第16章超敏反應Hypersensitivity第一節(jié)概述一、概念超敏反應（hypersensitivity）：亦稱變態(tài)反應，指機體（再次）接觸（相同）抗原時，發(fā)生以生理功能紊亂和/或組織細胞損傷為表現(xiàn)的特異性免疫應答，其實質(zhì)為異?；虿±硇缘拿庖邞鹱儜阂鸪舴磻目乖醮巫⑸浜？舅責o明顯反應再次注射?？舅貙е鹿匪劳鯮ichet和Porteir提出了過敏反應的概念，二人因此獲1913年諾貝爾獎。二、分類根據(jù)發(fā)生機制和臨床特點，可分為：Ⅰ型超敏反應—速發(fā)型或過敏反應型Ⅱ型超敏反應—溶細胞型或細胞毒型Ⅲ型超敏反應—免疫復合物型Ⅳ型超敏反應—遲發(fā)型或細胞介導型類型參加成分發(fā)病機理臨床疾病抗體Ⅰ型（速發(fā)型）IgE、肥大細胞、嗜堿性粒1.IgE產(chǎn)生2.IgE吸附于肥大細胞等表面3.抗原與IgE結(jié)合4.釋放活性物質(zhì)，作用效應器官青霉素過敏癥、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等Ⅱ型（溶細胞型）IgG、IgM、補體，Mφ、NK細胞1.抗原抗體結(jié)合（4種情況）2.補體參與引起細胞溶解或損傷3.（補體不參與）Mφ吞噬輸血反應、新生兒溶血癥、血小板減少癥等Ⅲ型（免疫復合物型）IgG、IgM、IgA、補體、中性粒細胞1.免疫復合物形成2.中等大小免疫復合物沉積在血管基底膜或其他組織間隙3.激活補體，吸引中性粒細胞，釋放溶酶體酶，引起炎癥反應血清病、腎小球腎炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等細胞Ⅳ型（遲發(fā)型）T細胞、單核Mφ1.抗原刺激T細胞致敏2.致敏T細胞再次接觸抗原，直接殺傷靶細胞，或產(chǎn)生各種因子，引起病變。接觸性皮炎、傳染性變態(tài)反應、移植排斥等第二節(jié)I型超敏反應基本概念：相同抗原入侵后，與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE發(fā)生交聯(lián)，導致細胞脫顆粒和活性介質(zhì)的釋放，數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)毛細血管擴張、通透性增強、平滑肌收縮、腺體分泌增強等反應，又稱為速發(fā)型超敏反應病例1：某男孩，15歲，急性扁桃體炎，青霉素治療。皮試為弱陽性，護士誤作陰性處理，給患者靜脈滴注青霉素，約半分鐘后，患者出現(xiàn)胸悶、氣急、呼吸困難，隨即抽搐、昏迷、搶救不及而死亡。（時間短、癥狀重）病例2：一婦女吃油炸蠶蛹,剛吃下幾個,忽然嘴里麻木,全身瘙癢并起滿皮疹,接著腹痛、腹泄、惡心、嘔吐。病例分析Ⅰ型超敏反應的特點1.發(fā)生快、消失也快。2.參與的抗體為IgE。3.有明顯個體差異和遺傳傾向性。4.一般不破壞組織細胞。一、發(fā)生機制分為3個階段致敏階段：抗原進入機體后，誘發(fā)B細胞產(chǎn)生IgE，之后以其Fc段與肥大細胞表面的高特異性Fc受體結(jié)合，使機體呈致敏狀態(tài)。激發(fā)階段：再次進入機體的同一抗原與已經(jīng)結(jié)合在肥大細胞上的IgE發(fā)生特異性反應，使肥大細胞發(fā)生脫顆粒，將細胞中的組胺、白三烯等物質(zhì)釋放效應階段：作用于效應組織和器官，引起局部或全身過敏反應（平滑肌收縮，毛細血管擴張、通透性增強等）主要生物活性介質(zhì)的作用介質(zhì)血管擴張滲出增加平滑肌收縮腺體分泌增加癢痛趨化

