中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科李詠梅結(jié)核病Tuberculosis目的與要求了解結(jié)核桿菌的生物學(xué)特征、兒童結(jié)核病國內(nèi)外流行現(xiàn)狀；熟悉結(jié)核病的病因、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和治療方法；掌握結(jié)核菌素試驗(yàn)；原發(fā)性肺結(jié)核和急性粟粒性肺結(jié)核的診斷；潛伏結(jié)核感染的概念。結(jié)核病是一種古老的疾病新石器的遺骨----發(fā)現(xiàn)骨結(jié)核病的遺跡古代木乃伊----病理切片上發(fā)現(xiàn)分枝桿菌《內(nèi)經(jīng)》----虛癆之病林黛玉茶花女雪萊小仲馬歷史上的三個(gè)里程碑60年???藥物卡介苗結(jié)核菌RobertKoch，1882---公元700年BCG研制成功，1921，Calmette&GuerinSM的發(fā)現(xiàn)-1943，1950年-PZA、INH、RFP相繼問世耐藥結(jié)核病↑結(jié)核病流行概況年度人口數(shù)全球排位肺結(jié)核發(fā)病率涂陽發(fā)病率肺結(jié)核患病率死亡率

（億）（/10萬）（/10萬）（/10萬）（/10萬）12.921135110721132102462461813.12101462211713.22100452081613.2299452011513.32984419415注表中數(shù)據(jù)摘自2004—2008年WHO結(jié)核病控制年度報(bào)告結(jié)核病流行概況1993年，WHO宣布全球結(jié)核處于緊急狀態(tài)。2000年WHO報(bào)告，全球有22億人感染了結(jié)核菌。我國為高發(fā)國家，2011年衛(wèi)生部發(fā)布了“全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查結(jié)果”，中國現(xiàn)有超過500萬名結(jié)核病活動(dòng)性患者，而感染結(jié)核病菌的人數(shù)則超過5億人，占全國總?cè)丝诘?5%。3月24日,世界結(jié)核病日。糟糕的全球現(xiàn)狀—WHO估計(jì)每年有120萬的兒童患結(jié)核每年約45萬兒童死于結(jié)核在一些發(fā)展中國家:約40%的結(jié)核存在于兒童中住院兒童10%是結(jié)核在高流行地區(qū)10%兒童死于結(jié)核我國兒童的流行病學(xué)調(diào)查我國從出生至14歲兒童肺結(jié)核患病率：1979年241.7/10萬1990年172.1/10萬（死亡率64.1/10萬）2000年91.8/10萬與結(jié)核病發(fā)病率↑的相關(guān)因素過去：貧困、缺醫(yī)少藥、營養(yǎng)不良現(xiàn)在：1．許多國家結(jié)核病控制規(guī)劃不完善，無系統(tǒng)用藥。2．人口增加，流動(dòng)人口增加，移民，更使結(jié)核病難以控制。3．Tb與HIV雙重感染4.多藥耐藥性結(jié)核菌株（MDR-TB)的產(chǎn)生白色瘟疫隱形瘟疫警鐘需長(zhǎng)鳴??！病因與發(fā)病機(jī)理結(jié)核病發(fā)生過程的三個(gè)重要環(huán)節(jié)病原體傳染途徑人體的反應(yīng)性-結(jié)核的變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)病原體-結(jié)核桿菌（始作俑者）分型：人型、牛型、鳥型和鼠型。對(duì)人體有致病力的為人型和牛型。屬于分支桿菌屬，具抗酸性，抗酸染色呈紅色繁殖周期較長(zhǎng)（14-22小時(shí)）：在固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)緩慢，需4-6周才出現(xiàn)菌落。需氧菌，pH7.4抵抗力較強(qiáng)傳染源開放性肺結(jié)核患者是主要傳染源正規(guī)化療2~4周后，隨著痰菌排量減少而傳染性降低傳染途徑最主要途徑開放性肺結(jié)核病人呼吸道傳染圖示易感人群生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良、社會(huì)經(jīng)濟(jì)落后等是人群結(jié)核病高發(fā)的原因新生兒對(duì)結(jié)核菌非常易感兒童發(fā)病與否主要取決于：結(jié)核菌的毒力及數(shù)量機(jī)體抵抗力的強(qiáng)弱遺傳因素機(jī)體的反應(yīng)性保護(hù)性免疫反應(yīng)：細(xì)胞免疫。核糖體RNA引起，IFN-γ，IL-2參與。遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)：細(xì)胞免疫。結(jié)核蛋白+細(xì)胞壁蠟質(zhì)(waxD)引起，TNF-α參與。

