肺動脈血流動力學改變的轉錄組分析

I目錄

■CONTENTS

第一部分肺動脈高壓的發(fā)病機制..............................................2

第二部分轉錄組學在肺動脈高壓中的應用.....................................3

第三部分血流動力學改變對轉錄組的影響......................................6

第四部分肺動脈血管重塑的分子機制.........................................8

第五部分轉錄因子在肺動脈高壓中的作用.....................................II

第六部分非編碼RNA在肺動脈高壓中的調(diào)控.................................14

第七部分肺動脈高壓治療的靶點識別.........................................18

第八部分轉錄組學在肺動脈高壓預后預測中的作用...........................20

第一部分肺動脈高壓的發(fā)病機制

關鍵詞關鍵要點

主題名稱：細胞凋亡和增殖

1.肺動脈平滑肌細胞（PASMC）凋亡減少，導致肺血管重

塑和增殖。

2.抗凋亡因子Bcl-2表達增加，抑制PASMC凋亡，促進其

增殖C

3.凋亡相關基因，如caspase-3和PARP,在肺動脈高壓中

下調(diào)，進一步阻礙PASMC凋亡。

主題名稱：氧化應激

肺動脈高壓的發(fā)病機制

肺動脈高壓（PAH）是一種復雜的血管疾病，其特征是肺動脈壓升高。

PAH可由多種因素引起，發(fā)病機制涉及一系列病理生理過程。

肺血管重塑

肺血管重塑是PAH的主要病理特征，表現(xiàn)為肺動脈內(nèi)膜增厚、中層肥

厚和外膜纖維化。這些變化導致血管腔縮窄，阻力增加，肺動脈壓升

司O

炎癥和免疫反應

慢性炎癥和免疫激活在PAH的發(fā)病中起重要作用。炎癥細胞，如巨噬

細胞和淋巴細胞，浸潤肺血管，釋放促炎因子，如腫瘤壞死因子

（TNF-。）、白細胞介素-1（IL-1）和IL-6,促進血管重塑和肺血管

收縮。

內(nèi)皮功能障礙

PAH患者肺血管內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為血管舒張反應受損和促凝血狀

態(tài)。一氧化氮（NO）是肺血管舒張的重要調(diào)節(jié)劑，其合成減少或功能

受損會加重肺血管收縮。

血栓形成

肺血管血栓形成是MH患者死亡的主要原因之一。內(nèi)皮功能障礙、炎

癥和血流動力學改變會促進血栓形成。血栓可進一步加重肺血管阻塞,

導致肺動脈壓升高。

遺傳因素

遺傳因素在PAH發(fā)病中起一定作用。已發(fā)現(xiàn)多種基因突變與PAH易感

性相關，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(BMPR2)、內(nèi)皮素受體1骨形R)

