制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證文件編號(hào)：H-ST-VP-C-03014-00XXXXXXX股份有限公司二零一七年六月目錄一、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證項(xiàng)目提出的背景及依據(jù)二、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證工作的組織與實(shí)施進(jìn)度計(jì)劃三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案四、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證報(bào)告制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證提出的背景與依據(jù)本次制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證項(xiàng)目,是在本公司制劑XXX車間硝苯地平緩釋片和泮托拉唑鈉腸溶片批量及生產(chǎn)設(shè)備變更的情況下，對(duì)壓片工序的設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行的再驗(yàn)證，旨在通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)本公司新修訂制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程切實(shí)可行。制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證工作組織與實(shí)施進(jìn)度計(jì)劃1.制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證清潔再驗(yàn)證工作組織根據(jù)公司驗(yàn)證管理制度，制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證工作系由公司清潔驗(yàn)證小組組織實(shí)施，驗(yàn)證小組組成成員及職責(zé)如下表：崗位/職務(wù)項(xiàng)目驗(yàn)證工作職責(zé)質(zhì)量負(fù)責(zé)人設(shè)備清潔驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，審核與批準(zhǔn)驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告；全面組織與協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作的開(kāi)展。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告，負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)。質(zhì)保部部長(zhǎng)助理負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證的實(shí)施和質(zhì)量監(jiān)督檢查；審核驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。生產(chǎn)工段工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)生產(chǎn)工段驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)；負(fù)責(zé)組織制定或修訂設(shè)備清潔規(guī)程并執(zhí)行。質(zhì)檢部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)制定殘留物的分析方法和回收率驗(yàn)證，組織驗(yàn)證樣品的檢測(cè)以及復(fù)核。QA起草驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、驗(yàn)證方案以及驗(yàn)證報(bào)告；負(fù)責(zé)取樣及設(shè)備清潔、清場(chǎng)的監(jiān)督檢查。QC負(fù)責(zé)檢測(cè)樣品。2.制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證實(shí)施進(jìn)度計(jì)劃制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證工作實(shí)施進(jìn)度計(jì)劃安排如下表：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案起草2017年06月22日～2017年06月25日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案審核批準(zhǔn)2017年06月26日～2017年06月30日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間安排年月日～年月日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證報(bào)告編寫(xiě)年月日～年月日制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證報(bào)告審核批準(zhǔn)年月日～年月日

