慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableatan全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0億，其中亞洲占2/3，中國占1/425%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相關死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

全國HBV感染的流行情況

根據1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病

學調查：

一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為

7.18％；

慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬

中華醫(yī)學會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學調查結果

衛(wèi)生部網站2008慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細胞癌(HCC)20–23%6–15%12–20%慢性乙肝是進展性疾病

5年內慢性乙型肝炎的病情進展情況慢性乙肝死亡慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療慢性乙型肝炎的難治性疾病

▲

HBVcccDNA不易清除，難以消除HBV；

▲免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒；

▲病毒耐藥變異，對抗病毒藥產生耐藥；

▲HBVDNA與宿主細胞DNA整合。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

慢性乙肝的長期性疾病

慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療慢性乙肝的治療目標

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進展；

減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生；

改善生活質量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療如何達到慢乙肝治療目標持續(xù)病毒抑制可導致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率持久抑制HBV復制病毒抑制對肝病進展的影響慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療通過長期抗乙肝病毒治療以期達到

不同的療效及治療終點HBVDNA下降及轉陰ALT,AST復常HBeAg轉陰AntiHBe出現(xiàn)HBsAg轉陰或血清轉換HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者組織學改善慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療國內、外批準用于慢性乙肝的抗HBV藥物

干擾素

■普通干擾素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干擾素(peg-interferon-)

核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■恩替卡韋(entecavir,ETV)

■替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替諾福韋(tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強而快；不良反應少而輕微，可口服給藥，適應證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學轉換率低；長期應用可產生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；

干擾素有免疫調節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學轉換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應較明顯；需要注射給藥；適應證較窄，不適用于肝功能失代償患者。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療抗病毒藥優(yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進展：提高病毒學應答；提高生化學應答；提高HBeAg和HBsAg血清學應答；提高組織學應答；減少和預防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療慢性乙肝的優(yōu)化治療實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療方案，應達到以下優(yōu)化指標。

基線低載量HBVDNA和高ALT水平；達到早期病毒學應答；提高HBeAg和HBsAg轉陰和血清轉換率；降低抗病毒耐藥率。

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療基線低載量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治療的療效慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療患者比例(%)HBeAg血清轉換=HBeAg陰性,HBeAb陽性姚光弼肝臟雜志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定長期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉換率高慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg狀態(tài)HBVDNA轉陰率(%)

65P<.0001

95HBeAg陽性HBeAg陰性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基線HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治療：基線HBVDNA低水平及

HBeAg陰性患者病毒學應答率高慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療77%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA檢測不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治療104周時,基線ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg陽性患者，HBVDNA檢測不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg陽性患者慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清轉換率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULNn=458LdT治療慢性乙肝104周時,基線ALT水平增高和

HBVDNA載量低降患者HBeAg血清轉換率增高HBeAg陽性患者慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療小結基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時機。這種基線指標的療效預測，是各種抗病毒藥所共有。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

早期(24周)病毒應答，可以預測

慢性乙肝的療效及降低耐藥率慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療早期病毒應答可預測持久病毒應答01020304050607080<400≥40061%31%治療12周HBVDNA水平(copies/mL)P<.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治療176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72

周時HBVDNA<20,000copies/mL病人數(shù)(％)慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA水平，預測52周的療效ALT復常率52周應答率(%)<300300–103103–104>104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg轉陰率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治療24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療L-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預測2年病毒學應答2035783107178181610104周時HBVDNA轉陰率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4HBeAg+HBeAg–24周時的HBVDNA(log10copies/mL)

DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=<300copies/mL慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應答預測治療2年HBeAg血清學轉換率HBeAg陽性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治療2年血清HBeAg血清轉換率（%）慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療早期病毒學應答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個月(中位數(shù))的耐藥率

48周時HBVDNA水平（拷貝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韋144周的耐藥率24周時HBVDNA水平（拷貝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)8123264020406080100<200<3log<4log>4log%耐藥率42667020406080100<3log3–6log>6log%Resistance

慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應答與治療2年的耐藥率明顯相關24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據早期病毒應答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療開始治療

