阿爾茨海默病的發(fā)病機制(jīzhì)

及藥物治療的進展共八十二頁阿爾茨海默AloisAlzheimer德國巴伐利亞洲精神科醫(yī)師(yīshī)和神經解剖學家1907年報道1例51歲女性(nǚxìng)患者，進行性記憶和語言能力喪失及識別能力障礙，病情逐漸惡化、4年半后死亡，病解發(fā)現腦萎縮、老年斑和神經原纖維改變。Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.共八十二頁共八十二頁

阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease，AD）隨著世界老年人口的日益增多，威脅老年人晚年生活三大(sāndà)疾病之一的阿爾茨海默病的發(fā)病率也隨之增加。由于其病因及發(fā)病機制尚未明了，臨床仍無根治的方法。阿爾茨海默病的治療藥物至今只有為數不多的幾個短療程治療藥物可用于早、中期的治療，缺少用于晚期病癥的有效治療藥物。故目前各國都在加緊研制工作。共八十二頁

阿爾茨海默病

(Alzheimer‘sdisease，AD）又稱早老性癡呆。是以進行性認知功能障礙和記憶損害(sǔnhài)為特征的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進行性加重，一般起病2～3年后癥狀明顯，病程5～10年。共八十二頁概述(ɡàishù)

阿爾茨海默病是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機制主要有“膽堿能學說”和“β淀粉樣蛋白學說”。針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段，目前臨床應用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關癥狀(zhèngzhuàng)，主要是改善膽堿能神經傳遞藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用。共八十二頁

臨床表現

(1)認知功能障礙：記憶力障礙為AD的最早表現，早期以近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞；(2)地點定向力和人物定向力障礙：表現為經常走失和不認識過去非常熟悉的人；(3)精神行為異常：以失眠，躁動，譫望，被害(bèihài)妄想為主；(4)可并發(fā)感染或其他疾病而死亡。共八十二頁病理(bìnglǐ)改變

AD的典型病理改變(gǎibiàn)為廣泛的神經元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經元中神經纖維纏結（Neurofibroustackles，NFT），腦內有大量的β淀粉樣蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉積形成老年斑（Seniorpatch，SP）。共八十二頁

發(fā)病(fābìng)機制

1、淀粉樣肽假說

目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經毒性的Aβ在腦實質沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經元丟失。腦組織的破壞(pòhuài)導致功能的損害，出現癡呆癥狀。Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內吞小體溶酶體系統(tǒng)內進行，與APP水解有關的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則不會產生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則會產生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能沉淀形成SP。共八十二頁發(fā)病(fābìng)機制2、微管相關蛋白異常學說

AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起(yǐnqǐ)微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉導，并可產生細胞毒性，而被修飾的Tau蛋白自身則形成雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。共八十二頁發(fā)病(fābìng)機制3、基因突變學說

AD的相關突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進Aβ沉積，損傷線粒體，產生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而誘導細胞凋亡。有研究(yánjiū)報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）載脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促進Aβ形成，減少Aβ清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。共八十二頁發(fā)病(fābìng)機制4、神經細胞死亡的最后共同通路

神經退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調（大量(dàliàng)離子內流）。神經細胞內鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經細胞壞死或調亡程序。共八十二頁阿爾茨海默病的流行病學(liúxínɡbìnɡxué)

（Alzheimer’Disease，AD）共八十二頁年齡是一個(yīɡè)主要的危險因素

年齡(niánlíng)患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％共八十二頁AD的分期(fēnqī)

輕度(qīnɡdù)2－4年中度2－10年

重度1－3年共八十二頁疾病(jíbìng)的過程共八十二頁首先破壞(pòhuài)大腦控制記憶的部分神經元隨后進攻大腦皮層負責語言和推理的部分區(qū)域最終幾乎整個大腦都萎縮了疾病(jíbìng)的過程共八十二頁病因及發(fā)病(fābìng)機制

