ICS11.020

CCSC15

CLPA

團體標(biāo)準(zhǔn)

T/CLPAXXXX—2023

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物藥學(xué)服務(wù)指南

GuidelinesforPharmaceuticalCareofendocrineTherapeuticsforBreastCancer

（征求意見稿）

XXXX-XX-XX發(fā)布XXXX-XX-XX實施

中國藥師協(xié)會??發(fā)布

T/CLPAXXXX—2023

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物藥學(xué)服務(wù)指南

1范圍

本文件涵蓋了截至2023年6月1日國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProducts

Administration，NMPA）已批準(zhǔn)49個乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物（含通過一致性評價的仿制藥）的全

程化藥學(xué)服務(wù)的系列內(nèi)容。本文件適用于所有開展抗體類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)的醫(yī)療機構(gòu)。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：BreastCancer（Version4.2023）

CSCO乳腺癌診療指南（2023）

《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》(2021年版)

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件：

質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-AdjustedLifeYear，QALY）

是一種用于衡量醫(yī)療干預(yù)對患者生命質(zhì)量的經(jīng)濟學(xué)評價指標(biāo)。

成本效益（cost-effectiveness）

通過將治療或干預(yù)的成本與其所帶來的效果進行比較，可以評估其相對效益和經(jīng)濟效果

4縮略語

下列縮略語適用于本文件：

縮率語全稱

AI芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitor）

BMD骨密度(bonemineraldensity)

CDBC乳腺癌伴隨疾病(ConcomitantDiseaseofBreastCancer)

CDK周期蛋白依賴性激酶(cyclin—dependentkinases)

ER雌激素受體(EstrogenReceptor)

FDA美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration）

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HC加拿大衛(wèi)生部（HealthCanada）

HDAC組蛋白去乙?；敢种苿╤istonedeacetylase）

HER-2人類表皮生長因子受體-2(HumanEpidermalGrowthFactorReceptor-2)

HR激素受體(HormoneReceptor)

NMPA國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）

PI3K磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑（phosphatidylinositide3-kinase）

PKB蛋白激酶B抑制劑（proteinkinaseB）

PR孕激素受體(ProgesteroneReceptor)

Tdp尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TorsadedePointes)

WHO世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)

5概述

目前，國內(nèi)上市的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物按照作用機制可分為雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑

制劑類（AromataseInhibitor,AI）、促黃體生成素釋放激素類似物（卵巢去勢）類（luteinizinghormone

releasinghormone-a,LHRH-a）、孕激素類藥物以及靶向治療藥；靶向治療藥物又包括哺乳動物雷帕霉

素靶標(biāo)蛋白（mammaliantargetofrapamycin,m-TOR）抑制劑、組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylase，

HDAC）抑制劑和CDK4/6抑制劑類藥物。除LHRH-a為多肽類生物制劑外，均為小分子藥物，相比生物大

分子藥物，小分子藥物口服易吸收，體內(nèi)分布廣，藥物相互作用和不良反應(yīng)更廣泛。此外，在長周期用

藥過程中，部分患者還會出現(xiàn)耐藥、子宮內(nèi)膜病變、類更年期癥狀、肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀、以及煩躁、焦

慮等生理或心理問題，影響患者用藥依從性和用藥安全。為規(guī)范該類藥物的藥學(xué)服務(wù)，促進合理用藥。

本指南基于臨床循證證據(jù)、相關(guān)藥事法規(guī)和藥學(xué)服務(wù)實踐，采用德爾菲法、專家研討等方法，形成乳腺

癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物全程管理藥學(xué)服務(wù)體系的關(guān)鍵問題及建議，為藥師進行該類藥物的藥學(xué)服務(wù)提供

科學(xué)依據(jù)。

6藥品基本信息與藥學(xué)特性

6.1國內(nèi)上市的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物的基本信息

截至2023年6月1日國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）已

批準(zhǔn)49個乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物（含通過一致性評價的仿制藥，部分品種因目前臨床應(yīng)用過少而未

納入，如氨魯米特），詳見附錄表。

6.2國內(nèi)上市的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物的藥學(xué)特性

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物多為小分子化學(xué)藥物。小分子藥物的優(yōu)勢是可被制成易于吸收的片劑或