和膜型絲氨酸蛋白酶2(MMPS2)。這些突變影響肺血管發(fā)育和功能，

增加PAH的風險。

環(huán)境因素

某些環(huán)境因素也被認為與PAH發(fā)病相關，包括缺氧、毒素暴露和某些

藥物。缺氧可導致肺血管重塑和肺動脈壓升高。毒素和藥物可損傷肺

血管內(nèi)皮，破壞血管功能。

其他因素

其他因素，如代謝紊亂、腎臟疾病和肝臟疾病，也可能通過影響肺血

管功能或促炎途徑，導致PAH。

PAH的發(fā)病機制復雜且多方面。理解這些機制對于開發(fā)針對性的治療

策略至關重要，以改善患者預后并降低PAH的死亡率。

第二部分轉錄組學在肺動脈高壓中的應用

關鍵詞關鍵要點

主題名稱：肺動脈高壓轉錄

紐生物標志物的鑒定1.轉錄組學分析可鑒定出肺動脈高壓患者的潛在生物標志

物，如炎癥因子、血管收縮因子和細胞增殖因子。

2.這些生物標志物有助于診斷、分型和監(jiān)測肺動脈高壓疾

病。

3.前瞻性研究已揭示了一些轉錄組生物標志物與肺動脈高

壓預后和治療反應相關的有價值信息。

主題名稱：轉錄組學揭示肺動脈高壓中的分子機制

轉錄組學在肺動脈高壓中的應用

肺動脈高壓(PAH)是一種以肺動脈壓力將續(xù)升高為特征的疾病，可

導致右心室衰竭和死亡。轉錄組學研究有助于闡明PAH的分子機制,

識別潛在的治療靶點。

轉錄組學技術

轉錄組學研究利用高通量測序技術對細胞或組織中的所有RNA分子

進行鑒定和定量。常用的轉錄組學技術包括：

*RNA測序(RNA-Seq)：直接測序RNA轉錄本，提供基因表達的全面

視圖。

*微陣列：探測已知基因的表達水平，成本較低，但通量有限。

PAH中的轉錄組學研究

PAH患者的肺動脈內(nèi)膜細胞、平滑肌細胞和其他細胞類型的轉錄組學

研究發(fā)現(xiàn)：

肺動脈內(nèi)皮細胞：

*表達與血管生成和炎癥相關的基因上調(diào)，如VEGF、IL-6和IL-8。

*表達調(diào)節(jié)血管收縮和舒張的基因改變，如ET-1和NO合成酶。

肺動脈平滑肌細胞：

*表達增殖、遷移和收縮相關基因上調(diào)，如PCNA、SM22a和RhoA。

不表達調(diào)節(jié)細胞外基質重塑的基因改變，如膠原蛋白和纖連蛋白。

其他細胞類型：

*巨噬細胞表達促炎細胞因子上調(diào)，如TNF-a和ILTB。

*免疫細胞表達調(diào)節(jié)免疫應答的基因改變，如CD4和CD8。

轉錄組學識別的治療靶點

轉錄組學研究已識別PAH的潛在治療靶點，包括：

*ET-1受體：阻斷ET-1信號傳導可降低肺動脈壓力和改善右心功能。

*Rho激酶：抑制Rh。激酶可抑制肺動脈平滑肌細胞增殖和遷移c

*炎癥細胞因子：靶向促炎細胞因子可減輕PAH中的炎癥和血管重

塑。

*免疫調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)可減緩PAH的進展。

轉錄組學在PAH中的應用前景

轉錄組學研究在PAH中具有廣泛的應用前景，包括：

*疾病分類和分型：識別不同的PAH亞型，指導個性化治療。

*生物標志物發(fā)現(xiàn)：開發(fā)用于診斷、預后和療效監(jiān)測的生物標志物。

*新藥研發(fā)：靶向轉錄組學識別的治療靶點，開發(fā)針對PAH的新療

法。

*個性化治療：根據(jù)患者的轉錄組特征，選擇最合適的治療方案。

總之，轉錄組學研究在肺動脈高壓中發(fā)揮著重要作用，有助于闡明疾

病機制，識別治療靶點，并為PAH患者的個性化治療提供指導。隨著

轉錄組學技術的不斷發(fā)展，我們有望獲得更多有關PAH病理生理學的

見解，并開發(fā)出更有效的治療方法。

第三部分血流動力學改變對轉錄組的影響

關鍵詞關鍵要點

肺血管重塑

1.血流動力學改變可導致肺血管平滑肌細胞的增殖和遷

移，從而導致肺血管壁增厚和管腔狹窄。

2.血管內(nèi)皮細胞功能受損，導致細胞凋亡和血管生成減少，

進一步加甫肺血管重塑C

3.肺血管周圍的細胞外基質成分發(fā)生變化，例如膠原蛋白

和彈性蛋白沉積增加，加固血管壁并限制血管擴張。

炎癥反應

1.血流動力學改變可激活肺血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞，釋

放促炎因子，例如白細軀介素和腫瘤壞死因子。

2.炎癥反應募集嗜中性亞細胞和其他免疫細胞，釋放活性

氧簇和蛋白水解酶，進一步損傷血管內(nèi)皮和肺組織。

3.炎癥介質可促進血管重塑，導致肺血管壁增厚和管腔狹

窄，加重肺動脈高壓。

細胞凋亡和自噬

1.血流動力學改變可誘導肺血管細胞的凋亡和自噬，導致

血管功能喪失和血管壁損傷。

2.凋亡是細胞程序性死亡，涉及特定蛋白酶的激活和DNA

片段化。

3.自噬是一種細胞自噬過程，涉及細胞成分的降解和循環(huán)