遺傳因素

神經遞質障礙

細胞骨架改變

氧化應激

細胞凋亡

炎性/免疫(miǎnyì)反應

雌激素

其他共八十二頁病因(bìngyīn)和發(fā)病機理淀粉樣蛋白生成和沉積神經炎性斑塊神經原纖維纏結興奮毒性氧化作用細胞死亡膽堿能缺失共八十二頁神經病理

1、老年斑(銀染)

含Aβ等細胞外沉積物＋殘存(cáncún)神經元突起組成的50~200μm球形結構老年斑附近大量膠質細胞增生等免疫炎性反應主要分布:新皮質\海馬\丘腦\杏仁核共八十二頁神經病理

2、神經原纖維(xiānwéi)纏結(銀染)

神經原纖維經扭曲\增厚\凝集呈線團狀或袢形結構細胞內含過磷酸化tau蛋白(dànbái)&泛素的沉積物AD的NFTs遍及大腦,海馬\內嗅皮質大錐體細胞常見共八十二頁神經病理

皮質神經元的丟失,常伴膠質細胞增生主要累及表淺皮質較大(jiàodà)的膽堿能神經元發(fā)病愈早,神經元丟失愈明顯神經元&突觸減少與臨床表現相關AD神經元突觸較正常人減少36%~46%3、神經元丟失(diūsī)共八十二頁神經病理細胞漿內形成異常空泡結構,有中心致密顆?？箃ubulin\tau蛋白\泛素抗體呈陽性反應物質在正常老化中很少發(fā)生(fāshēng)分布:海馬錐體細胞層最易受累4、顆粒(kēlì)空泡變性

共八十二頁

神經病理

5.血管(xuèguǎn)淀粉樣變(HE染色)

腦血管內皮細胞可見Aβ沉積血管淀粉(diànfěn)樣變與老年斑類淀粉(diànfěn)核心都是Aβ共八十二頁遺傳(yíchuán)因素

淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)基因(jīyīn)：21號染色體

早老素1(presenilinl，PS1)基因：14號染色體

早老素2(presenilin2，PS2)基因：1號染色體

載脂蛋白E(ApoE)基因：19號染色體

前三者與早發(fā)FAD有關，后者與晚發(fā)FAD及SAD有關。共八十二頁

膽堿能系統(tǒng)(xìtǒng)：腦內隔區(qū)、Meynert基底核等部位的膽堿能神經元明顯減少。

大腦皮質及海馬膽堿乙酰轉移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)活性降低。

ACh水平降低，且降低的程度與癡呆的嚴重性呈正相關。神經遞質障礙(zhàngài)共八十二頁IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrisesAChECortex(–30%)Hippocampus(–40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)Enzymeactivity Giacobini,1997共八十二頁高血壓、糖尿病、高脂血癥、高血清同型半胱氨酸、房顫、腦外傷、慢性(mànxìng)病毒感染、文化程度低、獨居、吸煙、飲酒、重金屬（鋁、鐵、鋅、硒、錳等）接觸史等因素也可能參與AD的發(fā)病。其他(qítā)因素神經病理共八十二頁

腦萎縮

老年斑（Senileplaques，SP）

神經原纖維纏結（Neurofibrillarytangles，NFT）

膽堿能神經元丟失（選擇性神經元死亡(sǐwáng)）

顆?？张葑冃?/p>

神經病理機制(jīzhì)

共八十二頁神經病理

腦組織萎縮，腦重量減輕(jiǎnqīng)，腦回變薄、腦溝變寬、變深，腦室擴大。AD正常(zhèngcháng)共八十二頁老年斑神經原纖維(xiānwéi)纏結

神經病理共八十二頁膽堿能神經元不足(bùzú)進行性膽堿能神經元丟失Ach進行性減少ADL受損,行為認知障礙海馬皮層N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978膽堿能神經元與AD臨床(línchuánɡ)癥狀共八十二頁

“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社會生活(shēnghuó)能力下降程度。

“B”―behavior(行為異常)

神經癥狀和體征

精神病性癥狀

“C”―cognition(認知功能障礙)