制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案驗(yàn)證文件編號(hào)方案編寫(xiě)人方案審核人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人年月日方案批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人年月日目錄TOC\o"1-4"\h\u1.概述 12.驗(yàn)證目的 13.原理 14.確定參照物及取樣方法 14.1.確定參照物 14.1.1.產(chǎn)品品規(guī)及特性 14.2.取樣方法 25.確定殘留限度標(biāo)準(zhǔn) 25.1.肉眼觀察限度 25.2.確定化學(xué)殘留限度 25.2.1.最低日治療劑量(MTDD)計(jì)算公式 25.2.2.生產(chǎn)線所有產(chǎn)品基本信息 25.2.3.化學(xué)殘留物限度計(jì)算公式 35.2.4.各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)批殘留量數(shù)據(jù)表 45.2.5.各品種共設(shè)備生產(chǎn)情況 65.2.6.產(chǎn)品間公用設(shè)備表面積數(shù)據(jù)表 85.2.7.各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)殘留限度數(shù)據(jù)表 105.2.8.結(jié)論 115.3.微生物殘留限度 116.驗(yàn)證內(nèi)容 126.1.驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作 126.2.最難清潔部位和取樣點(diǎn)確定 126.3.驗(yàn)證取樣 136.3.1.化學(xué)殘留驗(yàn)證取樣 136.3.2.微生物殘留驗(yàn)證取樣 146.3.3.取樣方法驗(yàn)證 146.3.3.1.實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備 146.3.3.2.待檢測(cè)物貯備液配制 146.3.3.3.回收率試驗(yàn)溶液配制 146.3.3.4.涂布模擬生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng) 146.3.3.5.取樣工具 156.3.3.6.取樣方法 156.3.3.7.計(jì)算公式 156.3.3.8.合格標(biāo)準(zhǔn) 156.3.4.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 156.3.4.1.化學(xué)殘留檢驗(yàn)方法 156.3.4.2.微生物檢驗(yàn)方法 156.4.驗(yàn)證次數(shù) 156.5.驗(yàn)證結(jié)果 157.擬訂驗(yàn)證周期 168.驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 169.附件 16附表1：清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法確認(rèn)/驗(yàn)證記錄 18附表2：清潔驗(yàn)證取樣回收率方法驗(yàn)證 19附表3：清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留棉簽擦拭法樣品檢測(cè)方法 20附表4：清潔驗(yàn)證檢測(cè)記錄 21三、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案概述XXX車間生產(chǎn)的泮托拉唑鈉腸溶片變更后新增105萬(wàn)批量，增加PG32高速壓片機(jī)和JGB-250D包衣機(jī)組為壓片和包衣設(shè)備。為確定新修訂的壓片設(shè)備清潔操作規(guī)程能有效防止污染及交叉污染，對(duì)壓片工序設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，保證按設(shè)備清潔SOP清潔后，設(shè)備表面化學(xué)殘留物以及微生物殘留物不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的限度要求。驗(yàn)證目的對(duì)制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔SOP進(jìn)行再驗(yàn)證，確保產(chǎn)品批量及生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更后新修訂的設(shè)備清潔SOP穩(wěn)定有效。原理本驗(yàn)證方案選擇最難清潔藥物和設(shè)備最難清潔部位，對(duì)壓片工序設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)最低日治療劑量(MTDD)的l／1000確定殘留物限度，以棉簽擦拭法取樣，對(duì)取得的樣品進(jìn)行化學(xué)殘留物檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測(cè)結(jié)果均低于殘留物可接收限量，則可證實(shí)設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。