第十六章固體分散技術(shù)中山大學藥學院潘昕第16章固體分散體固體分散技術(shù)一、概述二、固體分散體的常用載體三、固體分散體速釋原理和類型四、固體分散體的制備五、固體分散體的物相鑒定第16章固體分散體一、概述固體分散體(soliddispersion)定義：難溶性藥物高度分散于固體載體中。固體分散技術(shù)(soliddispersiontechnology)第16章固體分散體優(yōu)點：將難溶性藥物高度分散于固體載體中；提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度；用于油性藥物的固化；速釋——選擇水溶性材料；緩釋/腸溶——難溶性材料。一、概述第16章固體分散體缺點：載藥量?。ǜ叨确稚ⅲ?；物理穩(wěn)定性差，易老化（高度分散）；工業(yè)化生產(chǎn)困難。一、概述第16章固體分散體Noyes-Whitney方程提高藥物的溶出速率的方法：微粉化對于難溶性藥物

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>>Ct制備固體分散體第16章固體分散體二、固體分散體的載體材料水溶性載體材料PEG（聚乙二醇）PVP（聚維酮）有機酸類（枸櫞酸、酒石酸）表面活性劑類（poloxamer、聚氧乙烯）糖類和醇類（殼聚糖、半乳糖）難溶性載體材料纖維素類（EC）聚丙烯酸樹脂（EudragitE、EudragitRL、EudragitRS）蠟質(zhì)材料（膽固醇、蜂蠟、氫化蓖麻油）腸溶性載體材料纖維素類（CAP、HPMCP）聚丙烯酸樹脂類（EudragitL100、EudragitS100）第16章固體分散體三、固體分散體速釋與緩釋原理（一）速釋原理1、藥物的高分散狀態(tài)2、形成了高能狀態(tài)3、載體材料對藥物溶出的促進作用第16章固體分散體三、固體分散體速釋原理和類型速釋原理藥物高度分散（分子、膠體、無定型、微晶）Noyes-Whitney方程：粒徑越小，比表面積越大，溶出速率越快第16章固體分散體三、固體分散體速釋原理和類型2.藥物分散狀態(tài)：分子狀態(tài)膠體狀態(tài)無定形態(tài)微晶態(tài)高能態(tài)第16章固體分散體三、固體分散體速釋原理和類型3.載體作用提高藥物溶解度抑晶確保藥物高度分散潤濕性第16章固體分散體固體分散體的類型：分散狀態(tài)簡單低共熔物固體溶液(solidsolution)共沉淀物(coprecipitates)溶出行為速釋型緩釋型腸溶型三、固體分散體速釋原理和類型第16章固體分散體三、固體分散體速釋原理和類型簡單低共熔物：將低共熔比例的難溶性藥物與載體材料共熔后迅速冷卻固化，得到兩者超細結(jié)晶的物理混合物。固體溶液：由藥物以分子狀態(tài)分散于固體載體中。共沉淀物：藥物以分子形式不規(guī)則地分散在無定形載體中。第16章固體分散體四、固體分散體的制備熔融法溶劑法溶劑－熔融法機械分散法第16章固體分散體熔融法關(guān)鍵：需迅速冷卻，以達到過飽和態(tài)，使晶核形成速度迅速，防止晶核增長。特點：簡單、方便、經(jīng)濟，適合于熱穩(wěn)定性藥物和低熔點載體材料。制備工藝藥物載體材料混勻加熱熔融驟冷干燥第16章固體分散體溶劑法制備工藝藥物載體材料有機溶劑加熱濃縮共沉淀物干燥注意：蒸發(fā)溶劑時，宜在高溫蒸至粘稠時迅速冷凍固化，則藥物分散性較好。優(yōu)點：避免了高熱，適于熱不穩(wěn)定性藥物或揮發(fā)性藥物。缺點：使用有機溶劑成本高，不安全，污染環(huán)境，殘留溶劑易導(dǎo)致晶核的增長。第16章固體分散體溶劑－熔融法注意：選用毒性小、易與載體材料混合的溶劑；須混合均勻，防止固相析出。優(yōu)點：適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。受熱時間短、產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好。缺點：僅適用于小劑量藥物。制備工藝藥物載體材料有機溶劑加熱熔融干燥混勻驟冷第16章固體分散體機械研磨法藥物載體材料混勻研磨制備工藝研磨作用：降低藥物粒度；使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合。優(yōu)點：簡單、方便。第16章固體分散體補充：熱熔擠出法藥物載體材料熱熔擠出機制備工藝優(yōu)點：不需有機溶劑；可同時使用多種載體材料；制備溫度低。第16章固體分散體制備固體分散體應(yīng)注意問題載藥量小適用于劑量小的藥物，5～20％。液態(tài)藥物所占比例不宜超過10％。儲存過程中逐漸老化第16章固體分散體五、固體分散體的物相鑒定溶出速率測定熱分析法X-射線衍射法紅外光譜法拉曼光譜法核磁共振法第16章固體分散體溶出速率測定固體分散體溶出速率>原料藥雙炔失碳酯-PVP共沉淀物溶出曲線圖第16章固體分散體雙炔失碳酯-PVP共沉淀物DSC曲線第16章固體分散體雙炔失碳酯-PVP共沉淀物X－射線衍射圖第1