干擾素治療慢性乙型肝炎

專家建議干擾素乙肝臨床應用專家建議背景干擾素治療慢性乙肝對于臨床醫(yī)生的技術(shù)要求更高、對于患者和臨床醫(yī)生的配合要求更嚴《中華傳染病雜志》編輯部于2007.3.22召集全國傳染病和肝病領域的部分臨床專家在上海舉行了干擾素治療慢性乙型肝炎的專題研討會。會上專家們就干擾素臨床應用中常見的有關問題進行較為深入的研討，一致同意最后完成《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》干擾素乙肝臨床應用專家建議背景聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究完善了以往普通干擾素的研究中的某些不足，提供了更為科學的循證醫(yī)學證據(jù)，尤其是提供了亞裔病人大規(guī)模臨床研究的資料，具有更高的指導臨床應用的價值。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議1：

對干擾素治療作用的基本認識在治療慢性乙型肝炎時，應當首先考慮追求更高的治療目標，優(yōu)先考慮選擇持續(xù)應答率較高的藥物。對于確定選擇干擾素治療的患者，可以首先推薦選擇聚乙二醇干擾素α-2a。干擾素乙肝臨床應用專家建議010203040不同PEG-IFN的II期臨床試驗

（對比普通干擾素的結(jié)果）PEGa-2a180ugPEGa-2b1.0ug/kg12%24%11%10%IFNa-2b3MUIFNa-2a4.5MU治療24周，隨訪24周治療24周，隨訪24周聯(lián)合應答率(%)Cooksleyetal.JViralHepat2003趙鴻等人.2006年中華肝臟病雜志P=0.036P=0.125干擾素乙肝臨床應用專家建議不同PEG-IFN的III期臨床試驗

（研究人群）PEGIFNalfa-2aPEGIFNalfa-2b全球乙肝臨床試驗例數(shù)亞洲人比例例數(shù)亞洲人比例III期臨床試驗2（HBeAg陽性乙肝）81487％30718-21％III期臨床試驗3（HBeAg陰性乙肝）53761％未進行未進行獲得乙肝適應癥批準情況美國、歐盟中國等大多數(shù)亞洲國家中國、菲律賓根據(jù)這些臨床試驗——派羅欣獲得美國、歐盟、中國批準治療慢性乙肝派羅欣的臨床試驗主要反映了亞洲人的乙肝治療結(jié)果1.Cooksleyetal.JVH2003.2.Lauetal.NEnglJMed2005.3.Marcellinetal.NEngJMed2004干擾素乙肝臨床應用專家建議累積HBsAg消失%504030201001047852260干擾素拉米夫定隨訪周數(shù)vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治療

停藥后24周PEG干擾素3–8%

直接抗病毒治療1年治療中

阿德福韋 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韋 ≤1%干擾素或核苷（酸）類似物

HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的HBsAg消失干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議2：個體化治療問題在推薦干擾素治療時應當更多地考慮實施個體化治療方案，即根據(jù)接受治療的患者對藥物的耐受情況、發(fā)生應答與否或發(fā)生應答的時間等具體情況在《指南》中指出的基本治療方案基礎上適當調(diào)整監(jiān)測和隨訪時間、藥物劑量、療程，必要時可調(diào)整治療方案。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議3：治療對象的選擇在有抗病毒指征的患者中，對于年齡較輕的患者對于近年內(nèi)希望生育的患者，對于不愿意接受長期藥物治療的患者對于機體免疫清除反應較強的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重）應首先考慮推薦干擾素治療對其中有指征并有條件使用聚乙二醇干擾素α-2a的患者可優(yōu)先考慮推薦聚乙二醇干擾素α-2a治療。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議4：治療時機的把握（1）對于長期輕度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或CT檢查提示肝臟有慢性病變，建議肝活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變，建議使用包括干擾素在內(nèi)的抗病毒治療干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議4：治療時機的把握（2）對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）、考慮使用干擾素治療的患者，應當先密切觀察病情變化，特別是ALT和膽紅素水平的動態(tài)變化，同時可以適當給予護肝藥物等對癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降，特別是降低到10倍正常值上限以下，則可以開始啟動干擾素治療，也可根據(jù)患者具體情況先從小劑量開始干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議4：治療時機的把握（3）對于ALT水平明顯升高（>10×ULN）的患者，如果考慮選擇干擾素治療，必須由具有豐富干擾素臨床治療經(jīng)驗的專家實施或指導下實施。治療過程中應當密切觀察病情變化，必要時調(diào)整治療方案。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議5：治療劑量和療程的個體化調(diào)整（1）治療后患者外周血白細胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計數(shù)≤50×109/L，應當下調(diào)劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，同時可采用升血細胞的藥物，并加強監(jiān)測