確定參照物及取樣方法確定參照物產(chǎn)品品規(guī)及特性產(chǎn)品名稱規(guī)格活性成分溶解性（水）已知清潔問(wèn)題雙氯芬酸鈉緩釋片0.1g（按C14H10Cl2NaNO2計(jì)）雙氯芬酸鈉略溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15M，遇水后粘度較大泮托拉唑鈉腸溶片40mg（按C16H15F2N3O4S計(jì)算）泮托拉唑鈉易溶無(wú)克霉唑陰道片500毫克克霉唑難溶無(wú)琥珀酸亞鐵片0.1g琥珀酸亞鐵難溶無(wú)蘭索拉唑腸溶片15mg蘭索拉唑幾乎不溶無(wú)嗎替麥考酚酯分散片0.25g嗎替麥考酚酯幾乎不溶無(wú)二甲雙胍格列吡嗪片每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪易溶、難溶無(wú)裸花紫珠分散片每片重0.5g（每片含干浸膏0.2g）裸花紫珠分散片提取物略溶無(wú)多庫(kù)酯鈉片100mg多庫(kù)酯鈉略溶無(wú)正清風(fēng)痛寧片每片含鹽酸青藤堿20mg鹽酸青藤堿略溶無(wú)鹽酸甲氯芬酯分散片0.1g鹽酸甲氯芬酯極易溶解無(wú)硝苯地平緩釋片10mg硝苯地平幾乎不溶該品種輔料有羥丙甲纖維素K15m、K4m，遇水后粘度較大人參蜂王漿咀嚼片每片重0.8g人參、蜂王漿略溶、易溶無(wú)健胃消食片每片重0.5g健胃消食片提取物略溶無(wú)從上表可以看出：蘭索拉唑腸溶片、嗎替麥考酚酯分散片、硝苯地平緩釋片與其它品種相比溶解性差。硝苯地平緩釋片與雙氯芬酸鈉緩釋片的處方中有羥丙甲纖維素K15m、K4m，導(dǎo)致清潔困難。已知硝苯地平緩釋片治療指數(shù)相對(duì)較小，安全性較其它品種低，基于上述理由，硝苯地平緩釋片被定為本次清潔驗(yàn)證的參照物。取樣方法參照物幾乎不溶于水，不可采用最終淋洗水法，故采用棉簽擦拭法。確定殘留限度標(biāo)準(zhǔn)肉眼觀察限度不得有可見(jiàn)的殘留物確定化學(xué)殘留限度依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)——最低日治療劑量(MTDD)的l／1000確定化學(xué)殘留限度。最低日治療劑量(MTDD)計(jì)算公式MTDD＝每次給藥片(粒)數(shù)×每片有效成分含量×每日最少給藥次數(shù)生產(chǎn)線所有產(chǎn)品基本信息產(chǎn)品名稱最小批量（萬(wàn)）最小批量（Kg）活性成分每片（粒）有效成分含量每次給藥片(粒)數(shù)每日給藥次數(shù)MTDD/mg日最多使用制劑數(shù)Dd雙氯芬酸鈉緩釋片3001239雙氯芬酸鈉100mg一次1片一日一次1001泮托拉唑鈉腸溶片70125泮托拉唑鈉40mg一次1片一日一次401克霉唑陰道片10150克霉唑500mg一次1片一療程1片5001琥珀酸亞鐵片100208琥珀酸亞鐵100mg一次1-2片一日3次3006蘭索拉唑腸溶片90167.85蘭索拉唑15mg一次2片一日1次302嗎替麥考酚酯分散片40142.8嗎替麥考酚酯250mg一次4片一日2次20008二甲雙胍格列吡嗪片75279.38鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪252.5mg一次1片，日服用最多不能超過(guò)8片一日1-2次252.58裸花紫珠分散片100490裸花紫珠提取物200mg一次3-5片一日3-4次180020多庫(kù)酯鈉片20214.4多庫(kù)酯鈉100mg一次1片一日1-3次1003正清風(fēng)痛寧片80118.4鹽酸青藤堿20mg一次1-4片一日3次6012鹽酸甲氯芬酯分散片3089.7鹽酸甲氯芬酯100mg一次1-2片一日3次3006硝苯地平緩釋片7562.045硝苯地平10mg一次2-4片一日2次408人參蜂王漿咀嚼片1080人參、蜂王漿65mg一次1-2片一日3次1956健胃消食片100500健胃消食片提取物60mg一次4-6片一日3次72018化學(xué)殘留物限度計(jì)算公式L1/1000=MTDDa/1000*Nb/MDDb*Sb=MTDDa/1000*Nb*Sb/MDDb=MTDDa/1000*Nb*Sb/（Uwb*Ddb）=MTDDa/1000*Ub/DdbMTDDa：清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb：清洗后產(chǎn)品的批量（以kg計(jì)）MDDb：清洗后產(chǎn)品最大日給藥劑量的活性成分含量Sb：清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（%，w/w）Uwb(g)：清洗后產(chǎn)品每片有效成分含量Ddb：清洗后產(chǎn)品每日最多使用制劑數(shù)Ub清洗后產(chǎn)品最小批量理論成品數(shù)各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)批殘留量數(shù)據(jù)表（單位：mg）前種品后品種雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫(kù)酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A70000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.006666.676666.675000.009375.001666.675555.56泮托拉唑鈉腸溶片120000.00N/A4000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