機(jī)體在初次感染過程中兩種現(xiàn)象同時(shí)產(chǎn)生，伴隨存在。結(jié)核病的保護(hù)性免疫

結(jié)核菌侵入肺部巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核菌CD4+淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞致敏釋放多種淋巴因子吞噬、殺滅細(xì)菌巨噬細(xì)胞趨化因子激活巨巨噬細(xì)胞活化因子噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子

病變局限IFN-γ,IL-2

結(jié)核病的變態(tài)反應(yīng)初次接觸結(jié)核菌T淋巴細(xì)胞致敏、增生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)4~8周結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性機(jī)體反應(yīng)原發(fā)病灶炎性反應(yīng)：組織破壞、干酪樣壞死

液化、播散皰疹性結(jié)膜炎皮膚結(jié)節(jié)性紅斑

一過性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎*變態(tài)反應(yīng)和免疫的關(guān)系變態(tài)反應(yīng)免疫反應(yīng)(細(xì)胞免疫兩種表現(xiàn))病灶中TB菌不多,毒力不大→激活巨噬C、殺盡TB菌→不發(fā)?。ㄟm度變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體抵抗力最強(qiáng)）。病灶中TB菌多、毒力大、變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)烈→干酪壞死→TB播散。變態(tài)反應(yīng)減弱（細(xì)胞免疫缺陷）→發(fā)病多、病情重、死亡率↑。診斷早期診斷最重要一、病史1、結(jié)核中毒癥狀：長(zhǎng)期午后低熱、盜汗、食欲不振、消瘦。2、結(jié)核接觸史：親人、鄰居等有否開放性TB。3、卡介苗接種史：有否接種、次數(shù)、檢查兩上臂有無卡介苗瘢痕。4、發(fā)病前有無急性傳染病史如麻疹、百日咳等。5、有無結(jié)核過敏表現(xiàn)。二、結(jié)核菌素試驗(yàn)（重點(diǎn)）是判斷結(jié)核感染的重要依據(jù)。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng),4至8周。常用結(jié)素：結(jié)核菌純蛋白衍生物（PPD）。

PPD皮內(nèi)注射法一般用0.1ml=5u為標(biāo)準(zhǔn)，

注入前臂掌側(cè)中、下1/3交界處皮內(nèi)，成

直徑6～10mm小丘。診斷

48～72hr觀察結(jié)果，判斷標(biāo)準(zhǔn)：

.硬結(jié)直徑（m.m)結(jié)果說明.

＜5“-”

陰性按平均直

5～9“+”

弱陽性徑記錄

10～19“┿┿”

中陽性例如≥20“┿┿┿”

強(qiáng)陽性（10+8）/2=9mm硬結(jié)、水皰、壞死“┿┿┿┿”

.流行病學(xué)調(diào)查用0.1ml=2u，硬結(jié)≥6mm為陽性PPD優(yōu)點(diǎn)：不易產(chǎn)生假陽性。*結(jié)素試驗(yàn)臨床意義：陽性反應(yīng)：（1）曾種過卡介苗，人工免疫所致。（2）年長(zhǎng)兒無癥狀，一般陽性，示受過結(jié)核菌感染，不一定有活動(dòng)病灶。（3）＜3歲，尤其＜1歲，未種卡介苗，陽性多示新的TB病灶，年齡愈小，活動(dòng)性TB可能愈大。（4）強(qiáng)陽性者，示體內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核病。（5）由“-”轉(zhuǎn)“+”，或反應(yīng)強(qiáng)度由＜10mm增加到＞ 10mm，增幅＞6mm，示有新感染，活動(dòng)病灶★接種卡介苗后反應(yīng)陽性與自然感染區(qū)別