初始應答:從基線下降≥1logIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

12周病毒學應答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效

原發(fā)性無應答:從基線下降<1log/IU/ml依從性差依從性好教育患者應加用或換用有效抗病毒藥12周:評估初始療效-排除原發(fā)性無應答*Keeffeetal2007*原發(fā)性無應答：經初始治療12周，HBVDNA水平較基線下降<11ogIU/ml慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學應答的管理流程完全病毒應答<60IU/mL(<300copies/ml)部分病毒應答≥60–<2000IU/mL

(≥300–<10000copies/ml)不充分病毒應答>2000IU/mL

(≥10000copies/ml)評估24周病毒學應答Keeffeetal2007繼續(xù)治療每6個月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥應加用或換用其它抗病毒藥應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥?指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療理想應答

≤103拷貝/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷貝/毫升國內對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖

24周HBVDNA水平評估加用阿德福韋酯并進行療效及耐藥監(jiān)測部分應答

>103拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升12周治療評估病毒學應答，排除原發(fā)性無應答**

應答不理想的患者應首先評估依從性問題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療小結早期病毒應答可預測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據早期病毒應答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。HBVDNA檢測應盡可能使用敏感性高，重復性好的實時PCR法檢測。早期病毒應答應使HBVDNA降至最低的檢測水平。慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療提高HBeAg血清轉換率及HBsAg轉陰率和血清轉換率慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療HBeAg血清轉換是重要的療效指標

Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.HBeAg血清轉換(自發(fā)

or治療后)疾病緩解

(↓HBVDNA;↓ALT)治療終點HBsAg消失/血清轉換(理想治療終點)減少/阻止肝硬化、

HCC發(fā)生提高生存率慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

YangetalNEJM2002HBsAg

HBeAg

調整的相關危險性

+

+ 60.2(35.5-102.1)

+

-- 9.6(6.0-15.2)

-- -- 1.011893例臺灣患者隨訪10年慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療Fattovichetal.AmJGastroenterol1998HBsAg消失是最接近臨床康復的指標伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴HBsAg

清除20406080100存活率

(%)伴HBsAg

清除P<0.001309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療IFN

-治療

患者

(n=233)配對未處理的對照組

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs對照隨訪時間:平均11年(中位數(shù)6.6年;范圍:1.1到16.5年)IFN

治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預后

11年隨訪結果慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療*停藥6個月后的應答LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.不同抗病毒藥物治療1年的HBeAg血清轉換率

（未按基線分層）HBeAg血清轉換率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-

IFNPLB21122132*4-62221非頭對頭;不同患者人群及研究設計慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉換率達到42％

172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應答和103例患者沒有應答86%的起始應答患者在1年后維持應答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應答的患者在治療后6-12月出現(xiàn)延遲應答42%總體應答率慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療24周時HBsAg水平與治療后一年的效應相關HBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周時HBsAg<1500IU/mL的病人51%獲得治療后1年的HBeAg血清學轉換及HBsAg轉陰和血清轉換率增高38.50102030405060總數(shù)HBeAgseroconversion(%患者)Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價值

（NPV優(yōu)于HBVDNA定量的預測）AllPatients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清轉換

72周HBeAg(PEIU/ml)

24周52%(71/137)20%(11/54)>100

<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal.Hepatology2008.慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療治療中

HBsAg水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應答者和復發(fā)者以及無應答者應答者(N=12)無應答者(N=18)Moucarietal.Hepatology2009HBsAglogIU/mL治療

治療應答者(N=12)復發(fā)者(N=18)慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的耐藥管理慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導致肝臟疾病進展；病毒學突破(viralbreakthrough)、生化學突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清學逆轉及組織學惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產生耐藥；療效降低耐藥率升高產生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播?LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率LVD基因型耐藥2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥率(%)年數(shù)HBeAg(+)及(-)患者ETV基因型耐藥0204060801001234年數(shù)累積耐藥發(fā)生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年數(shù)耐藥累積發(fā)生概率(%)020406080100年數(shù)耐藥率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型

耐藥與病毒學突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=對現(xiàn)有數(shù)據的綜合(非直接比較性數(shù)據)1.TenneyDJ,etal.HepatolInt2008;2:A88–A89,andoralpresentationatAPASL2008.

2.LokA,etal.Gastroenterology2003;125:

1714–1722.3.HadziyannisS,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–1751.4.AdaptedfromStandriggDN,etal.JHepatol2006;

44(Suppl.2):S191(Poster514),andpr