000.003750.00666.672222.22克霉唑陰道片1500000.00350000.00N/A83333.33225000.0025000.0046875.0025000.0033333.3333333.3325000.0046875.008333.3327777.78琥珀酸亞鐵片900000.00210000.0030000.00N/A135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.0015000.0028125.005000.0016666.67蘭索拉唑腸溶片90000.0021000.003000.005000.00N/A1500.002812.501500.002000.002000.001500.002812.50500.001666.67嗎替麥考酚酯分散片6000000.001400000.00200000.00333333.33900000.00N/A187500.00100000.00133333.33133333.33100000.00187500.0033333.33111111.11二甲雙胍格列吡嗪片757500.00176750.0025250.0042083.33113625.0012625.00N/A12625.0016833.3316833.3312625.0023671.884208.3314027.78裸花紫珠分散片5400000.001260000.00180000.00300000.00810000.0090000.00168750.00N/A120000.00120000.0090000.00168750.0030000.00100000.00多庫(kù)酯鈉片300000.0070000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.00N/A6666.675000.009375.001666.675555.56正清風(fēng)痛寧片180000.0042000.006000.0010000.0027000.003000.005625.003000.004000.00N/A3000.005625.001000.003333.33鹽酸甲氯芬酯分散片900000.00210000.0030000.0050000.00135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.00N/A28125.005000.0016666.67硝苯地平緩釋片120000.0028000.004000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000.00N/A666.672222.22人參蜂王漿咀嚼片585000.00136500.0019500.0032500.0087750.009750.0018281.259750.0013000.0013000.009750.0018281.25N/A10833.33健胃消食片2160000.00504000.0072000.00120000.00324000.0036000.0067500.0036000.0048000.0048000.0036000.0067500.0012000.00N/A

各品種共設(shè)備生產(chǎn)情況設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)與藥品接觸表面積（cm2）雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫(kù)酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片GHL-250高速混合制粒機(jī)P0000720500.0001111110111110TG-Z-A-Ⅳ熱風(fēng)循環(huán)烘箱P00515724000.0001111110111110YK-160搖擺式顆粒機(jī)P000118500.0001111110111110P000128500.0001111110111110ZS-800振蕩篩P0000618000.0001011010011110EYH-1000A二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)P0051278500.0001111110111110ZS-515振蕩篩P0000410000.0001011010011110HZ-250C高效濕法制粒機(jī)P0051736700.0010000001000001FG-300D沸騰干燥機(jī)P00518131000.0010000001000001YK-160搖擺式顆粒機(jī)P000108500.0010000001000001P002748500.0010000001000001YYH-6000一維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)P00511251200.0010000001000001S49-800振蕩篩P0051018000.0010000001000001FHM-67粉碎機(jī)P0062510800.0000000010000011PG32高速壓片機(jī)P000235000.0001011000010110PG55高速壓片機(jī)P0049936600.0010000011000001ZP35B旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)P000207200.0001001010001000ZPY-124旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