受理號：JQZ2100640醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告產(chǎn)品中文名稱：外周支架系統(tǒng)產(chǎn)品英文（原文）名稱：BioMimics3DSystem產(chǎn)品管理類別：第三類申請人名稱：MedicalLtd.維芮安醫(yī)療國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心目錄基本信息...........................................................................................................3一、申請人名稱...............................................................................................3二、申請人住所...............................................................................................3三、生產(chǎn)地址...................................................................................................3技術(shù)審評概述...................................................................................................4一、產(chǎn)品概述...................................................................................................4二、臨床前研究概述......................................................................................5三、臨床評價概述...........................................................................................7四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定................................................................................14綜合評價意見.................................................................................................19基本信息一、申請人名稱MedicalLtd.維芮安醫(yī)療二、申請人住所Block5,ParkmoreBusinessPark,Ireland三、生產(chǎn)地址UnitGalwayPark,Parkmore,GalwayIreland技術(shù)審評概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成外周支架系統(tǒng)由支架和配套的輸送系統(tǒng)組成，支架預(yù)裝在輸送系統(tǒng)中。支架由鎳鈦合金和鉭制成。環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用，貨架有效期19（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品用于改善有癥狀的股淺動脈和/或腘動脈近段的原發(fā)性病變的腔內(nèi)直徑，其中參照血管直徑為，病變長度不超過。（三）型號規(guī)格131816-01、131816-02、131816-03、131816-05、131816-06131816-07131816-09131816-10、131816-13131816-14131816-15145276-05145276-12、145276-19（四）工作原理外周支架系統(tǒng)由鎳鈦支架與配套的輸送系統(tǒng)組成。將預(yù)裝有鎳鈦支架的輸送系統(tǒng)輸送到外周血管的病變部位后釋或腘動脈近端血管壁內(nèi)。鎳鈦支架撐開外周動脈內(nèi)腔，改善外周動脈血流狀況。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如表1所示。表1產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要研究項目驗證結(jié)論1支架）2輸送系統(tǒng)輸送系統(tǒng)柔順性合格還原物質(zhì)合格重金屬合格酸堿度合格蒸發(fā)殘渣合格紫外吸光度合格3支架系統(tǒng)輪廓合格柔順性合格模擬使用合格釋放力合格微粒合格止血性合格環(huán)氧乙烷殘留量合格無菌合格細(xì)菌內(nèi)毒素合格2.產(chǎn)品性能評價產(chǎn)品性能評價包括包裝及標(biāo)簽檢查、封口強度、無菌屏障完整性、支架有限元分析、疲勞研究（脈動疲勞測試、組支架熱處理、鉭顯影點安裝與焊接、輸送系統(tǒng)組裝、封口過程等工藝進(jìn)行了驗證，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。（二）生物相容性該產(chǎn)品包含鎳鈦支架和輸送系統(tǒng)兩部分，其中支架為植入器械，與血液持久接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對植入器械及外部接入器械分別進(jìn)行了生物相容性評價，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險可接受，具體評價終點詳見表。表2生物相容性評價項目表評價項目鎳鈦支架輸送系統(tǒng)熱原√√