組胺+++H2++H1++H2++H4激肽+++++++

白三烯++++++++

PGD2++++組胺PAFPGD2LTC4TNF、PGD2、PAF、LTC4

酶血管擴張、通透性增加支氣管收縮腸能動性增強炎癥組織重構(gòu)變應原抗體（IgE）細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）生物活性介質(zhì)二、參與成分變應原呼吸道花粉、真菌孢子、塵螨、動物毛皮屑皮膚或血液昆蟲毒素肌肉或靜脈青霉素、磺胺、普魯卡因、有機碘消化道牛奶、雞蛋、魚、蝦、蟹抗體：IgE產(chǎn)生部位：鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有淋巴組織中的B細胞產(chǎn)生過敏性體質(zhì)（特應癥）者血清中IgE高于正常人1000-10000倍正常人體血清含量很低，半衰期2.5天；結(jié)合于肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面，半衰期延長至幾周細胞肥大細胞：主要分布于呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的黏膜下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處。嗜堿性粒細胞：位于外周血中，數(shù)量較少。兩種細胞的胞質(zhì)中含有嗜堿性顆粒，儲存有肝素、組胺、白三烯等生物活性介質(zhì)?；罨瘲l件：IgE橋聯(lián)——多價變應原與吸附在肥大細胞或嗜堿粒上兩個或兩個以上的IgE結(jié)合嗜酸性粒細胞：參與負反饋調(diào)節(jié)直接吞噬、破壞細胞脫出的顆粒釋放滅活酶靜息肥大細胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘生物活性介質(zhì)生物活性介質(zhì)預存介質(zhì)：組胺、肝素、蛋白酶、趨化因子等新合成介質(zhì)：白三烯、前列腺素、血小板活化因子（PAF）等主要作用毛細血管擴張，通透性增強平滑肌收縮腺體分泌增加刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢速發(fā)相反應再次接觸抗原幾分鐘內(nèi)發(fā)生主要由預存介質(zhì)介導遲發(fā)相反應再次接觸抗原幾小時后發(fā)生主要由新合成介質(zhì)介導1、全身過敏性休克（1）藥物過敏性休克（2）血清過敏性休克(血清過敏癥）2、呼吸道過敏反應（1）支氣管哮喘（2）過敏性鼻炎3、消化道過敏反應：

過敏性胃腸炎4、皮膚過敏反應

蕁麻疹、特應性皮炎（濕疹）、血管神經(jīng)性水腫三、常見疾病（一）過敏性休克（allergicshock）過敏性休克是已致敏的機體再次受相同變應原刺激后短時間內(nèi)產(chǎn)生的一種強烈而嚴重的綜合征。通常突然發(fā)生且很強烈，若不及時處理，常可危及生命。以青霉素最常見，其他麻醉藥（如普魯卡因）、診斷性制劑、一些中醫(yī)藥制劑（如魚腥草注射液）等。（一）過敏性休克（allergicshock）青霉素分子質(zhì)量低，本身無免疫原性，但其降解產(chǎn)物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸、青霉酮酸鹽等）可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成為完全抗原，青霉素制劑中的大分子雜質(zhì)也可能成為過敏原，刺激機體產(chǎn)生IgE抗體，導致過敏性休克的發(fā)生。任何途徑應用青霉素，如肌肉注射、靜脈注射、口服、皮膚涂擦均能引起過敏癥發(fā)生，但是這其中以肌肉注射最為常見，并且初次注射青霉素也可以發(fā)生過敏性休克。這是因為在日常生活中可能通過某些途徑接觸過青霉素。發(fā)病機理：炎癥介質(zhì)釋放毛細血管擴張、滲出增加→血壓下降平滑肌收縮→呼吸困難腺休分泌增加→喉頭水腫，呼吸困難炎癥細胞浸潤（一）過敏性休克（allergicshock）（二）過敏性胃腸炎少數(shù)人進食后可出現(xiàn)腹痛、腹泄等癥狀，個別嚴重者甚至發(fā)生過敏性休克。容易引起過敏的食物有，雞蛋、牛奶、魚、貝殼類海產(chǎn)品、堅果、花生、黃豆、小麥、芒果等。防治此類變態(tài)反應最有效的方法是早確定致敏食物，避免食用；食物煮熟后其變應原性約降低50%，提倡熟食。四大癥狀：噴嚏、鼻癢、流涕和鼻塞過敏原：塵螨、花粉、冷空氣、昆蟲、羽毛治療：明確過敏原并脫離過敏原（三）過敏性鼻炎過敏性鼻炎血管神經(jīng)性水腫哮喘蕁麻疹英國女孩染發(fā)過敏毀容像“外星人”四、防治原則（一）檢出變應原,避免接觸1.詳問病史2.皮膚試驗斑貼實驗：將可疑致敏物質(zhì)敷貼于患者皮膚上點刺實驗：先將點刺皮試液滴在皮膚上，然后用點刺針穿過液滴，輕輕刺入皮內(nèi)。四、防治原則（二）脫敏療法（減敏療法）

方法：采用小劑量、間隔較長時間（一周）、反復多次皮下注射相應變應原。機制：（1）改變抗原入體途徑，誘導產(chǎn)生IgG；（2）IgG結(jié)合變應原，阻斷其與IgE結(jié)合。這種IgG又稱封閉抗體。