)P000214200.0000100100100000JGB-250D高效包衣機(jī)組P0052055100.0001001000000101BGB-75B高效包衣機(jī)組P0002418300.0001010010110100DPP-260鋁塑/鋁鋁泡罩包裝機(jī)P000326600.0000100110000000DPH190泡罩包裝機(jī)P0062010400.0001011000000100DPH190泡罩包裝機(jī)（無(wú)縫沖裁）P0008710400.0011001011110010DPH-320鋁塑泡罩包裝機(jī)P0062110000.0000000001000000PBS-100搖擺式數(shù)片機(jī)P00052-026600.0000000001011101（“1”代表某設(shè)備用于生產(chǎn)某品種藥品，“0”代表某設(shè)備不用于生產(chǎn)某品種藥品）

產(chǎn)品間公用設(shè)備表面積數(shù)據(jù)表:（單位：cm2）公用面積雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫(kù)酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A10400001040004700050090010400104000010400490500泮托拉唑鈉腸溶片/N/A8400009017009561008400009039001040086870090170087520095680088340055100克霉唑陰道片//N/A84000084000085080084660008442008400008400008400008400000琥珀酸亞鐵片///N/A88340084000088630008583008913008680009017008730000蘭索拉唑腸溶片////N/A8400008856001040085040088340087520093850088340055100嗎替麥考酚酯分散片/////N/A84660008442008400008400008400008400000二甲雙胍格列吡嗪片//////N/A4700086870089670087520088630088920047400裸花紫珠分散片///////N/A10400170006600660010400497100多庫(kù)酯鈉片////////N/A8687008400008583008504000正清風(fēng)痛寧片/////////N/A8746008979008834006600鹽酸甲氯芬酯分散片//////////N/A8746008680006600硝苯地平緩釋片///////////N/A87300061700人參蜂王漿咀嚼片////////////N/A10800健胃消食片/////////////N/A各產(chǎn)品交叉生產(chǎn)殘留限度數(shù)據(jù)表（單位：ug/cm2）清場(chǎng)前品種清場(chǎng)后品種雙氯芬酸鈉緩釋片泮托拉唑鈉腸溶片克霉唑陰道片琥珀酸亞鐵片蘭索拉唑腸溶片嗎替麥考酚酯分散片二甲雙胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多庫(kù)酯鈉片正清風(fēng)痛寧片鹽酸甲氯芬酯分散片硝苯地平緩釋片人參蜂王漿咀嚼片健胃消食片雙氯芬酸鈉緩釋片N/A6730.77N/AN/A4326.92N/A199.479.98641.03641.03N/AN/A160.2611.33泮托拉唑鈉腸溶片11538.46N/A4.767.3918.832.384.15192.313.072.962.293.920.7540.33克霉唑陰道片N/A416.67N/A99.21267.8629.3855.37N/A39.4939.6829.7655.809.92N/A琥珀酸亞鐵片N/A232.8935.71N/A152.8217.8631.73N/A23.3022.4417.2831.195.73N/A蘭索拉唑腸溶片8653.8521.963.575.66N/A1.793.18144.232.352.261.713.000.5730.25嗎替麥考酚酯分散片N/A1666.67235.07396.831071.43N/A221.47N/A157.94158.73119.05223.2139.68N/A二甲雙胍格列吡嗪片16117.02195.5429.8347.48128.3014.91N/A268.6219.3818.7714.4326.714.73295.94裸花紫珠分散片10780.59121153.85N/AN/A77884.62N/A3590.43N/A11538.467058.8213636.3625568.182884.62201.17多庫(kù)酯鈉片28846.1580.5811.8519.4252.925.9210.79480.77N/A7.675.9510.921.96N/A正清風(fēng)痛寧片17307.6946.587.1411.2230.563.576.27176.474.60N/A3.436.261.13505.05鹽酸甲氯芬酯分散片N/A239.9535.7157.60154.2517.8632.142272.7323.8122.87N/A32.165.762525.25硝苯地平緩釋片N/A29.264.767.3919.182.384.23303.033.112.972.29N/A0.7636.02人參蜂王漿咀嚼片56250.00154.5223.2137.2399.3311.6120.56937.5015.2914.7211.2320.94N/A1003.09健胃消食片4403.679147.01N/AN/A5880.22N/A1424.0572.42N/A7272.735454.551094.001111.11N/A結(jié)論根據(jù)上述矩陣，選擇結(jié)果最嚴(yán)格的一項(xiàng)，并結(jié)合參照物為硝苯地平緩釋片，可確定清潔前品種為硝苯地平緩釋片，清潔后品種為人參蜂王漿咀嚼片，化學(xué)殘留限度為0.57ug/cm2。