細(xì)胞毒性√√

皮膚致敏√√

皮內(nèi)刺激√√急性全身毒性√√溶血√√體內(nèi)靜脈血栓形成√√部分凝血激活酶時間試驗（）√√植入試驗√/

遺傳毒性√/

亞慢性毒性√/（三）滅菌該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了滅菌過程確認(rèn)報告，證明無菌保證水平為10-6。環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/2，2-氯乙醇?xì)埩羲讲怀^件。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品有效期為19報告。驗證實驗為加速老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證。（五）動物研究申請人開展了豬模型的動物試驗研究以驗證產(chǎn)品使用性能及安全性。研究的目標(biāo)包括評價輸送系統(tǒng)到達(dá)目標(biāo)部位的能力；輸送系統(tǒng)的可操作性和可視性以及支架的可視性；釋放的準(zhǔn)確性和成功性；輸送系統(tǒng)的回撤能力；支架尺寸的適當(dāng)性；輸送系統(tǒng)的功能性止血；支架的位置、完整性和功能性；局部血管生物學(xué)反應(yīng)以及下游和全身效應(yīng)；管腔通暢性等。動物試驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計要求。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。申請人提交兩項臨床試驗報告。（一）臨床試驗Mimics2臨床試驗的目的為評價申報產(chǎn)品治療股腘動脈癥狀性疾病的安全性和有效性。臨床試驗的設(shè)計為前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值的設(shè)計，主要安全性終點目標(biāo)值設(shè)定為88%，預(yù)期值為98%;主要有效性終點目標(biāo)值設(shè)定為66%，預(yù)期值為75%。臨床試驗的主要有效性評價指標(biāo)為12個月時的支架一期通暢率，主要安全性評價指標(biāo)為30天內(nèi)無主要不良包括在30行的任何大截肢和臨床驅(qū)動的靶病變血運重建（CD-TLR次要評價指標(biāo)為在30天內(nèi)，死亡、對靶肢進(jìn)行的任何大截肢或臨床驅(qū)動的靶病變血運重建的單個MAE發(fā)生率對總發(fā)生率的貢獻(xiàn)度；長期安全性評估-第12個月時的總MAE發(fā)0天到第36個月時完成研究隨訪的嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率30天、12個月和24個月時測量的Rutherford臨床分級，和比較在基線、第30天、12個月和24個月時的6分鐘行走試驗（僅美國研究中心的子組）測量值；功能性結(jié)局包括比較基線、首次手術(shù)后30天內(nèi)、第12個月和24個月時的踝臂指數(shù)（ABI）測量值和比較基線、首次手術(shù)后3012個月和24個月時的行走受損調(diào)查問卷；支架完整性等?？傠S訪時間為個月。臨床試驗結(jié)果顯示，臨床試驗在43劃入組例，實際入組例受試者，其中人群271例，PP人群例，人群例受試者。1.主要有效性評價指標(biāo)主要有效性評價指標(biāo)在人群，支架一期通暢率為73.1%(182/249)[67.3%,78.2%]下限大于目標(biāo)值66%。PP人群12個月一期通暢率為72.5%（171/23695%CI66.4%，77.9%，95%CI下限大于目標(biāo)值66%。主要安全性評價指標(biāo)在ITT人群30天內(nèi)無MAE發(fā)生率為99.6%（268/26995%CI（97.7%100%95%CI下限大于目標(biāo)值88%。PP人群30天內(nèi)無主要不良事件發(fā)生率為99.6%（254/25595%CI（97.6%，100%95%CI下限大于目標(biāo)值88%。2.次要評價指標(biāo)（人群）（1）在30天內(nèi)，死亡、對靶肢進(jìn)行的任何大截肢或臨床驅(qū)動的靶病變血運重建的單個MAE發(fā)生率對總MAE發(fā)生率的貢獻(xiàn)度：MAE0.4%(1/269)，死亡0.0%(0/269)，大截肢0.0%(0/269)，CDTLR0.4%(1/269)。（2）長期安全性評估-第12個月時的總MAE發(fā)生率，以及單個事件發(fā)生率對總發(fā)生率的貢獻(xiàn)度：MAE13.4%(35/261)，死亡1.2%(3/260)，大截肢0.0%(0/258)，CDTLR12.4%(32/259)。（0天到第36個月時完成研究隨訪的嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率和發(fā)生類型。4.8%30天9.6%12個月42.1%，24個月53.9%36個月60.5%。1.1%天1.5%12個月14.8%，24個月18.8%36個月19.9%。手術(shù)和器械相關(guān)：住院期間3.3%，30天4.1%，12個月15.5%24個月18.1%，36個月18.8%。既有狀況：住院期間1.5%，30天3.7%，12個月20.3%，24個月31.0%36個月36.2%。0.0%300.0%121.8%，24個月2.2%，36個月2.6%。0.0%30天0.7%12個月9.2%，24個月15.5%36個月19.9%。0.0%30天0.0%12個月1.5%24個月1.8%36個月1.8%。其他相關(guān)性：住院期間0.0%，天0.4%，12個月3.7%，24個月5.2%，個月8.5%。0.0%30天1.1%12個月6.3%個月9.6%，36個月15.5%。（）技術(shù)成功率：100%。（5）臨床結(jié)局：比較基線、第30天、12個月和24個月時測量的Rutherford臨床分級：Rutherford分級較基線改善13012個月和24個月分別為86.9%85.0%和88.2%3012個月和24個月時的分鐘行走試驗（僅美國研究中心的子組）測量值：基線、3012個月、24個月分別為230±162碼、349±221碼、278±143碼和405±140碼，與基線相比在30天、12個月、24個月所有患者均有改善。