慢性乙型肝炎的治療目標與策略慢性乙型肝炎的治療目標與策略慢性乙型肝炎的治療目標與策略HBV感染的臨床名詞的定義和診斷標準定義診斷標準一：慢性乙型肝炎由HBV持續(xù)感染引起HBsAg陽性>6月的慢性炎癥壞死性肝病。血清HBVDNA>100000拷貝/ml分HBeAg(+)HBeAg(-)。ALT、AST持續(xù)或間斷性升高肝活檢顯示慢性肝炎二：非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)肝內持續(xù)性HBV感染HBsAg陽性>6月不伴顯著的、進行性的壞HBeAg陰性，抗HBeAg陽性死炎癥病變。血清HBVDNA<100000拷貝/ml

ALT、AST持續(xù)正常慢性乙型肝炎的治療目標與策略

定義診斷標準三：乙型肝炎緩解以前有HBV感染，不伴活動已知有急性或慢性乙肝史性病毒感染或疾病進展的病HBsAg陰性毒學、生化或組織學證據。HBVDNA檢測不到或水平很低

ALT水平正常四：乙型肝炎的急性惡化或“再燃”轉氨酶活性間歇性升高﹥10倍ULN和基線值的2倍。五：乙型肝炎的再活動在已知的非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)或乙型肝炎緩解的個體中，重新出現肝臟的炎癥壞死性改變。六：HBeAg清除以前HBeAg陽性的個體中HBeAg消失七：HBeAg血漿置換

在HBeAg陽性而抗HBe陰性的個體中HBeAg消失而出現抗HBe慢性乙型肝炎的治療目標與策略全世界20多億人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大約有3.5億呈明顯慢性感染者，每年大約有100萬慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我國有1億多慢性感染者。目前對慢性乙肝的長期抗病毒治療已達成共識。但迄今為止，任何抗病毒藥物或治療都無法使所有患者達到并保持理想的治療效果。慢性乙型肝炎的治療目標與策略治療目標——HBVDNA抑制與HBeAg血清學轉換

慢性乙型肝炎的治療目標與策略我國慢性乙肝治療的長期目標在于:預防肝功能失代償,預防和減少肝硬化和(或)肝細胞癌的發(fā)生以及延長患者生存時間。但是,如何減少肝功能失代償,如何降低肝硬化與肝細胞癌發(fā)生率?這就需要我們對影響慢性乙肝感染者臨床轉歸的各種因素進行分析,這主要包括:①宿主因素如年齡、性別、免疫狀態(tài)等;②病毒因素如病毒載量、HBV基因型等;③其他因素如嗜酒、吸煙等。其中,HBVDNA水平與乙肝病毒e抗原(HBeAg)狀態(tài)是決定患者預后最重要的獨立因素。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略2008年版《APASL（亞太肝臟研究會）慢性乙型肝炎管理指南》提出,慢性乙型肝炎治療的首要短期目標為“雙達標”,即HBVDNA抑制與HBeAg血清學轉換。此外國內外慢性乙肝治療指南均建議,對于HBeAg(+)患者,經核苷(酸)類似物治療出現HBeAg血清學轉換后,應繼續(xù)治療至少6~12個月方可停藥,這進一步明確了只有實現“雙達標”才有停藥的可能。所以我們對抗病毒藥物的選擇應盡可能追求具有強效病毒抑制和高HBeAg血清學轉換的藥物。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略

《2009年EASL乙肝指南》

治療目標

乙肝治療目標是阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC的進展，提高患者生活質量，延長生存期。如果HBV持久被抑制，同時伴慢性肝炎組織學活動降低，肝硬化和HCC危險降低，該目的可以達到。但由于cccDNA即環(huán)狀DNA（乙肝病毒前基因組RNA復制的原始模板）存在于受感染的肝細胞核內，HBV感染不能完全被清除。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略治療終點

1.對于HBeAg陽性和陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)HBsAg消失伴或不伴表面抗體出現。這關系到慢性肝炎活動的完全緩解和長期轉歸的改善（A1）。

2.在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點，因為已證實其與預后改善相關（A1）。

3.未達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經核苷類藥物治療后，維持HBVDNA在檢測不到水平或經干擾素治療后，HBVDNA持續(xù)檢測不到，是下一個最希望的治療終點（A1）。慢性乙型肝炎的治療目標與策略HBeAg血清學轉換是免疫清除與疾病緩解的標志,同時也預示著肝癌和肝硬化發(fā)生風險的降低。HBeAg血清學轉換發(fā)生越早,肝硬化的發(fā)生率越低,<40歲和≥50歲患者人群中實現HBeAg血清學轉換者的肝硬化發(fā)生率分別為2.8%和33.3%