如外周血白細胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計數(shù)≤2.5×109/L，應當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議5：治療劑量和療程的個體化調(diào)整（2）對于治療達到我國《指南》完全應答標準的患者，可適當延長療程，至少維持治療6個月；對于部分應答患者應當繼續(xù)治療，直至達到完全應答，再維持治療，可視具體情況適當延長療程。干擾素乙肝臨床應用專家建議干擾素足夠的劑量有助于提高臨床療效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累積劑量(MU)HBeAg相對轉(zhuǎn)陰率(+/-IFN)干擾素乙肝臨床應用專家建議治療結(jié)束后24周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：

派羅欣暴露量的影響28%獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者(%)<派羅欣劑量的90%(<7776g)33%17/6070/211≥派羅欣劑量的90%(≥7776g)Lauetal.EASL2005干擾素乙肝臨床應用專家建議派羅欣的早期應答和晚期應答患者32%Patients(%)PEGASYS+placebo87/271(58/87)67%(29/87)33%早期應答(24周之前)晚期應答(24周之后)干擾素乙肝臨床應用專家建議HBeAg轉(zhuǎn)換后鞏固治療的價值：HBeAg陽性CHBHBsAg血清轉(zhuǎn)換率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派羅欣+安慰劑派羅欣+拉米夫定獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療24周獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換后未鞏固治療Rochedataonfile干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議6：治療中的監(jiān)測、隨訪和處理（1）治療前應當作基線指標測定，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常規(guī)、超聲或CT檢查等，以及空腹血糖、甲狀腺功能（TT3、TT4、TSH）測定。（2）開始治療后每周監(jiān)測1次血常規(guī)，并根據(jù)變化適當處理（見不良反應的認識和處理）。指標穩(wěn)定或改善后可逐漸延長間隔時間，直至每月監(jiān)測1次。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議6：治療中的監(jiān)測、隨訪和處理（3）治療開始后的前3個月，應每月1次監(jiān)測ALT和HBVDNA，明顯下降后可延長監(jiān)測間隔時間，直至每3個月1次，同時監(jiān)測HBeAg/抗-HBe。對于達到治療終點后結(jié)束治療的患者，應當密切隨訪，起初每月1次，3個月后逐漸延長隨訪時間間隔，病情穩(wěn)定的患者可每3-6個月隨訪1次。干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議7：治療療效的預測（1）不應根據(jù)聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預測規(guī)律來進行慢性乙型肝炎的療效預測，也不宜根據(jù)核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預測規(guī)律來預測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。在預測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現(xiàn)持續(xù)應答時，觀察時間不宜過短，應當6個月、甚至更長時間的治療后，根據(jù)HBVDNA和HBeAg定量和定性檢測的動態(tài)變化進行綜合判斷。干擾素乙肝臨床應用專家建議平均HBVDNA(log10拷貝/mL)*log10比基線降低的數(shù)值HBVDNA降低

治療期間HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

治療結(jié)束后24周派羅欣拉米夫定32%P<0.01246810120612182430364248派羅欣拉米夫定19%01020304050Friedetal.EASL2005派羅欣與拉米夫定比較

HBVDNA下降幅度和速度與最終取得HBeAg轉(zhuǎn)換不成正比

-4.5*-5.8*干擾素乙肝臨床應用專家建議PEG-IFN治療HBeAg陽性乙肝的應答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432無下降(n=41)早期下降(n=57)應答率0%應答率51%周延遲下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治療結(jié)束后下降(n=11)應答率27%PEGIFN單藥治療HBeAg陽性慢性乙肝HBVDNA下降模式定義：HBVDNA早期下降(>1log,4周)延遲下降(>2log,4-32周)晚期下降(>2log,32-52周)治療結(jié)束后下降(>2log,52-78周)無下降(1-78周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432應答率31%干擾素乙肝臨床應用專家建議專家建議8：不良反應處理和認識（1）對干擾素治療中發(fā)生外周血改變的患者按建議5.⑴方法處理。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。（2）對于治療過程中發(fā)生甲狀腺功能相關的指標（如TT3、TT4、TSH）升高或下降時，應與相關?？漆t(yī)生會同診治，必要時可根據(jù)患者具體情況暫停干擾素治療。干擾素乙肝臨床應用專家建議說明書中推薦的血液學不良反應的處理原則血液參數(shù)PEGIFN-2a粒細胞

<750/

L<500/

L降低劑量25%停藥直至粒細胞>1000/

L,繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測粒細胞血小板

<75,000/

L<50,000/

L<25,000/

L-降低劑量達50%停藥CurryMP.etal.ClinLiverDis.2005;9:439-451.干擾素乙肝臨床應用專家建議展望與會專家都提出了許多臨床關注的問題，有的意見和看法有普遍或共性的意義，有的屬于個人的見解和認識，也有的只是個人經(jīng)驗。本《專家建議》中收集了具有普遍和共性意義、得到多數(shù)專家認可，并已達成共識的意見。另外有些意見一旦有了更進一步的