（6）功能性結(jié)局：比較基線、首次手術(shù)后30天內(nèi)、第12個月和2430天、12個月、24個月ABI分別為0.70±0.20、0.98±0.16、0.92±0.19和0.94±0.20，30天、12個月、24個月相較基線變化分別為0.27±0.190.22±0.230.26±0.2530天內(nèi)、第12個月和24個月時的行走受損調(diào)查問卷：基線、1224個月分別為0.28±0.240.58±0.320.58±0.31和0.56±0.31，30天、12個月、24個月相較基線變化分別為0.30±0.30、0.29±0.300.26±0.28。（7）支架完整性：支架斷裂發(fā)生率12個月、24個月、36個月均為0%。3.安全性分析（人群）本臨床試驗36個月共發(fā)生208例受試者748例次不良事件，發(fā)生率為76.8%（208/27121.8%（59/27153/271事件發(fā)生率為60.5%（164/27115.1%41/2718.9%（24/271（二）Mimics臨床試驗申請人還提交了Mimics臨床試驗資料作為輔助證據(jù)支持。臨床試驗的目的為評價外周支架系統(tǒng)的安全性和性能。為期及效性終點目標(biāo)值67%。臨床試驗在8家臨床機構(gòu)開展。臨床試驗入組期10例，期76（試驗組例，對照組26例）例受試者。臨床試驗的主要安全性評價指標(biāo)為30天內(nèi)無主要不良事件發(fā)生率（定義為30天內(nèi)無死亡、截肢和靶病變血運重建個月內(nèi)無臨床驅(qū)動的靶病變血運重建（CD-TLR）發(fā)生率。次要評價指標(biāo)包括支架完整性，12、24個月一期通暢率，漩渦血流等?？傠S訪時間為個月。期研究納入10例受試者作為先導(dǎo)病例；II期研究為2：1隨機對照研究，期研究共納入5026例。本臨床研究的主要終點和部分次要終點對I期的10例和II期試驗組50例受試者進(jìn)行合并分析。其他次要終點指標(biāo)對II期試驗組50例和對照組26例進(jìn)行分析。1.主要安全性終點主要安全性終點結(jié)果顯示，使用外周支架系統(tǒng)接受治療的所有60例受試者（即包括所有期和周支架系統(tǒng)接受治療后30顯示，使用外周支架系統(tǒng)接受治療的任何期或期受試者在6個月內(nèi)（即第182天）無臨床驅(qū)動的靶病變血運重建（）發(fā)生。2.次要評價指標(biāo)次要評價指標(biāo)結(jié)果顯示支架完整性：30天、6個月、個月、24個月無支架斷裂發(fā)生率：100%100%100%。1224（Kaplan試驗組79.9%72.3%，對照組71.4%、54.6%。121.57×10-5m4s-2照組1.01×10-5m4s-2（P=0.0173.安全性評價結(jié)果安全性評價結(jié)果顯示24個月內(nèi)I期和II期試驗組受試者不良事件發(fā)生共133例次；II期受試者不良事件發(fā)生試驗組107例次，對照組77例次。12個月、24個月無CDTLR發(fā)生率（Kaplan91%91%92%76%（對數(shù)軼檢驗P=0.135。綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定參照YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險分析。對目前已知及可預(yù)測風(fēng)險采取了風(fēng)險控制措施，經(jīng)綜合評價，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息。（一）產(chǎn)品適用范圍適用于改善有癥狀的股淺動脈和或動脈近段的原發(fā)度不超過140mm。（二）警示及注意事項1.警告1.1一般警告（）請勿在標(biāo)簽上注明的“有效期”后使用該產(chǎn)品。（2）如果無菌包裝已打開或受損，或如所提供的信息不清晰，請勿使用該器械。（3）如果該器械受損或如果支架部分釋放，請勿使用該器械。（4）請勿重復(fù)使用支架系統(tǒng)這可能導(dǎo)致感染、污染和器械性能不佳。（）請勿對外周支架系統(tǒng)進(jìn)行重復(fù)滅菌。（6）當(dāng)選擇支架尺寸時應(yīng)注意，支架尺寸選擇不當(dāng)可能會增加支架移位、支架貼壁不良、支架過度擴張的風(fēng)險，CDTLR1.2釋放警告（）如果在輸送支架系統(tǒng)過程中的任何時候遇到阻力，請勿強行通過。這可能會導(dǎo)致支架、支架系統(tǒng)或血管受損，或?qū)е虏糠轴尫?。如果支架無法釋放，則撤回整個輸送系統(tǒng)（2）一旦開始釋放支架，請勿向前（向遠(yuǎn)端）推動或推進(jìn)支架系統(tǒng)。（）請勿嘗試使用支架系統(tǒng)撤回部分釋放的支架。（4）如果在撤回過程中（支架釋放后）的任何時候遇縮回內(nèi)桿，直至支架系統(tǒng)頭端接觸外管顯影點，然后將系統(tǒng)作為一個整體撤回。施加過大的力可能會導(dǎo)致輸送系統(tǒng)組件丟失或支架、輸送系統(tǒng)或血管受損。2.注意事項（）支架系統(tǒng)不設(shè)計用于動力注射系統(tǒng)。（2）植入手術(shù)中請務(wù)必使用導(dǎo)引器或?qū)б时Ｗo入路部位。（3）請勿使用直徑大于支架標(biāo)稱（標(biāo)示）直徑的球囊對支架進(jìn)行后擴張。（4）包裝標(biāo)簽上印有可接受的最小導(dǎo)引器或?qū)б食叽?。請勿嘗試使用支架系統(tǒng)穿過尺寸較標(biāo)簽所示更小的導(dǎo)引器或?qū)б?。?）支架釋放前請確保支架近端與導(dǎo)引器/導(dǎo)引鞘之間有足夠的距離，以防止支架在導(dǎo)引器導(dǎo)引鞘內(nèi)釋放。（6）該器械尚未在妊娠或可能妊娠的患者中進(jìn)行過測試。（7）在考慮是否在目標(biāo)血管中使用該裝置時要謹(jǐn)慎，50%或更大的殘余狹窄。（）對于腎