又因?yàn)楸粰z測(cè)樣品中允許的殘留物濃度限度＜10×10-6=10mg/kg（10ppm），故本次驗(yàn)證化學(xué)殘留限度應(yīng)采用0.57ug/cm2計(jì)算：按設(shè)備每個(gè)棉簽擦拭面積為100cm2，投入到10ml溶劑計(jì)算，取安全因子F=2則：化學(xué)殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)=0.57ug/cm2/F=28.5ug/100cm2（將取樣棉簽投入至10ml溶劑中，則最后的表面積殘留限度按取樣溶劑濃度計(jì)=28.5ug/10ml=2.85ug/ml）微生物殘留限度取樣方法：棉簽取樣法微生物殘留限度標(biāo)準(zhǔn)：≤50CFU/25cm2（公司內(nèi)控）驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證工作前，應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證方案培訓(xùn)，培訓(xùn)要求見(jiàn)下表，培訓(xùn)記錄見(jiàn)附件。培訓(xùn)要求培訓(xùn)內(nèi)容需培訓(xùn)人員制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案質(zhì)保部制劑XXX車間現(xiàn)場(chǎng)QA；質(zhì)檢部管理人員以及驗(yàn)證參與檢驗(yàn)員；制劑XXX車間管理人員以及清場(chǎng)操作工最難清潔部位和取樣點(diǎn)確定根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實(shí)際經(jīng)驗(yàn)判斷設(shè)備最難清洗的部位，選擇最難清洗的部位作為清潔即時(shí)效果驗(yàn)證取樣點(diǎn)（見(jiàn)下表及附圖）。清潔即時(shí)效果驗(yàn)證取樣明細(xì)表產(chǎn)品名稱硝苯地平緩釋片設(shè)備名稱最難清潔部位取樣點(diǎn)編號(hào)取樣方法取樣介質(zhì)PG32高速壓片機(jī)料斗內(nèi)壁、轉(zhuǎn)盤(pán)、下料盒A1、A2、A3棉簽擦拭法生理鹽水、乙醇PG32高速壓片機(jī)清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)簡(jiǎn)易圖解（附圖1）A3：下料盒A2：轉(zhuǎn)盤(pán)A1:料斗內(nèi)壁A3：下料盒A2：轉(zhuǎn)盤(pán)A1:料斗內(nèi)壁

驗(yàn)證取樣化學(xué)殘留驗(yàn)證取樣目的：評(píng)價(jià)設(shè)備清潔后最難清洗部位的化學(xué)殘留物殘留情況。取樣方法步驟：棉簽擦拭法，設(shè)備清潔結(jié)束后，將潔凈棉簽用乙醇潤(rùn)濕，取樣時(shí)，握住棉簽柄，以約30°角與取樣表面接觸，緩慢并充分擦拭，在取樣框范圍（100cm2，10cm×10cm）內(nèi)按附圖2所示橫向擦抹5次，然后豎向擦抹5次，每個(gè)取樣點(diǎn)（最難清潔部位確定）用一支棉簽共擦抹10次，每支棉簽?zāi)ㄍ旰罅⒓醇魯嗷蛘蹟?，分別投入盛有10ml乙醇的潔凈具塞編號(hào)錐形瓶中，塞好，將錐形瓶迅速搖晃1分鐘，及時(shí)送質(zhì)檢部進(jìn)行化學(xué)殘留檢測(cè)。棉簽擦拭取樣圖解（附圖2）

微生物殘留驗(yàn)證取樣目的：評(píng)價(jià)設(shè)備清潔后最難清洗部位的微生物殘留情況。取樣方法步驟：微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗(yàn)證取樣在不同的取樣點(diǎn)取樣。設(shè)備清潔結(jié)束后，將無(wú)菌潔凈棉簽用已滅菌的生理鹽水潤(rùn)濕，取樣時(shí)，握住棉簽柄，以約30°角與取樣表面接觸，緩慢并充分擦拭，在取樣框范圍（25cm2）內(nèi)按附圖2所示橫向擦抹5次，然后豎向擦抹5次，每個(gè)取樣點(diǎn)（最難清潔部位確定）用一支棉簽共擦抹10次。每支棉簽?zāi)ㄍ旰罅⒓醇魯嗷蛘蹟?，分別投入盛有25ml已滅菌生理鹽水的具塞編號(hào)錐形瓶中，塞好，將錐形瓶迅速搖晃1分鐘，及時(shí)送質(zhì)檢部進(jìn)行微生物檢測(cè)。取樣方法驗(yàn)證通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。用參照檢測(cè)對(duì)象的對(duì)照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實(shí)際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測(cè)。計(jì)算測(cè)定結(jié)果與實(shí)際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應(yīng)至少進(jìn)行3次回收率試驗(yàn)，取計(jì)算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。