自然感染接種卡介苗反應(yīng)情況較強(qiáng)較弱硬結(jié)直徑多在10～15mm以上多5～9mm.少≥15mm

若≥15mm，考慮Tb感染硬結(jié)質(zhì)地較硬較軟顏色深紅淺紅邊緣清楚不整自然感染接種卡介苗每次反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，硬結(jié)時(shí)間短，2～3天

7～10天以上才硬結(jié)消失消退可留下色素或脫皮反應(yīng)時(shí)間短時(shí)間內(nèi)無減弱反應(yīng)明顯逐年傾向減弱持續(xù)達(dá)10～20年，3～5年內(nèi)逐漸甚至終身。消失

★接種卡介苗后反應(yīng)陽性與自然感染區(qū)別陰性反應(yīng)：⑴未曾感染過結(jié)核⑵結(jié)核變態(tài)反應(yīng)前期（初染4～8周內(nèi)）⑶機(jī)體免疫功能低下或受抑制，出現(xiàn)假陰性，見于：①粟粒性肺TB、TBM（晚期）、干酪性肺炎②急性傳染病如麻疹、百日咳、水痘、風(fēng)疹等。*結(jié)素試驗(yàn)臨床意義：陰性反應(yīng)：

③體質(zhì)極度衰弱者：如重度營養(yǎng)不良、嚴(yán)重脫水、重度水腫等。④用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物治療時(shí)。⑤原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷病等。⑷操作技術(shù)誤差（劑量不足、注入皮下、不新鮮配制）或結(jié)素失效。*結(jié)素試驗(yàn)臨床意義：三、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）尋找TB菌：痰、胃液、CSF、漿膜腔液（二）免疫學(xué)診斷及分子生物學(xué)診斷

ELISA、DNA探針、PCR（三）血沉：活動(dòng)期ESR↑四、X線檢查，胸部正、側(cè)位片，或CT五、纖維支氣管鏡檢查六、周圍淋巴結(jié)穿刺液涂片檢查。診斷一、一般治療

1、選用含蛋白質(zhì)及VitA、C豐富的食物。

2、注意休息，臥床、全休、停學(xué)。

3、注意居室空氣新鮮、流通、陽光充足。

4、避免接觸各種傳染病：麻疹、百日咳。

5、避免繼續(xù)與開放型肺結(jié)核病人接觸。

6、原發(fā)型肺結(jié)核可門診治療。治療二、抗結(jié)核藥物治療目的：①殺滅病灶中的結(jié)核菌；②防止血行播散。*治療原則：①早期②適量③聯(lián)用④規(guī)律⑤全程⑥分段治療早期

滲出病變?yōu)橹?，?xì)菌繁殖迅速，藥物易進(jìn)入病灶發(fā)揮作用規(guī)律

藥物種類、劑量和給藥途徑規(guī)律進(jìn)行，不能任意停藥或斷續(xù)用藥，防止產(chǎn)生耐藥性足量

劑量過大產(chǎn)生副作用，劑量不足無效且易產(chǎn)生耐藥性治療聯(lián)合用藥

提高療效，延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生全程

徹底治療，防止復(fù)發(fā)分段強(qiáng)化階段，鞏固階段治療*常用藥物：INH、RFP、PZA、SM、EMB㈠殺菌藥1、全效殺菌藥：INH、RFP（殺滅細(xì)胞內(nèi)外）⑴異煙肼：首選、必選劑量每日10～20mg/kg（<300mg/d），頓服副作用：①多發(fā)性神經(jīng)根炎，劑量達(dá)20mg/kg·d加服VitB6；②肝功能損害⑵利福平：劑量每日10～15mg/kg（<450mg/d）頓服副作用：肝功能損害