脫敏前后四、防治原則（三）藥物治療1.抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物

(1)色苷酸二鈉---穩(wěn)定肥大細胞膜，阻止脫顆粒

(2)腎上腺素、異丙腎上腺素和氨茶堿---提高細胞內(nèi)cAMP的濃度2．生物活性介質(zhì)拮抗劑

(1)組胺拮抗劑---苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等

(2)緩激肽拮抗劑---水楊酸

(3)多根皮苷酊磷酸鹽---白三烯拮抗劑3．改善效應器反應性的藥物

---腎上腺素4．免疫新療法：誘導Th2型應答向Th1型應答轉(zhuǎn)換，減少IgE的產(chǎn)生。第三節(jié)Ⅱ型超敏反應基本概念：是由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應。IgG、IgM與靶細胞表面抗原結(jié)合，借助補體、吞噬細胞及NK細胞等裂解靶細胞裂解機制激活補體，溶解靶細胞調(diào)理作用ADCC作用一、發(fā)生機制抗原：同種異型抗原：①ABO、Rh血型抗原：血型不符輸血反應；②HLA抗原異嗜性抗原（交叉抗原）：如溶血性鏈球菌的某些組分與人心肌、腎小球基底膜間存在異嗜性抗原。自身抗原：改變的自身抗原→自身抗體。外來抗原或半抗原：非特異性黏附或結(jié)合于細胞表面抗體：IgG、IgM效應細胞和分子：補體、吞噬細胞、NK細胞二、參與成分（一）同種異型抗原引起疾病輸血反應新生兒溶血癥（二）自身組織細胞成分改變或被修飾引起疾病藥物過敏性血細胞減少癥（三）異嗜性抗原引起疾病鏈球菌感染后腎小球腎炎、風濕性心肌炎（四）自身免疫性受體病(1)甲狀腺功能亢進（Graves?。捍碳ば廷蛐统舴磻约膊?，（TSH受體抗體）(2)重癥肌無力（乙酰膽堿受體抗體）(3)胰島素抗性糖尿?。挂葝u素受體抗體）三、常見疾?。ㄒ唬┹斞磻托律鷥喝苎Y輸血反應：ABO血型不符的輸血，可導致紅細胞大量破壞，此為溶血性輸血反應。新生兒溶血癥：

1、母胎Rh血型不符：多發(fā)生于孕婦為Rh－血型，胎兒為Rh＋血型，尤其是再次妊娠的胎兒。病情嚴重，IgG介導。2、母胎ABO血型不符：多發(fā)生孕婦為O血型，胎兒為A型、B型或AB型。病情較輕，IgM為主。當首次妊娠分娩時，因其產(chǎn)道損傷或胎盤剝離出血，胎兒Rh陽性紅細胞進入母體，引起抗Rh抗體IgG的產(chǎn)生當再次妊娠時，如胎兒仍是Rh陽性胎兒，則母體的IgG抗體通過胎盤，進入胎兒體內(nèi)與胎兒的Rh陽性紅細胞結(jié)合，導致紅細胞的破壞，發(fā)生新生兒溶血癥。（二）藥物過敏性血細胞減少癥1、半抗原型：屬藥物過敏性血細胞減少癥的常見類型。藥物半抗原＋血細胞膜表面蛋白質(zhì)→特異性抗體；特異性抗體＋血細胞膜表面的藥物→激活補體、調(diào)理吞噬及促進ADCC作用，導致血細胞溶解。2、自身抗原改變型：甲基多巴、吲哚美辛等藥物或病毒等感染可造成紅細胞膜成分改變，通過誘生自身抗體而引起自身免疫性溶血性貧血。（三）感染后腎小球腎炎、風濕性心肌炎A族溶血性鏈球菌與腎小球基底膜及心肌細胞有共同抗原，鏈球菌感染后產(chǎn)生的抗體可與腎小球基底膜及心肌細胞發(fā)生交叉反應，引起腎小球腎炎和風濕性心肌炎。（四）甲狀腺功能亢進癥—Graves病抗體刺激型超敏反應：自身性Ab與促甲狀腺激素釋放激素(TSH)受體結(jié)合，刺激甲狀腺素分泌，引起甲亢。（五）重癥肌無力（五）重癥肌無力病理機制：抗AchR抗體與神經(jīng)肌肉接頭處AchR結(jié)合，對此受體起封閉和破壞作用,引起神經(jīng)沖動不能傳至肌肉第四節(jié)Ⅲ型超敏反應基本概念：是由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。又稱免疫復合物型超敏反應。機制：體內(nèi)的抗原與相應的抗體結(jié)合成免疫復合物后，大部分被吞噬細胞所清除，但是一些較小分子的免疫復合物不易被清除，它們隨血流沉積于毛細血管基底膜、腎臟、關(guān)節(jié)等處，并通過活化補體、趨化中性粒細胞而引發(fā)炎癥。抗原：內(nèi)源性、外源性抗體：IgG/M/A免疫復合物沉積：免疫復合物引起組織損傷一、發(fā)生機制（一）免疫復合物沉積的條件1、抗原-抗體比例和IC分子量：抗原-抗體比例適合→大分子IC，由吞噬細胞吞噬；抗原(或抗體)高度過?！》肿覫C，由腎小球濾出；抗原(或抗體)略多于抗體（或抗原）→中分子IC，隨血循環(huán)播散沉積。（一）免疫復合物沉積的條件2、抗原物質(zhì)持續(xù)存在3、組織學結(jié)構(gòu)和血液動力學因素：IC易沉積在下列部位：血流緩慢的分叉處；血流量大而易產(chǎn)生渦流的部位；血流靜水壓力較高的部位；細胞因子和血管活性介質(zhì)等引起毛細血管通透性增加的部位；血管內(nèi)皮細胞表達特定受體的部位。（二）免疫復合物引起組織損傷IC沉積于血管基底膜，是造成血管和組織損傷的始動因素補體的作用產(chǎn)生過敏毒素，使肥大、嗜堿性粒細胞釋放炎癥介質(zhì)，致局部充血水腫吸引中性粒細胞中性粒細胞的作用局部聚集，釋放蛋白水解酶等物質(zhì)，水解血管周圍組織血小板的作用釋放血管活性胺，加重充血水腫聚集形成微血栓，致局部缺血、出血壞死局部免疫復合物病Arthus反應（Arthusreaction）類Arthus反應（Arthus-likereaction）