臨床表現

共八十二頁臨床表現

—記憶(jìyì)障礙（memoryimpairment）

早期以近期記憶下降為主，表現為剛發(fā)生的事不能記憶，剛做過的事或說過的話不能回憶，熟悉的人名記不起來，時常忘記物品放置何處，忘記約會，常感：“記的不如(bùrú)忘的快”。疾病后期遠期記憶也受累及，日常生活受到影響。

共八十二頁臨床表現

—認知障礙（cognitiveimpairment）學習新知識困難，工作主動性下降，承擔新任務無法勝任，并隨時間推移而加重。說話詞匯減少，找詞困難，交談能力減退，命名障礙，出現錯語癥，閱讀理解(lǐjiě)受損。計算力障礙：算錯賬，付錯錢，最后連最簡單的計算也不能。共八十二頁臨床表現

—認知障礙（cognitiveimpairment）視空間障礙：穿外套時手伸不進袖子，鋪臺布不能把臺布的角和桌角對齊，外出迷路，不能畫最簡單的幾何圖形。失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會拿勺和筷子。失認：不認識鏡中的自己(zìjǐ)，和鏡中的自己(zìjǐ)對話，不認識親人和熟悉的朋友。共八十二頁畫鐘試驗(shìyàn)—2:45正常(zhèngcháng)中度認知功能障礙輕度認知功能障礙重度認知功能障礙共八十二頁臨床表現

—精神障礙異常敏感(mǐngǎn)、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。終日忙碌，重復無意義的動作，無目的的徘徊，半夜起床活動或吵鬧不休等。終日無所事事，寡言少動。有的忽略進食或貪食。共八十二頁輔助(fǔzhù)檢查1．神經心理學：簡易智能狀態(tài)檢測(jiǎncè)量表（MMSE）

2．神經影像學3．神經電生理4．其他檢查腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正常；ELISA檢測CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低共八十二頁正常(zhèngcháng)AD影像學檢測(jiǎncè)共八十二頁內側顳葉萎縮:

MRI作為(zuòwéi)MCI的生物學指標正常(zhèngcháng)MCI共八十二頁[11C]SB-13PET對照(duìzhào)B:74歲AD患者(huànzhě)10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68歲健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoAB共八十二頁PET掃描顯示A?在AD患者(huànzhě)腦中的沉積Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormal共八十二頁診斷(zhěnduàn)標準世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版（ICD-10）美國精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）美國神經病、語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）診斷標準(biāozhǔn)中國精神疾病分類方案與診斷標準（CCMD-2R）共八十二頁ICD-10診斷(zhěnduàn)標準存在癡呆；隱襲起病(qǐbìnɡ)，緩慢進展；無臨床依據或特殊檢查的結果提示癡呆是由全身性疾病或腦疾病所致；缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經系統(tǒng)體征。共八十二頁鑒別(jiànbié)診斷1.輕度認知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其他認知功能障礙。2.抑郁癥：表現抑郁心境，對各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無力。3.其他疾病(jíbìng)導致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。共八十二頁神經細胞(shénjīnɡxìbāo)死亡的原因

淀粉樣蛋白斑塊？神經原纖維(xiānwéi)纏結？共八十二頁其他(qítā)遺傳因素 APOE基因的APOEε4等位基因是晚發(fā)AD的一個主要危險因素。 然而為了挑選出AD所有(suǒyǒu)的潛在遺傳因素，還有很多的工作要做。共八十二頁AD和其他(qítā)障礙

AD和其他神經(shénjīng)退行性疾病有相似之處：朊病毒，帕金森氏病以及亨廷頓氏病都會導致癡呆都存在腦中異常蛋白質的沉積共八十二頁早期(zǎoqī)診斷 越早獲得正確診斷，通過藥物控制癥狀的效果(xiàoguǒ)就越顯著磁共振成像（MRI）正電子發(fā)射體層攝影（PET）單光子發(fā)射計算機體層攝影（SPECT）

