藥物不良反應(yīng)

四川省通江縣中醫(yī)醫(yī)院

藥劑科

2014年5月1.沙利度胺事件

2.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥3、藥物性耳聾國內(nèi)近幾年與藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件2006年4月發(fā)生齊二藥——“亮菌甲素注射液查為假藥”事件2006年6月至7月震驚全國的“欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）”事件2007年1月，廣東佰易藥業(yè)靜脈注射人用免疫球蛋白致患者丙肝抗體陽性事件2007年9月上海華聯(lián)制藥生產(chǎn)的阿糖胞苷導(dǎo)致全國100多名白血病患者下肢癱瘓的嚴(yán)重藥物不良事件2008年10月5日黑龍江省完達山制藥廠刺五加注射液嚴(yán)重不良事件2009年1月17日和19日，假藥“糖脂寧膠囊”致人死亡事件近年來假藥事件屢有報道，特別是2012年毒膠囊事件

2013年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報告131.7萬余份。其中，新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件報告29.1萬份，占同期報告總數(shù)的22.1％。報告的及時性和報告質(zhì)量得到提高，醫(yī)療機構(gòu)依然是藥品不良反應(yīng)報告的主體，占報告的78.4%。藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的報告比例有所提高。

以上嚴(yán)重事件給我們的思考藥品是治病防病的，為什么會出現(xiàn)如此嚴(yán)重的事件？一、藥品不良反應(yīng)(ADR)

指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、停藥綜合征、致癌、致突變、致畸作用等。ADR概念所表達的涵義合格藥品（合法生產(chǎn)、經(jīng)營、儲存，符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）正常使用（符合說明書及醫(yī)囑要求）一般劑量（常規(guī)劑量）與治療目的無關(guān)（非預(yù)期的療效）意外的有害反應(yīng)（上市前未被發(fā)現(xiàn)）新的藥品不良反應(yīng)指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘對器官功能產(chǎn)生永久性損傷導(dǎo)致住院或住院時間延長

二、ADR分型（一）A型(量變型異常)（二）B型(質(zhì)變型異常)（三）C型三、ADR發(fā)生機制副作用（Sideeffect）

是指治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。產(chǎn)生副作用的原因是藥物作用選擇性低、作用范圍廣，當(dāng)治療利用其中的一個藥理作用時，其他作用就成了副作用。隨著治療目的的不同，副作用也可以轉(zhuǎn)化為治療作用。三、ADR發(fā)生機制毒性作用(Toxiceffect)

由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其他藥品引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害毒性作用在性質(zhì)和程度上都與副作用不同，對病人的危害性也較大。三、ADR發(fā)生機制后遺效應(yīng)指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下仍存在的生物效應(yīng)。遺留時間可長可短、危害輕重不一。繼發(fā)反應(yīng)(Secondaryreaction)由于藥品的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果，一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失。三、ADR發(fā)生機制變態(tài)反應(yīng)藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥品的劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。三、ADR發(fā)生機制特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncraticreaction)指因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。這些反應(yīng)與一般人群反應(yīng)不同，往往與這些人的先天性和遺傳性因素有關(guān)。大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應(yīng)。藥物依賴性(Dependence)由藥物與機體相互作用造成的一種精神狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性使用或定期使用該藥的行為和其他反應(yīng)-精神依賴；為的是體驗它的精神效應(yīng)，有時也包括身體狀態(tài)，有時也是為了避免由于停藥所引起的不舒適(戒斷癥狀)-身體依賴，可以發(fā)生或不發(fā)生耐受性。同一人可以對一種以上的藥物產(chǎn)生依賴性。三、ADR發(fā)生機制致癌作用(Carcinogenesis)

化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%～85%為化學(xué)物質(zhì)所致。但因總的發(fā)生率較低，要確定與用藥的因果關(guān)系往往需要進行大量、長期的監(jiān)測。致突變(Mutagenesis)指引起遺傳物質(zhì)（DNA）的損傷性變化。為實驗室結(jié)論，可能是致畸、致癌作用的原因，一般僅有參考價值。致畸作用(Teratogenesis)

指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用?；ビ幸欢ㄗ匀话l(fā)生率，因果判斷困難，一般通過估計危險度指導(dǎo)臨床用藥。三、ADR發(fā)生機制首劑效應(yīng)

系指一些病人在初服某種藥物時，由于肌體對藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強烈反應(yīng)。停藥綜合征一些藥物在長期應(yīng)用后，機體對這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過快易使機體的調(diào)節(jié)機能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情或臨床癥狀上的一系列反跳，回升現(xiàn)象和疾病加重等。

四、開展ADR監(jiān)測的重要意義（一）彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務(wù)由于藥品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應(yīng)只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現(xiàn)

開展ADR監(jiān)測的重要意義（二）促進臨床合理用藥

工作背景美國FDA提出風(fēng)險警示頭孢曲松鈉新生兒死亡含鈣溶液/藥物合用肺、腎中出現(xiàn)鈣-頭孢曲松鈉沉淀物生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合發(fā)布消息修改藥品說明書

開展ADR監(jiān)測的重要意義（三）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險管理提供技術(shù)支持

國家中心對此提出關(guān)注提出安全建議對該品種通報分析、評價清熱、解毒、利濕控制感染兩次蒸餾魚腥草注射液三白草科植物蕺菜鮮品過敏性休克暫停該品種

開展ADR監(jiān)測的重要意義（四）促進新藥的研制開發(fā)具有藥理作用非索非那定不能透過血腦屏障，成為最受歡迎的抗過敏藥物特非那丁死亡報告新型抗組胺藥心臟毒性撤市特非那定代謝產(chǎn)物