*常用藥物：INH、RFP、PZA、SM、EMB2、半效殺菌藥：⑴鏈霉素（殺滅細(xì)胞外）：劑量每日15～20mg/kg（<0.75g/d），分兩次肌注，療程2～3個(gè)月副作用：損害聽神經(jīng)、腎衰忌用⑵吡嗪酰胺（殺滅細(xì)胞內(nèi)）：劑量每日20～30mg/kg（<0.75g/d） 副作用：肝功能損害*常用藥物：INH、RFP、PZA、SM、EMB㈡抑菌藥：EMB（乙胺丁醇）、ETH（乙硫異煙胺）。針對(duì)耐菌藥的新型藥1、老藥的復(fù)合劑：Rifamate(含INH150mg和

RFP300mg)Rifater（含INH、RFP和PZA）2、老藥的衍生物：利福噴?。≧ifapentine)3、新的化學(xué)藥物：力排肺疾（Dipasie)4、其他新開發(fā)藥：貝達(dá)喹啉三、化療方案（一）標(biāo)準(zhǔn)療法：每日用INH、RFP和/或EMB共

9～12個(gè)月，適用：原發(fā)型肺TB（二）兩階段療法：適用活動(dòng)性原發(fā)型肺TB

急性粟粒TB、TBM。

治療三、化療方案1、強(qiáng)化階段：關(guān)鍵階段聯(lián)用3～4種殺菌藥，每日用藥，頓服，一般3～4個(gè)月，短程2個(gè)月。治療三、化療方案2、鞏固階段聯(lián)用2種抗結(jié)核藥，長(zhǎng)程12～18個(gè)月，短程4個(gè)月治療三、化療方案（三）短程療法：6個(gè)月方案。舉例：2HRZ/4HR

治療DOTS規(guī)定D---直接O---觀察T---治療S---短程堅(jiān)持按量服用藥物6~9個(gè)月。

送藥到手

看藥進(jìn)口

咽下再走一、控制傳染源-根本措施二、普及卡介苗接種，新生兒、7歲、12歲。

禁忌癥：①先天性胸腺發(fā)育不全或嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病者；②急性傳染病恢復(fù)期1個(gè)月內(nèi)；③注射局部濕疹或全身性皮膚病患者；④結(jié)素試驗(yàn)陽性。預(yù)防三、預(yù)防性化療、對(duì)象：1、與開放性肺TB病人密切接觸者；2、＜3歲、未種BCG，PPD試驗(yàn)陽性者；3、未種BCG、PPD由（-）→（+）4、PPD陽性伴結(jié)核中毒癥狀者預(yù)防5、結(jié)素試驗(yàn)陽性，新患麻疹或百日咳者；6、結(jié)素試驗(yàn)陽性，因其他病需長(zhǎng)期用激素或免疫抑制劑者。預(yù)防藥：INH10mg/kg.d頓服，6～9個(gè)月預(yù)防1、結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)如何操作？反應(yīng)結(jié)果如何判斷？2、結(jié)素試驗(yàn)陽性反應(yīng)的臨床意義？3、接種卡介苗后反應(yīng)陽性與自然感染如何區(qū)別？4、結(jié)素試驗(yàn)陰性反應(yīng)的臨床意義？重點(diǎn)原發(fā)型肺結(jié)核Primarypulmonarytubuculosis原發(fā)綜合征：肺原發(fā)病灶＋局部淋巴結(jié)＋淋巴管炎支氣管淋巴結(jié)結(jié)核：

以胸腔內(nèi)腫大淋巴結(jié)為主結(jié)核分枝桿菌初次侵入肺部發(fā)生的原發(fā)感染小兒肺結(jié)核的主要類型病理原發(fā)灶部位：右側(cè)多見，肺上葉底部和下葉的上部，近胸膜處基本病變：滲出、增殖、壞死典型原發(fā)綜合征：“雙極病變”原發(fā)型肺結(jié)核的病理轉(zhuǎn)歸1.吸收好轉(zhuǎn)：病變完全吸收，鈣化或硬結(jié)(隱伏或痊愈），最常見。2.進(jìn)展:①原發(fā)病灶擴(kuò)大，產(chǎn)生空洞②支氣管淋巴結(jié)周圍炎→淋巴結(jié)氣管瘺→內(nèi)膜結(jié)核或干酪性肺炎③支氣管淋巴結(jié)腫大→肺不張或阻塞性肺氣腫④結(jié)核性胸膜炎3.惡化：血行播散，粟粒性肺結(jié)核或全身性粟粒性結(jié)核病起病緩慢癥狀多輕：低熱、輕咳、納呆（誤診：上炎、支炎）稍重：TB中毒癥狀明顯（多見于大齡兒）急起高熱者，可誤診為傷寒、肺炎肺部體征：不明顯。周圍淋巴結(jié)腫大支氣管淋巴結(jié)腫大的壓迫癥狀