膠囊，口服方便，患者依從性相對較好。但相對生物大分子藥物，小分子藥物結(jié)構(gòu)簡單，空間體積小，

選擇性差，可與多種體內(nèi)蛋白質(zhì)有不同程度的適配性結(jié)合，導(dǎo)致“脫靶”引起不良反應(yīng)。不良反應(yīng)會不

同程度影響患者用藥的依從性。小分子藥物生物利用度差異大，體內(nèi)分布廣，主要通過肝CYP450酶代謝，

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經(jīng)膽和腎臟排泄。相對生物大分子藥物，小分子藥物更容易發(fā)生藥物間相互作用，進而影響藥物的安全

性與有效性。

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物中，LHRH-a是唯一多肽類藥物。LHRH-a是由10個氨基酸脫水縮合形成的

短肽，與小分子藥物相比，具有特異性強、毒性低、無藥物相互作用的特點；相比大分子抗體類藥物，

又無免疫原性。LHRH-a皮下注射給藥后，血藥濃度達峰時間(Tmax)較短。

因此，掌握國內(nèi)上市的內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物的藥學(xué)特性非常重要。為精準(zhǔn)開展全程化藥學(xué)服務(wù)，本

指南對國內(nèi)上市的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物的藥學(xué)特性相關(guān)信息進行了匯總，詳見附錄表。相關(guān)藥品

信息來源于藥品說明書。

6.3藥物警戒

藥物警戒工作針對上市后藥物安全性和有效性監(jiān)測和評估，數(shù)據(jù)來自各國藥物監(jiān)管機構(gòu)官方網(wǎng)站和

說明書修訂。詳見附錄表。

7國內(nèi)上市的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物的處方管理

7.1適應(yīng)癥管理與拓展性臨床應(yīng)用

藥品說明書中的適應(yīng)癥是藥物臨床應(yīng)用的法定依據(jù)，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物適應(yīng)癥參考中文藥品說

明書。詳見附錄表。

藥物拓展適應(yīng)癥，主要以美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）說明書

及中國臨床腫瘤學(xué)會（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）指南中所納入的與乳腺癌治療

相關(guān)的適應(yīng)癥為主，證據(jù)級別與推薦意見與原文獻保持一致；無明確證據(jù)級別與推薦意見的應(yīng)用，參考

牛津證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)并綜合專家意見給出建議。另外，拓展適應(yīng)癥須取得患者知情同意。詳見附錄表。

7.2藥物的用法用量

參考中文說明書及2023年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南：乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥

物中，氟維司群、曲普瑞林為肌內(nèi)注射，亮丙瑞林和戈舍瑞林為皮下注射，其余均為口服給藥。給藥劑

量推薦初始固定劑量，西達本胺和CDK4/6抑制劑根據(jù)患者耐受情況，必要時進行劑量調(diào)整。氟維司群、

亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林需要每月給藥一次，其中，氟維司群在第一次給藥500mg后兩周時需要

再給予500mg強化劑量。

根據(jù)用藥目的不同，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的使用周期不同。用于新輔助內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑

制劑和CDK4/6抑制劑的最長服藥時間不超過6個月。輔助內(nèi)分泌治療，他莫昔芬和芳香化酶抑制劑使

用時間一般5年，對5年已滿，患者耐受較好需要后續(xù)強化治療的可延長至10年，如聯(lián)合阿貝西利，

阿貝西利的使用時間為2年。但卵巢去勢藥用于輔助治療使用周期一般為5年。晚期解救治療，一般只

要患者獲益或沒有發(fā)生不可接受的毒性，應(yīng)持續(xù)服用。詳見表。

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物主要是口服藥，藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄環(huán)節(jié)都有可能與

同服的其他藥物或食物發(fā)生相互作用，從而影響服藥安全和療效。如進食會增加西達本胺的血漿暴露量，

有利于被人體吸收發(fā)揮藥效；抑酸藥改變胃內(nèi)pH值，使他莫昔芬腸衣片提前分解，對胃有刺激作用，

患者用藥體驗差；CDK4/6抑制劑主要被肝藥酶CYP3A代謝，CYP3A抑制劑會降低CDK4/6抑制劑的代謝，

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使藥物濃度增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，CYP3A誘導(dǎo)劑會加快CDK4/6抑制劑的代謝，可能影響CDK4/6抑