取樣方法的回收率要求大于50%，3次取樣回收率的RSD不大于20％。實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備取一表面平整光潔、規(guī)格為600*600mm的不銹鋼盤(pán)，在不銹鋼盤(pán)中用鋼錐劃出一塊300*300mm的區(qū)域，并每隔100mm畫(huà)線，形成9塊100mm*100mm的區(qū)域，清潔干燥，備用。待檢測(cè)物貯備液配制取硝苯地平17.8mg，精密稱定，置于50ml的容量瓶中，加乙醇適量，超聲至溶解，加乙醇定容至50ml，搖勻即得待檢測(cè)物貯備液?；厥章试囼?yàn)溶液配制精密量取待檢測(cè)物貯備液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙醇定容至100ml，搖勻，即得回收率試驗(yàn)溶液（3.56ug/ml）。涂布模擬生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)量取回收率試驗(yàn)溶液72ml，盡量均勻的滴加在已經(jīng)備好的不銹鋼盤(pán)的300*300mm區(qū)域內(nèi)，自然揮干。

取樣工具棉簽、具塞錐形瓶、剪刀因?yàn)槿用藓炆系拿蘩w維易脫落，所以在取樣之前，應(yīng)先用溶劑預(yù)先清洗，以免纖維遺留在取樣表面，具塞錐形瓶應(yīng)提前編好編號(hào)a1、a2、a3。取樣方法將已經(jīng)處理好的棉簽用乙醇濕潤(rùn)，按取樣方法擦拭不銹鋼板，每擦一個(gè)方塊（100cm2）換一根擦拭棉簽，共擦拭3個(gè)方塊。取樣步驟：每個(gè)棉簽取將棉簽頭按在取樣表面，用力使其彎曲，以約30°角平穩(wěn)緩慢的擦拭取樣表面。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)取樣表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，用棉簽的另一面擦拭，但是擦拭方向應(yīng)與前次方向垂直。擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部分，將取樣棉簽分別投入到預(yù)先備好的已編號(hào)具塞錐形瓶（a1、a2、a3）中，立即送至質(zhì)檢部。棉簽擦拭取樣圖解同附圖2。計(jì)算公式取樣回收率=棉簽獲取的殘留量/單位面積理論涂布量*100%棉簽獲取的殘留量=樣品實(shí)際檢出濃度*稀釋體積單位面積理論涂布量=回收率試驗(yàn)溶液濃度*72/9合格標(biāo)準(zhǔn)取樣回收率應(yīng)＞50%，RSD值應(yīng)≤20%。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證化學(xué)殘留檢驗(yàn)方法擦拭法檢驗(yàn)方法確認(rèn)/驗(yàn)證記錄表、取樣回收率實(shí)驗(yàn)記錄表及化學(xué)殘留棉簽擦拭樣品檢測(cè)方法詳見(jiàn)附表1、2、3。微生物檢驗(yàn)方法菌落計(jì)數(shù)法（CFU）驗(yàn)證次數(shù)清潔驗(yàn)證檢測(cè)對(duì)象所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3批，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清潔，均應(yīng)按清潔即時(shí)效果驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)果經(jīng)確定的驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔，記錄清潔過(guò)程。清潔結(jié)束后，按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄見(jiàn)附表4《清潔驗(yàn)證檢測(cè)記錄》。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次。擬訂驗(yàn)證周期質(zhì)保部負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果擬訂驗(yàn)證周期表，見(jiàn)下表。設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證周期清潔驗(yàn)證項(xiàng)目名稱制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案定期再驗(yàn)證1次/3年變更控制在下列情況下，應(yīng)進(jìn)行清潔再驗(yàn)證：1、清潔規(guī)程有重要修改，可能會(huì)影響清潔效果時(shí)；2、生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會(huì)影響殘留物的可接受限度時(shí)；3、生產(chǎn)設(shè)備有重大變化驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論制劑XXX車間負(fù)責(zé)起草完善后的設(shè)備清潔規(guī)程，質(zhì)保部負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)記錄，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，由質(zhì)量受權(quán)人發(fā)放驗(yàn)證合格證書(shū)（見(jiàn)附件），確認(rèn)設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證周期。附件