共八十二頁原因(yuányīn)和相關因素高齡女性頭部損傷腦血管疾病教育水平低居住在農村血液膽固醇水平血液葉酸(yèsuān)水平低炎癥共八十二頁導致殘疾(cánjí)和死亡的事件鏈基因(jīyīn)其他疾病癥狀首發(fā)的年齡癥狀的嚴重程度神經退行性變大腦阿爾茨海默病變的嚴重程度腦發(fā)育和儲備生活方式和環(huán)境共八十二頁AD的全球(quánqiú)患病率美國AD的發(fā)生最常見目前的病例：約有500萬，占全球AD患者的近三分之一。超過65歲以后每增加(zēngjiā)5歲患病率增加(zēngjiā)一倍。超過85歲的人中幾乎50％都患有AD。到2050年，預計將有1600萬美國人患AD。共八十二頁AD的全球(quánqiú)患病率印第安納波利斯的非洲裔美國人患癡呆和AD的人數可能是尼日利亞伊巴丹的非洲人中患病人數的2倍美國的日本(rìběn)移民比日本(rìběn)本地人的AD患病率高共八十二頁AD的全球(quánqiú)患病率歐洲(ōuzhōu)目前在歐洲估計有550萬人患有癡呆共八十二頁AD的全球(quánqiú)患病率發(fā)展中國家

目前(mùqián)全球有1800萬人患有癡呆，其中有66％居住在發(fā)展中國家共八十二頁

中國我國流行病學資料表明：60至69歲人群中老年癡呆癥的發(fā)病率為6.6%；85歲以上患者則可能達到35%~40%。據估計，我國現有600萬左右的老年癡呆患者，而且將隨著(suízhe)社會的老齡化而成倍增長，患病人數已居世界各國之首。但是能夠意識到自己患病，并到醫(yī)院就診的卻只有15%，也就是說，有85%的患者并未就醫(yī)。

共八十二頁

目前(mùqián)的研究動向對引起疾病的因素及病因學的繼續(xù)研究疾病的全球患病率，特別關注文化的差異可以確定病因(bìngyīn)的動物和群體研究，從而采取預防或治療措施共八十二頁針對干擾病原性Aβ合成和沉積的藥物是當前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基清除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段。目前臨床應用(yìngyòng)藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關癥狀，主要是改善膽堿能神經傳遞的藥物（膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物）及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有部分應用(yìngyòng)。共八十二頁三、

發(fā)病(fābìng)機制（Ⅰ）

1、

淀粉樣肽假說

目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制：具有神經毒性的Aβ在腦實質沉積，啟動病理級聯(lián)反應，形成NFT，導致廣泛的神經元丟失。腦組織的破壞導致功能的損害，出現癡呆癥狀。

Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內吞小體溶酶體系統(tǒng)內進行，與APP水解有關的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則不會產生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點水解，再由γ分泌酶在711/713位點水解，則會產生Aβ40和Aβ42。其中(qízhōng)Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，使沉淀形成。共八十二頁三、

發(fā)病(fābìng)機制（Ⅱ）

2、

微管相關蛋白異常學說

AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉導，并可產生細胞毒性，而被修飾的Tau自身則形成(xíngchéng)雙螺旋纖維絲，成為NFT主要成分之一。共八十二頁三、

發(fā)病(fābìng)機制（Ⅲ）

3、基因突變學說

AD的相關突變基因有21號染色體上的APP基因，14號染色體上的早老素1基因和1號染色體上的早老素2基因，19號染色體上的載脂蛋白E基因。（1）APP基因，該基因突變會導致APP異常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突變參與了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促進Aβ沉積，損傷線粒體，產生自由基，導致鈣穩(wěn)態(tài)失調，增加Tau蛋白磷酸化及釋放調亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而誘導(yòudǎo)細胞凋亡。有研究報道，具有PS1基因缺陷的個體均患AD，早發(fā)型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）載脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2減少，會導致載脂蛋白E的異常表達。載脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促進Aβ形成，減少Aβ清除，促進tau高度磷酸化和形成雙股螺旋細絲以及使乙酰膽堿合成減少。共八十二頁三、