制劑的療效。乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)藥物相互作用關(guān)注點及推薦意見詳見表。

7.3特殊患者用藥管理

7.3.1老年患者

依據(jù)相關(guān)體內(nèi)藥代動力學(xué)研究結(jié)果和藥品說明書，老年人一般無需調(diào)整藥物的用藥劑量。

7.3.2妊娠、哺乳期患者

藥物上市前研究未納入妊娠人群，但依據(jù)藥品說明書中的藥物作用機制、動物實驗研究及上市后臨

床使用等多方面證據(jù)，建議妊娠期間應(yīng)避免使用藥物。對于有生育計劃的患者，建議使用此類藥物期間

及末次用藥后的特定時間內(nèi)，采取有效避孕措施,如阿那曲唑治療期間和最后一次使用后至少3周內(nèi)應(yīng)

使用有效的避孕措施。對于哺乳期的患者，由于依維莫司、西達本胺以及CDK4/6抑制劑尚未清楚是否會

分泌到母乳中，而其他內(nèi)分泌治療藥物對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，因此建議哺乳期婦女

在接受治療期間及末次給藥后一段時間應(yīng)停止哺乳，不同藥物洗脫期不同，具體洗脫時間見附錄表。

7.3.3兒童患者

絕大多數(shù)藥物未在18歲以下人群中開展臨床研究，尚未確定該類藥品在兒童患者中的安全性和有效

性。建議根據(jù)相關(guān)臨床研究及臨床獲益和風(fēng)險進行評估和選擇，詳見附錄表。

7.3.4其他特殊患者

藥物的使用會增加某些特殊患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，建議肝、腎功能不全、合并多種基礎(chǔ)疾病等

特殊病生理狀態(tài)的患者在藥物治療期間，應(yīng)加強監(jiān)測，并結(jié)合臨床根據(jù)相關(guān)的推薦建議進行藥物治療的

調(diào)整。特殊病生理狀態(tài)患者用藥建議推薦詳見附錄表。

8藥物經(jīng)濟學(xué)和真實世界研究

本文對近5年發(fā)表的真實世界研究和藥物經(jīng)濟學(xué)研究進行總結(jié)。例如，激素受體陽性早期乳腺癌患

者輔助治療中AI、TAM序貫AI和TAM三種方案之間，或者激素受體陽性晚期乳腺癌患者治療中幾種CDK4/6

間，是否有藥物經(jīng)濟學(xué)差異。采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)等級與推薦等級標(biāo)準(zhǔn)形成推薦意見。

9聯(lián)合治療

激素受體陽性乳腺癌患者通常會出現(xiàn)多種內(nèi)分泌治療藥物或靶向藥物聯(lián)合使用的情況，一般無特殊

要求；但對于需要進行手術(shù)、化療、放射治療的患者，明確聯(lián)合治療的給藥時機，可能會取得更大的臨

床獲益。本文主要結(jié)合中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2023版）、國家衛(wèi)生健康委乳腺

癌診療指南（2022版）以及乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物臨床研究的試驗設(shè)計，對給藥方案和給藥時機進行

了梳理。

10不良反應(yīng)監(jiān)護與治療藥物調(diào)整

乳腺癌患者大約70%為激素依賴型，即激素受體HR陽性、人表皮生長因子受體2（HER-2）陰性

[5]，需長期接受內(nèi)分泌藥物治療。內(nèi)分泌藥物治療雖很大程度提高了患者的治療效果，但也擾亂了人體

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正常的內(nèi)分泌環(huán)境，進而導(dǎo)致一系列諸如圍絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松、肝毒性、血液學(xué)毒性、血脂異常

[6-7]等不良反應(yīng)，造成患者服藥依從性下降，影響其預(yù)后及生活質(zhì)量。乳腺癌內(nèi)分泌治療后不良反應(yīng)發(fā)

生率為33％，其臨床癥狀因內(nèi)分泌藥物種類不同而有所差別，如CDK4/6抑制劑可致血液學(xué)毒性、胃

腸道不良反應(yīng)、肝毒性等常見不良反應(yīng)及不常見但可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的間質(zhì)性肺病/肺炎、QT間期延長、