慢性乙型肝炎的治療目標與策略240例基線ALT正常但HBeAg(+)患者長期隨訪顯示，患者越早實現HBeAg血清學轉換，其肝硬化發(fā)生風險越低1.1%

4.1%

27.3%

33.3%

慢性乙型肝炎的治療目標與策略

抗病毒治療的適應征：慢性乙型肝炎的治療目標與策略一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HBVDNA﹥20000IU/ml(1IU約5.6拷貝/ml)必須治療，不必行肝活檢。慢性乙型肝炎的治療目標與策略二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，但ALT≦2倍ULN，不建議常規(guī)抗病毒治療，除非他們有進展的危險因素【即﹥40歲、有肝細胞Ca家族史、ALT﹥正常范圍(最高可達2倍ULN)】，應考慮肝活檢，應開始治療中—重度的壞死性炎癥或纖維化。慢性乙型肝炎的治療目標與策略三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，HBVDNA﹥20000IU/ml的慢性HBV感染病人有抗病毒治療的適應征，不必進行肝活檢。慢性乙型肝炎的治療目標與策略四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、HBVDNA﹥2000IU/ml,應做肝活檢，有中—重度的壞死性炎癥或纖維化應治療。慢性乙型肝炎的治療目標與策略五：非活動性HBV攜帶者【即HBsAg陽性（至少6個月），HBeAg陰性，無顯著肝臟炎癥（炎癥評分小于4分）。ALT水平持久正常、HBVDNA≦2000IU/ml者】無抗病毒治療的適應征，轉變致此狀態(tài)是多數治療成功病人達到的臨床終點。慢性乙型肝炎的治療目標與策略六：有代償性肝硬化和HBVDNA水平可檢出的病人（不管HBeAg狀態(tài)）如DNA﹥2000IU/ml→治療。DNA﹤2000IU/ml,只有ALT升高才治療。對于失代償性肝硬化和HBVDNA可檢出病人應與肝移植中心協作進行治療。慢性乙型肝炎的治療目標與策略《APASL慢性乙肝治療指南》2008版概括

慢性乙型肝炎的治療目標與策略藥物治療慢性乙型肝炎的治療目標與策略

現有的抗HBV藥物主要可分為兩類:干擾素(包括普通干擾素與聚乙二醇干擾素)與核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋)。目前治療藥物的選擇：（口服藥是治療失代償慢性HBV感染和預防晚期肝纖維化和肝硬化病人肝臟代償的唯一選擇）慢性乙型肝炎的治療目標與策略各種藥物上市前的中國注冊臨床試驗顯示,在HBVDNA抑制方面,核苷(酸)類似物優(yōu)于干擾素,其中以替比夫定和恩替卡韋的作用最強,而在HBeAg血清學轉換方面,替比夫定則顯示出最高的轉換率。此外,研究還發(fā)現,采用替比夫定治療的HBeAg(+)患者出現HBeAg血清學轉換后,繼續(xù)鞏固治療6個月以上再停藥,1年的HBeAg血清學轉換持久應答率達86%,這說明替比夫定的高HBeAg血清學轉換及強HBVDNA抑制給患者帶來停藥的可能。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略1年HBeAg血清學轉換患者的比例慢性乙型肝炎的治療目標與策略中國臨床注冊試驗1年結果顯示，替比夫定與恩替卡韋均能強效抑制HBVDNA.

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

恩替卡韋替比夫定

阿德福韋拉米夫定

-4.5-5.5-4.8

-6.0-5.2-6.3-5.5HBeAg(-)

HBeAg(+)

慢性乙型肝炎的治療目標與策略替比夫定治療基線HBVDNA﹤7.0log10拷貝/mlHBeAg(-)患者2年結果

100%

80%

60%

40%

20%

0

2年時HBVDNA檢測不到患者比率

2年時耐藥率

89%3%慢性乙型肝炎的治療目標與策略韓國學者對替比夫定與恩替卡韋的比較入選標準:①血清HBVDNA≥107copies/ml(COBASAmplicorPCR法);②ALT≥1.3×ULN,且<10×ULN。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略圖1替比夫定組與恩替卡韋組治療后HBVDNA下降情況相似慢性乙型肝炎的治療目標與策略圖2兩組患者游離病毒半衰期比較慢性乙型肝炎的治療目標與策略圖3兩組患者感染細胞半衰期比較慢性乙型肝炎的治療目標與策略

基于24周病毒學應答的管理路線圖慢性乙型肝炎的治療目標與策略

根據路線圖實施慢性乙型肝炎的個體化、優(yōu)化治療的關鍵是準確地確定監(jiān)測時間點和監(jiān)測指標。監(jiān)測時間點是治療后12周和24周,最有價值的監(jiān)測指標是定量檢測血清HBVDNA。根據12周監(jiān)測結果確定是否有原發(fā)性治療失敗,根據24周監(jiān)測結果預測早期應答,包括完全病毒學應答、部分病毒學應答以及不充分病毒學應答。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略原發(fā)性治療失敗的定義為治療12周時血清HBVDNA下降<1logcopies/ml。完全應答、部分應答、不充分應答的定義分別為治療24周時血清HBVDNA<300copies/ml、≥300且<10000copies/ml、≥10000copies/ml。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略

將依從性差的患者排除后,對于原發(fā)性治療失敗患者,建議改變治療方案。對于完全病毒學應答者,建議按原方案繼續(xù)治療,且每6個月檢測一次患者的血清HBVDNA;對于部分病毒學應答者,繼續(xù)原方案治療,每3個月檢測一次患者的血清HBVDNA,再根據檢測結果決定是否改變治療方案;對于不充分病毒學應答者,則應改變治療方案,包括聯合應用無交叉耐藥的藥物,并且每3個月檢測一次患者的血清HBVDNA。

慢性乙型肝炎的治療目標與策略■總結

★慢性乙肝治療的長期目標是預防肝臟功能失代償,