發(fā)病(fābìng)機制（Ⅳ）

4、神經細胞死亡的最后共同通路

神經退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化應激（自由基生成過多）和鈣穩(wěn)態(tài)失調(shītiáo)（大量離子內流）。神經細胞內鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經細胞壞死或調亡程序。共八十二頁

四、新藥研發(fā)方向(fāngxiàng)與

臨床藥物應用共八十二頁

AD病因學研究始于20世紀70年代的“膽堿能學說”及20世紀80年代細胞分子生物學水平的“β淀粉樣蛋白學說”。對于AD的治療，雖然臨床上已經應用一些針對機制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點還是(háishi)針對各相關癥狀，如改善膽堿能神經傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物。共八十二頁新藥研發(fā)方向(fāngxiàng)與臨床藥物應用★1、

針對“膽堿能學說”的藥物(yàowù)——改善膽堿能神經功能的藥物

AD患者膽堿功能缺乏的癥狀早于其他任何癥狀，作為AD特征之一的神經元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經元，從而導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個性改變。目前AD治療的主要研究方向是強化膽堿能神經功能，其中的研究重點是乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）。美國食品藥品管理局（FDA）批準上市治療AD的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善AD早期認知功能。但也有研究指出AchEI的應用均為短期臨床研究，缺乏長期療效的有效性分析。共八十二頁1、

針對“膽堿能學說(xuéshuō)”的藥物——改善膽堿能神經功能的藥物

⑴

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）★

①

他克林(Tacrine，商品名Cognex)

美國食品與藥物管理局（FDA）批準使用的第一個治療AD的藥物，已在我國完成臨床(línchuánɡ)驗證。作用于中樞神經系統(tǒng)的強效可逆性AchEI，能提高Ach釋放及延長突觸前膽堿能神經元活性，并能抑制SP形成，從而改善認知功能，用于輕中度AD。

②

多奈哌齊/多那喜(Donepzil，商品名Aricep)

美國FDA批準的第2個AchEI，目前在全世界應用最廣泛。特異性可逆抑制腦內AchE，對認知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、安全性高、使用劑量小、服用方便，不良反應少，未見肝臟毒性，是他克林的安全替代藥。

③

其他膽堿酯酶抑制劑

已通過美國FDA批準的有加蘭他敏(Galanthamine)，石杉堿甲(HuperzineA，哈伯因，雙益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中樞神經系統(tǒng)選擇性，無肝細胞毒性，不需要監(jiān)測肝功能。此外還有卡巴拉汀(ENA713Exelon，艾斯能)和長效的美曲豐/美曲磷酯(Meitrifonate，敵百蟲)。共八十二頁1、

針對“膽堿能學說”的藥物(yàowù)

——改善膽堿能神經功能的藥物(yàowù)

⑵

改善膽堿能神經功能的其他藥物

①乙酰膽堿合成前體：乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗階段，尚無統(tǒng)一結論。②毒蕈堿M1受體激動藥：占諾美林，是目前發(fā)現的選擇性最強的毒蕈堿M1受體激動藥之一。鹽酸小蘗堿（Berberine）處于實驗階段。③M受體生成藥：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受體的生成速度，故不會產生激動劑或阻滯劑的不良反應，符合臨床(línchuánɡ)要求。但對其的研究仍處于動物實驗階段。共八十二頁1、

針對“膽堿能學說(xuéshuō)”的藥物——改善膽堿能神經功能的藥物

⑶

非膽堿能特異性的神經改善藥物

①目前較受關注的神經生長因子（NGF）和腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）能刺激神經細胞產生和釋放Ach。

②臨床試驗顯示，早期AD患者(huànzhě)應用NGF類似物，能減輕和逆轉認知障礙。但NGF不易通過血腦屏障，口服和注射無效。共八十二頁

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物(yàowù)——

干擾Aβ形成和沉積的藥物(yàowù)