吸入性Ⅲ型超敏反應農(nóng)民肺（Farmer’slung）養(yǎng)鴿者?。≒igeonfancier’sdisease）全身免疫復合物病血清?。⊿erumsickness）鏈球菌感染后腎小球腎炎類風濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemiclupuserythematosus）二、常見疾病類Arthus反應：胰島素局部注射，患者體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體。局部于注射后數(shù)小時，甚至于1小時內(nèi)出現(xiàn)水腫、充血、出血和壞死。幾天后逐漸恢復。（一）局部免疫復合物病舉例類Arthus反應初次注射較大劑量的含抗毒素的馬血清7~14天后發(fā)生，這是由于產(chǎn)生的抗體與尚未完全排出的含抗毒素的馬血清形成中等大小的免疫復合物所致。（二）血清病病因：乙型鏈球菌的一些成分與某些人的腎小球基底膜有共同抗原（如M蛋白）病理機制：乙型鏈球菌感染后，M蛋白等抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體形成IC沉積于腎小球基底膜，局部發(fā)生炎癥。（Ⅲ型）臨床表現(xiàn)：水腫、少尿、血尿、高血壓。（三）鏈球菌感染后腎小球腎炎病因：乙型鏈球菌的一些成分（如M蛋白）。病理機制：乙鏈感染后，M蛋白等抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體形成IC沉積于心臟瓣膜或關(guān)節(jié)等處，引起風濕性心臟病或風濕性關(guān)節(jié)炎。（Ⅲ型）臨床表現(xiàn)：心臟病或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)（四）風濕病病因：SLE是一種自身免疫性疾病，病因不明，好發(fā)于年輕女性。病理機制：機體產(chǎn)生多種自身抗體，如抗核抗體（ANA），抗原抗體形成IC沉積于什么地方，什么地方就發(fā)生炎癥（Ⅲ型）臨床表現(xiàn)：蝶形紅斑、全身皮疹、腎炎、關(guān)節(jié)炎、肺炎、腦炎等。（五）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病因：自身免疫性疾病，病因不明病理機制：可能由持續(xù)感染引起。先產(chǎn)生IgG類抗體→受微生物影響，此抗體變性→體內(nèi)出現(xiàn)抗變性IgG的自身抗體（IgM），