驗(yàn)證合格證書(shū)驗(yàn)證合格證書(shū)驗(yàn)證項(xiàng)目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證驗(yàn)證方案編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXX驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXX驗(yàn)證完成時(shí)間：年月日驗(yàn)證周期：3年上述驗(yàn)證項(xiàng)目已按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證，各項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，批準(zhǔn)該驗(yàn)證項(xiàng)目投入使用。XXXXXXX股份有限公司質(zhì)量受權(quán)人：年月日附表1：清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法確認(rèn)/驗(yàn)證記錄項(xiàng)目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平擦拭法檢驗(yàn)方法類型□已有法定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：□自擬檢驗(yàn)方法自擬依據(jù)：檢驗(yàn)及復(fù)核檢驗(yàn)人：年月日復(fù)核人：年月日附表2：清潔驗(yàn)證取樣回收率方法驗(yàn)證項(xiàng)目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平檢測(cè)方法實(shí)驗(yàn)記錄樣品編號(hào)樣品溶液理論涂布量（ug）棉簽獲取的殘留量（ug）回收率平均回收率RSD值（≤20%）檢驗(yàn)及復(fù)核檢驗(yàn)人：年月日復(fù)核人：年月日

附表3：清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留棉簽擦拭法樣品檢測(cè)方法項(xiàng)目名稱：制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證目標(biāo)物質(zhì)：硝苯地平檢驗(yàn)及復(fù)核檢驗(yàn)人：年月日復(fù)核人：年月日

附表4：清潔驗(yàn)證檢測(cè)記錄清潔前生產(chǎn)品種：硝苯地平緩釋片批號(hào)：樣品編號(hào)取樣時(shí)間外觀檢查取樣人殘留物限度≤2.85ug/ml菌落總數(shù)≤50CFU/25cm2A1A2A3可接受標(biāo)準(zhǔn)：1、設(shè)備內(nèi)表面目視無(wú)殘留物。2、用干凈濕潤(rùn)棉簽擦拭設(shè)備表面，棉簽應(yīng)無(wú)污跡。3、活性物質(zhì)殘留限度≤2.85ug/ml4、菌落總數(shù)≤50CFU/25cm2清潔效果評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)人：日期：四、制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證文件編號(hào)XXXXXXX報(bào)告編寫(xiě)人報(bào)告審核人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人年月日?qǐng)?bào)告批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人年月日目錄1、概述2、驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間3、驗(yàn)證檢測(cè)品種及批次4、驗(yàn)證內(nèi)容4.1驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作4.2取樣4.3檢驗(yàn)方法4.4驗(yàn)證結(jié)果5、確定驗(yàn)證周期6、驗(yàn)證結(jié)論制劑XXX車間壓片工序設(shè)備清潔再驗(yàn)證報(bào)告1、概述制劑XXX車間壓片工序生產(chǎn)的品種如下：硝苯地平緩釋片、泮托拉唑鈉腸溶片、蘭索拉唑腸溶片、二甲雙胍格列吡嗪片、雙氯芬酸鈉緩釋片、鹽酸甲氯芬酯分散片、琥珀酸亞鐵片、人參蜂王漿咀嚼片、正清風(fēng)痛寧片、克霉唑陰道片、嗎替麥考酚酯分散片、多庫(kù)酯鈉片等。此次驗(yàn)證為硝苯地平緩釋片和泮托拉唑鈉腸溶片新增批量和生產(chǎn)設(shè)備的清潔再驗(yàn)證。驗(yàn)證嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案進(jìn)行實(shí)施，實(shí)施過(guò)程無(wú)偏差，驗(yàn)證結(jié)果符合規(guī)定。2、驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間：年月日～年月日3、驗(yàn)證檢測(cè)品種及批次驗(yàn)證檢測(cè)品種：批次：、、