞分化程度高，對(duì)機(jī)體危害小。

3.惡性腫瘤(malignant陽(yáng)mor)具有浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤。腫瘤通常無(wú)包膜，邊界不清，蜩圍

組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，生長(zhǎng)迅速，瘤細(xì)胞分化不成熟，有不同程度異型性，對(duì)機(jī)體危害大，?？梢驈?fù)

發(fā)、轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。依據(jù)瘤細(xì)胞異型性、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的大小，又可將惡性腫瘤分為低度、

中度和高度惡性腫瘤。

4.交界性腫瘤(borderlinetumor)組織形態(tài)和生物學(xué)行為介于良性和惡性之間的腫瘤，也可稱(chēng)為

中間性腫瘤(intermediatetumor)。在腫瘤臨床實(shí)踐中，良、惡性難以區(qū)分的腫瘤并不少見(jiàn)，這類(lèi)

腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往不易明確地界定。因此，在作交界性腫瘤診斷時(shí)，常需附以描述和說(shuō)明。交

界性腫瘤還可分為局部侵襲性(locallyaggressive)和偶有轉(zhuǎn)移性(rarelymetastasizing)兩類(lèi)。前

者常局部復(fù)發(fā)，伴有浸潤(rùn)性和局部破壞性生長(zhǎng)，但元轉(zhuǎn)移性潛能;后者除常有局部復(fù)發(fā)外，還偶

可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的概率＜2%。

5.乳頭狀瘤(papilloma)非腺上皮或非分泌性上皮，如鱗狀上皮或尿路上皮的良性腫瘤。

6.腺瘤(adenoma)腺上皮或分泌性上皮，如結(jié)腸或甲狀腺的良性腫瘤。

7.癌(carcinoma)上皮性惡性腫瘤。包括鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、腺癌、囊腺癌以及基底細(xì)胞

癌等。

需注意的是癌癥(cancer)泛指一切惡性腫瘤。有時(shí)被用作癌(carcinoma)的同義詞;當(dāng)惡性腫瘤廣

泛播散，稱(chēng)作癌病(carcinomatosis,carcinosis)?在病理學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)中，不使用"癌癥'和"癌病"

這些名稱(chēng)。

8.肉瘤(sarcoma)間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，通常包括纖維組織、脂肪、平滑肌、橫紋肌、脈管、

間皮、滑膜、骨和軟骨等間葉組織的惡性腫瘤。

9.淋巴瘤(lymphoma)又稱(chēng)為惡性淋巴瘤(malignantlymphoma),是一種在造血和淋巴組織中主

要累及淋巴結(jié)和(或)結(jié)外，通常形成明顯腫塊的淋巴細(xì)胞惡性腫瘤。淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤

(non-Hodgkinlymphoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphorr叫。非霍奇金淋巴瘤可依據(jù)細(xì)胞起

源分為B細(xì)胞腫瘤以及T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤;依據(jù)細(xì)胞分化階段還可分為前體細(xì)胞(precursor)

和成熟細(xì)胞(maturecell)腫瘤。

10.白血病(leukem⑶一種在造血和淋巴組織中主要累及骨髓和周?chē)海恍纬赡[塊的骨髓細(xì)

胞或淋巴細(xì)胞及其前體的惡性腫瘤。有時(shí)白血病和淋巴瘤可同時(shí)存在。

11.母細(xì)胞瘤(blastoma)通常指組織學(xué)相似于器官胚基組織形成的惡性腫瘤，如起自視網(wǎng)膜胚基

的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。偶爾，母細(xì)胞瘤可以是起自某些幼稚細(xì)胞的良性腫瘤，如脂肪母細(xì)胞瘤。

12.喘瘤(teratoma)發(fā)生在性腺(卵巢、辜丸)和性腺外中線部位(縱隔、配尾部、松果體等)，由

內(nèi)、中、外3個(gè)胚層的不同組織類(lèi)型或成分所形成的腫瘤。依據(jù)組成不同組織類(lèi)型細(xì)胞的成熟

程度分為未成熟畸胎瘤(不成熟胚胎型組織)和成熟畸胎瘤(成熟成人型組織)。成熟畸胎瘤常呈囊

性，當(dāng)由類(lèi)似表皮其及附屬器的成熟組織襯覆囊腫時(shí)，稱(chēng)為皮樣囊腫(dermoidcyst)。偶爾，成

熟畸胎瘤的某種成分惡變?yōu)榘┗蛉饬觯Q(chēng)為成熟畸胎瘤惡變。少數(shù)畸胎瘤可由二個(gè)胚層，甚至，

一個(gè)胚層(外胚層或內(nèi)胚層)的組織類(lèi)型組成，后者稱(chēng)為單胚層畸胎瘤(monodermalteratoma),

如卵巢甲狀腺腫(stromaovarii)是最常見(jiàn)的單胚層畸胎瘤。

13.混合瘤(mixedtumor)由多種細(xì)胞類(lèi)型的結(jié)合所形成的腫瘤，如涎腺多形性腺瘤、乳腺纖維腺

瘤、子宮惡性中胚葉混合瘤。

14.間葉瘤(mesenchymoma)由除纖維組織以外的兩種或兩種以上間葉成分(脂肪、平滑肌、橫

紋肌、骨和軟骨等)所形成的腫瘤。依據(jù)間葉成分的良、惡性，可分為良性間葉瘤和惡性間葉瘤。

在診斷間葉瘤時(shí)，應(yīng)注明各種不同類(lèi)型的間葉成分。

15.癌肉瘤(carcinosarcoma)由癌和肉瘤兩種不同成分密切混合所形成的腫瘤。

16.碰撞瘤(collisiontumor)兩種不同類(lèi)型的腫瘤發(fā)生在同一部位而形成的腫瘤。

17.瘤樣病變(tumor-likelesion)非腫瘤性增生所形成的瘤樣腫塊，如煤痕疙瘩、骨化性肌炎、結(jié)

節(jié)性肝細(xì)胞增生、男性乳腺增生等。瘤樣病變與真”性腫瘤的區(qū)別在于前者缺乏自主性生長(zhǎng)能力，

有自限性。過(guò)去曾經(jīng)認(rèn)為是瘤樣病變