靜脈血栓栓塞等情況；mTOR抑制劑常見口腔炎、感染、非感染性肺炎、高脂血癥和高血糖癥等。不同

藥物在臨床使用過程中也會出現(xiàn)相似的不良反應(yīng)，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑及促黃體生成

素釋放激素類似物均會產(chǎn)生一系列潮熱、多汗、陰道干燥、失眠、抑郁等圍絕經(jīng)期癥狀。鑒于乳腺癌患

者需要長期進行內(nèi)分泌治療，因此需充分重視其帶來的不良反應(yīng)。了解不同種類藥物不良反應(yīng)的類型及

發(fā)生率，根據(jù)推薦意見給予有效的劑量調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護，能夠幫助患者個體化選擇藥物，提高患者的依

從性及治療效果。本文中任何一項臨床研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一項臨床研究的不良反應(yīng)發(fā)生

率直接比較，也不能完全反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。

11患者用藥教育及院外藥學(xué)服務(wù)建議

乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用藥物雖較于其他治療手段更加方便、安全，但因其治療機制與長周期用藥

等特點也常常會引起一系列的不良反應(yīng)，且多發(fā)生在患者居家用藥過程中。因此，有必要對患者進行用

藥教育及院外長期用藥管理等藥學(xué)服務(wù)。用藥教育側(cè)重于對患者進行藥品信息告知、用藥注意及常見不

良反應(yīng)管理等方面，內(nèi)容主要包括藥品名稱、用藥方式、用藥頻次與劑量、用藥療程、常見不良反應(yīng)、

不良反應(yīng)的程度判斷及基礎(chǔ)處理建議、需重點提示的可產(chǎn)生相互作用的藥/食物、聯(lián)合用藥重點注意事

項、需定期監(jiān)測的相關(guān)指標(biāo)等。院外長期用藥管理更側(cè)重于患者實際用藥情況跟蹤與管理，主要內(nèi)容包

括藥品保存方式、漏服建議、飲食物禁忌、患者用藥依從性、定期指標(biāo)監(jiān)測與復(fù)查建議等。

關(guān)于藥品名稱、用藥方式、用藥頻次與劑量等藥品基礎(chǔ)信息，前文已有詳細(xì)介紹。關(guān)于常見不良反

應(yīng)的管理建議參考說明書中十分常見的（≥1/10）不良反應(yīng)和黑框警告的嚴(yán)重不良反應(yīng)作為重點告知患

者，詳見表；對于方便識別輕重程度和輕癥時可居家處理的患者，應(yīng)詳細(xì)進行不良反應(yīng)教育，告知患者

必要時需定時進行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，藥師這邊制定隨訪計劃，詳見表；對發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，應(yīng)告知

及時就醫(yī)處理；對于用藥依從性差的患者，應(yīng)加強用藥教育及隨訪頻次。本文所涉及的藥物大部分無日

常飲食物禁忌，僅托瑞米芬、阿貝西利、哌柏西利說明書中明確提示“避免與葡萄柚和葡萄柚汁同服”，

須告知患者避免同用。

12證據(jù)來源、質(zhì)量分級與推薦強度說明

文中出現(xiàn)的推薦及建議均來源于說明書、指南、診療規(guī)范等文獻資料；證據(jù)質(zhì)量評分參考2001牛

津證據(jù)分級與推薦強度（治療部分）標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

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表1證據(jù)質(zhì)量分級標(biāo)準(zhǔn)

證據(jù)級別推薦強度定義

1aA同質(zhì)RCT的系統(tǒng)評價

1b單個RCT（可信區(qū)間窄）

1c全或無病案系列

2aB同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價

2b單個隊列研究（包括低質(zhì)量RCT，如隨訪率＜80%）

2c結(jié)果研究，生態(tài)學(xué)研究

3a同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價

3b單個病例對照

4C病例系統(tǒng)研究（包括低質(zhì)量隊列和病例對照研究）

5D基于經(jīng)驗未經(jīng)嚴(yán)格論證的專家意見

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參考文獻

[1]SUNGH，F(xiàn)ERLAYJ，SIEGELRL，eta.Global?cancer?statistics2020：globocanestimates