在AD的細胞和動物模型中，Aβ是基本病變老年斑的主要成分，干擾Aβ合成和沉積的藥物是很有潛力的。雖然目前公認抑制Aβ產生和增加Aβ清除或抑制Aβ聚集可預防AD，但有關Aβ產生、聚集和沉積的機制仍未完全(wánquán)明了，且由于缺乏合適的動物模型，給研究工作的進展造成一定的阻礙，因此這類藥物的研究仍多滯留于動物實驗或者臨床試驗階段。目前投入使用的有Aβ196和鬼臼毒衍生物。共八十二頁

2

針對“β淀粉樣蛋白學說”的藥物——

干擾Aβ形成(xíngchéng)和沉積的藥物

⑴

減少Aβ生成

APP為Aβ的前體蛋白，可采用基因(jīyīn)療法封閉APP基因(jīyīn)，使APP含量減少，從而Aβ的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成Aβ。選擇性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止Aβ的生成，晚期糖基化終產物(AGE)抑制劑可阻止Aβ成熟。

⑵

抑制Aβ沉積

β環(huán)糊精(βcyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通過Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制Aβ的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷Aβ聚集。共八十二頁⒊針對神經細胞死亡的最后共同通路的藥物(yàowù)——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

自由基生成過多是引起退行性變和細胞死亡的關鍵因素，胞內鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后共同(gòngtóng)通路。共八十二頁⒊針對神經細胞死亡的最后共同通路(tōnglù)的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥

⑴直接抗氧化劑

通過化學方法阻礙自由基形成。處于臨床試驗階段的有維生素E（生育酚）可降低脂質過氧化，在海馬細胞(xìbāo)中保護細胞(xìbāo)對缺血的耐受。還有司來吉蘭(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已顯示一定的臨床效果。共八十二頁⒊針對神經細胞死亡的最后共同(gòngtóng)通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑵間接抗氧化劑

可防止自由基生成，包括：①鈣拮抗劑：尼莫地平(Nimodipine)為目前臨床用得最多的治療AD的鈣離子拮抗劑，屬二氫吡啶類第2代拮抗劑。能對抗腦血管收縮和局部缺血，防止神經元的變性和死亡。哌嗪類鈣拮抗劑有鹽酸氟桂嗪（西比靈）。此外，實驗表明維拉帕米可以改善AD動物模型的行為障礙；②單胺氧化酶抑制劑：臨床藥理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明顯(míngxiǎn)延緩病人病情進展；③谷氨酸受體拮抗劑：美金剛（Memantine）是NMDA（N甲基D天門冬氨酸）受體拮抗劑。作為唯一獲得批準用于中重度AD治療藥物，已在美國上市，且與AchEI有協(xié)同作用。④離子螯合劑、環(huán)氧化酶抑制劑等。共八十二頁⒊針對神經細胞死亡的最后(zuìhòu)共同通路的藥物——

抗氧化和自由基清除藥、鈣拮抗藥⑶

自由基清除劑

通過增加自由基的代謝或提高細胞的生化修復來減少損害。包括維生素C、肉毒堿、谷胱甘肽、輔酶Q10等。①維生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細胞膜。有研究發(fā)現長期服用維生素C結合維生素E能降低老年癡呆的患病率，因而可用于老年癡呆的一級預防。②褪黑激素(Melatonin)，由松果體分泌的強有力的內源性自由基清除劑，動物實驗證實其能明顯(míngxiǎn)減輕由Aβ所誘導的腦內神經元丟失及凋亡，具有顯著的抗衰老及防治老年癡呆的作用。③銀杏葉提取物EGB761，已在德國被批準用于AD的治療。共八十二頁4、改善腦血液循環(huán)(xuèyèxúnhuán)和腦細胞代謝的藥物

研究表明，AD患者(huànzhě)存在糖類、脂質、蛋白質、核酸等的代謝障礙，同時其