稱類風濕因子（RF）?？乖贵w形成IC沉積于小關(guān)節(jié)滑膜而引起關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)：小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、運動障礙。（六）類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）糾正2個錯誤觀點RA＝風濕性關(guān)節(jié)炎→≠RA＝“風濕病”，“痹癥”→≠痹癥：痹者閉也，意指正氣虛弱，風寒濕等外邪乘虛而入，閉塞經(jīng)絡而為病。臨床上涵括了風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生等癥。（六）類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）略1）一般治療2）藥物治療：非甾體抗炎藥：慢性抗風濕藥：皮質(zhì)激素：生物制劑：3）中醫(yī)中藥4）手術(shù)治療雙氯酚酸鈉、扶他林、布洛芬、芬必得、消炎痛、莫比可、瑞力芬等。甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、雷公藤多甙、正清風痛寧等。抗TNF-a單克隆抗體、抗IL-6單克隆抗體、抗IL-1單克隆抗體等。（六）類風濕性關(guān)節(jié)炎略患者李某，男，35歲。主訴乏力、浮腫1周。追問病史，3周前曾有咽痛病史?；灆z查：尿中查見大量的紅細胞、白細胞、蛋白和管型。血中免疫復合物強陽性，血清總補體活性定量和C3含量明顯下降。討論（1）最可能的診斷是什么？（2）可能的發(fā)病機制是什么？病例分析第四節(jié)Ⅳ型超敏反應基本概念：由致敏淋巴細胞再次接觸相同抗原所致以單個核細胞（單核細胞、淋巴細胞）浸潤為主的炎癥損傷，稱為IV型超敏反應。由于免疫細胞激活、增殖、分化及炎癥細胞的聚集需較長時間,故炎癥反應發(fā)生遲緩,持續(xù)時間較長,故稱為遲發(fā)型超敏反應（DTH）Ⅳ型超敏反應的特點1.反應發(fā)生慢，消失慢。2.與致敏T細胞有關(guān)，與抗體和補體無關(guān)。3.病變以單核細胞浸潤、組織損傷為特征。4.一般無個體差異（除接觸性皮炎外）。（一）抗原致敏：抗原刺激后，T細胞活化、增殖，產(chǎn)生特異性致敏淋巴細胞，機體形成致敏狀態(tài)參與抗原胞內(nèi)寄生物：胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌、寄生蟲細胞性抗原：腫瘤細胞、移植抗原、化學物質(zhì)與自身抗原的結(jié)合一、發(fā)生機制（二）致敏淋巴細胞介導DTH：CD8+(CTL)介導的細胞毒作用:CD4+(TDTH)細胞介導的炎癥損傷(主要機制):再次接受抗原刺激后，致敏TDTH活化增殖分泌大量細胞因子，直接致炎分泌大量細胞因子，誘生、趨化、激活MΦ以T細胞和MΦ浸潤為主的炎癥反應。一、發(fā)生機制（一）傳染性遲發(fā)型超敏反應：肺結(jié)核、麻風病。（二）接觸性皮炎：接觸油漆、染料、化妝品、農(nóng)藥、藥物或某些化學物質(zhì)等。機制：小分子半抗原與皮膚角蛋白、膠原蛋白或細胞結(jié)合成為完全抗原，可刺激T細胞分化增殖成致敏淋巴細胞，再次遇到此類物質(zhì)即誘發(fā)DTH，出現(xiàn)皮膚損傷。（三）其他疾?。和N移植排斥反應等。二、常見疾病活化MΦ多核巨細胞上皮樣細胞TDTH結(jié)核病麻風病人肉芽腫含金屬鉻及鎳的皮帶扣和手表帶引起的接觸性皮炎接觸性皮炎塑料拖鞋帶引起松緊帶引起氯霉素眼藥水引起

金屬耳環(huán)引起接觸性皮炎紅花油引起接觸性皮炎四型超敏反應的發(fā)生機制不同超敏反應性疾病的臨床表現(xiàn)復雜，臨床上常見兩型或三型并存，但以一種為主同一抗原在不同條件下可引起不同類型的超敏反應總結(jié)四型超敏反應比較型ⅠⅡⅢⅣ名稱速發(fā)型細胞毒型免疫復合物型遲發(fā)型抗體IgEIgG、IgMIgG

IgM

IgA無補體無++無細胞肥大細胞嗜堿性中性粒巨噬細胞中性粒血小板T細胞巨噬細胞疾病過敏性休克、蕁麻疹輸血反應血細胞減少新生兒溶血血清病腎小球腎炎類風濕傳染性遲發(fā)型超敏反應接觸性皮炎填空1、超敏反應是一種＿＿＿＿的免疫應答2、表面具有IgE

Fc受體的細胞有＿＿＿＿和＿＿＿＿。3、II型超敏反應又稱為＿＿＿＿或＿＿＿＿。4、抗ABO血型物質(zhì)的天然抗體屬＿＿＿＿類Ig,抗Rh血型物質(zhì)的抗體屬于＿＿＿＿類Ig5