臨床表現(xiàn)早期診斷是決定預(yù)后的關(guān)鍵一、病史二、體格檢查：肺部體征不明顯三、結(jié)素試驗(yàn)：簡(jiǎn)單、有用四、X線檢查：胸正、側(cè)、斜位片（一）原發(fā)綜合征：?jiǎn)♀彔铍p極影（二）支氣管淋巴結(jié)結(jié)核①炎癥型②結(jié)節(jié)型③微小型胸部CT：小的原發(fā)灶、淋巴結(jié)腫大、胸膜改變和空洞五、支氣管鏡檢查診斷女，2歲。胸正位片：右上肺楔形影與腫大之右肺門相連構(gòu)成雙極狀改變?cè)l(fā)性肺結(jié)核與繼發(fā)性肺結(jié)核的區(qū)別原發(fā)性肺結(jié)核繼發(fā)性肺結(jié)核發(fā)病人群兒童成人病因初發(fā)感染內(nèi)源性再發(fā)或外源性再感染發(fā)病部位多為右肺，肺上葉多發(fā)生在肺上葉尖后段、底部和下葉上部肺下葉背段病理原發(fā)綜合征浸潤型肺結(jié)核

支氣管淋巴結(jié)結(jié)核慢性纖維空洞型肺結(jié)核臨床表現(xiàn)均有結(jié)核中毒癥狀

干咳和輕度呼吸困難咳嗽、咳痰可伴咯血和呼吸困難肺部體征可不明顯差異很大X線檢查雙極改變多形態(tài)表現(xiàn)共存慢性纖維空洞型肺結(jié)核一、無明顯癥狀的原發(fā)型肺結(jié)核每日服INH、RFP和（或）EMB療程9～12月二、活動(dòng)性原發(fā)型肺結(jié)核：方案2HRZ/4HR

強(qiáng)化治療階段：INH、RFP、PZA或SM2～3個(gè)月鞏固維持階段：INH、RFP或EMB4個(gè)月治療1、結(jié)素試驗(yàn)≥20mm；2、＜3歲，未種BCG，結(jié)素陽性；3、發(fā)熱+TB中毒癥狀；4、痰、胃液、胸腔液等找到TB菌；5、胸片：有活動(dòng)性病灶；6、ESR↑而無其它原因；7、支氣管鏡檢查有明顯支氣管TB病變活動(dòng)性肺結(jié)核急性粟粒性肺結(jié)核

(acutemiliarytuberculosisofthelungs)

概述又稱急性血行播散型肺結(jié)核；常是原發(fā)綜合征發(fā)展的后果；嬰幼兒最常見；麻疹、百日咳、營養(yǎng)不良等常為其發(fā)病的誘因；多在原發(fā)感染后3-6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生；易并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。病理嬰幼兒免疫功能低下，感染結(jié)核分枝桿菌后菌血癥易播散至全身；肺部：結(jié)核細(xì)小結(jié)節(jié)分布上肺部多于下肺部，針尖或粟粒大小臨床表現(xiàn)起病多急驟突起高熱（39～40℃），稽留熱或弛張熱，或不規(guī)則熱，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；結(jié)核中毒癥狀；咳嗽、氣促、發(fā)紺；肺部細(xì)濕羅音；半數(shù)以上的嬰幼兒起病時(shí)出現(xiàn)腦膜炎征象；全身其他臟器組織受累表現(xiàn)。一、病史1、結(jié)核接觸史2、卡介苗接種史3、既往結(jié)核病史4、近期急性傳染病