開展ADR監(jiān)測的重要意義研究ADR可將壞事變成好事

老藥新用米諾地爾:降壓藥—長毛—改做生發(fā)劑沙度利胺:抗麻風(fēng)—抑制細胞增殖—治療多發(fā)性骨髓瘤酮康唑:抗真菌—增加血睪酮水平—治療晚期前列腺癌西地那非:抗心絞痛—勃起亢進—治療勃起功能紊亂(ED)他汀類:調(diào)血脂—刺激骨的形成—治療骨質(zhì)疏松性骨折

開發(fā)新藥如COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，或?qū)⑻胤抢ǜ脑鞛榉撬鞣抢?，氯雷他定改造為去甲氯雷他定，阿司咪唑改造為去甲阿司咪唑?/p>

開展ADR監(jiān)測的重要意義（五）及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定收集ADR報告

分析

評價

研究

發(fā)布信息

采取措施

避免重復(fù)發(fā)生

齊二藥事件我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，充分體現(xiàn)了我國藥品不良反應(yīng)報告制度的重大意義

是公眾安全用藥的需要

是醫(yī)療機構(gòu)合理用藥提高醫(yī)療質(zhì)量需要保護大眾維護聲譽提高質(zhì)量保護自己保護患者

醫(yī)院開展ADR監(jiān)測的優(yōu)勢醫(yī)院常常是發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的第一個地點。醫(yī)務(wù)人員常常是ADR的直接接觸者。醫(yī)務(wù)人員是ADR患者的主要救治者。藥品不良反應(yīng)的深入研究離不開醫(yī)院。由ADR的概念、類型、發(fā)生原因可知：

1、ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)2、ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯3、ADR≠藥物濫用(吸毒)4、ADR≠超量誤用正確認(rèn)識ADR不能“因噎廢食”，因藥品存在ADR而拒絕藥品治療------夸大ADR也不能“無所畏懼”，大量、超量、長期服用藥品------忽視ADR

以上做法都是片面的只要是藥品，就存在不良反應(yīng)

只要使用藥品，就存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險

ADR報告能否作為處理“醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟、藥品質(zhì)量事故”的依據(jù)？不能?！端幤凡涣挤磻?yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》

第三十條藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。

1.報告的原則可疑即報您認(rèn)為可疑藥品不良反應(yīng)/事件請盡快報告！2.報告程序

醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)

省ADR監(jiān)測中心國家ADR監(jiān)測中心國家食品藥品監(jiān)督管理局&衛(wèi)生部縣ADR監(jiān)測中心市ADR監(jiān)測中心個人市食品藥品監(jiān)督管理局市衛(wèi)生局省食品藥品監(jiān)督管理局省衛(wèi)生行政管理部門報告的時限死亡病例

嚴(yán)重的或新的一般的及時報告15日之內(nèi)每季度向省、市（自治區(qū)）易漏項！易錯項3個時間、3個項目、2個盡可能

藥品信息易錯項-原患疾病和不良反應(yīng)名稱主要是使用非醫(yī)學(xué)用語甲亢－甲狀腺功能亢進；將藥名+不良反應(yīng)=ADR名稱：雙黃連過敏反應(yīng)；填寫不具體,未明確解剖部位或使用診斷名詞不正確或不準(zhǔn)確：潰瘍－口腔潰瘍胃腸道反應(yīng)－惡心、嘔吐；將用藥原因作為ADR或原患疾病的診斷：術(shù)后預(yù)防感染－膽囊炎術(shù)后；編輯性錯誤錯別字；預(yù)防用藥普遍不知如何正確填寫，在原患疾病欄填寫“無/沒病/健康”等。不良反應(yīng)過程描述—3個時間3個項目和2個盡可能

3個時間：不良反應(yīng)發(fā)生的時間；采取措施干預(yù)不良反應(yīng)的時間；不良反應(yīng)終結(jié)的時間。3個項目：第一次藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)時的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查；藥品不良反應(yīng)動態(tài)變化的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查；發(fā)生藥品不良反應(yīng)后采取的干預(yù)措施結(jié)果。2個盡可能：

不良反應(yīng)/事件的表現(xiàn)填寫時要盡可能明確、具體；與可疑不良反應(yīng)/事件有關(guān)的輔助檢查結(jié)果要盡可能明確填寫。不良反應(yīng)過程描述—3個時間3個項目和2個盡可能總結(jié)一句話：“三個時間三個項目兩個盡可能。”套用格式：

“何時出現(xiàn)何不良反應(yīng)(兩個盡可能)，何時停藥，采取何措施，何時不良反應(yīng)治愈或好轉(zhuǎn)。”要求：相對完整，以時間為線索，重點為不良反應(yīng)的癥狀、結(jié)果，目的是為關(guān)聯(lián)性評價提供充分的信息。藥品信息常見錯誤：通用名、商品名混淆或填寫混亂，劑型不清；生產(chǎn)廠家缺項，填寫藥廠簡稱；把產(chǎn)品批號寫成藥品批準(zhǔn)文號；用藥原因錯誤；并用藥品率低4、關(guān)聯(lián)性評價

不良反應(yīng)/事件分析：①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？⑤反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋？

6級評價標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)聯(lián)性評價

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