利用，在肺動脈商壓中起著雙重作用，既可以作為保護機

制，也可以作為細胞死亡途徑。

代謝重編程

1.血流動力學改變可改變肺血管細胞的代謝途徑，包括糖

酵解、氧化磷酸化和脂質代謝。

2.肺血管細胞從氧化磷酸化向糖酵解的代謝轉變，導致能

量產(chǎn)生減少和細胞功能受損。

3.代謝重編程還涉及線應體功能障礙，增加活性氧簇產(chǎn)生，

加重血管損傷和肺動脈高壓的發(fā)展。

表觀遺傳調(diào)控

1.血流動力學改變可誘導肺血管細胞的表觀遺傳變化，包

括DNA甲基化、組蛋臼修飾和非編碼RNA表達。

2.表觀遺傳變化影響基因表達譜，調(diào)節(jié)血管重塑、炎癥反

應和細胞凋亡等肺動脈高壓相關的過程。

3.探索表觀遺傳調(diào)控機制為靶向治療肺動脈高壓提供了新

的機會。

非編碼RNA

1.血流動力學改變可調(diào)控肺血管細胞中非編碼RNA（例

如microRNA.IncRNA和環(huán)狀RNA）的表達。

2.非編碼RNA可調(diào)節(jié)基因表達，影響血管重塑、炎癥反

應和細胞凋亡等肺動脈高壓相關的過程。

3.鑒別和靶向非編碼RNA為肺動脈高壓治療提供了新的

治療靶點。

血流動力學改變對轉錄組的影響

肺動脈血流動力學改變，如肺動脈高壓（PAH）,會導致肺血管重塑和

右心室衰竭。近年來，轉錄組分析技術已被廣泛用于研究血流動力學

改變對肺血管系統(tǒng)的影響。

早期轉錄組研究

早期的轉錄組研究主要集中于肺動脈高壓小鼠模型。在PAH小鼠中，

研究人員發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個與疾病相關的差異表達基因（DEG）O這些DEG

主要涉及血管生成、炎癥、細胞增殖和凋亡等通路。

隨后，研究人員利用人類PAH患者和動物模型中的肺組織樣本，進行

了轉錄組分析。結果表明，PAH患者的肺組織中存在獨特的轉錄組特

征，這些特征反映了疾病的進展和預后。

特定通路和分子機制

轉錄組分析有助于識別與血流動力學改變相關的特定通路和分子機

制。例如，有研究表明，PAH患者肺組織中Wnt信號通路受到抑制，

而Notch信號通路則被激活。這些通路的變化與肺血管重塑和右心室

衰竭有關。

此外，轉錄組分析還揭示了血流動力學改變對肺血管內(nèi)皮細胞和肺動

脈平滑肌細胞的影響。這些細胞在PAH的病理生理中發(fā)揮著關鍵作

用。

外周血轉錄組

最近的研究探索了外周血轉錄組在PAH中的作用。外周血轉錄組的變

化可以反映肺血管系統(tǒng)的變化，為PAH的非侵入性診斷和監(jiān)測提供新

的可能性。

單細胞轉錄組

單細胞轉錄組技術提供了對不同細胞類型的轉錄組變化進行高分辨

率分析的能力。在PAH中，單細胞轉錄組研究揭示了內(nèi)皮細胞、平滑

肌細胞和免疫細胞等不同細胞類型中復雜的轉錄組變化。

轉錄組分析的臨床意義

轉錄組分析在PAH的臨床管理中具有潛在的意義。通過識別與疾病相

關的DEG和通路，轉錄組分析可以為新的治療靶點的發(fā)現(xiàn)提供信息。

此外，外周血轉錄組可以作為PAH的非侵入性生物標志物，用于診斷、

預后和監(jiān)測治療反應。

結論

轉錄組分析是一項強大的工具，為我們理解血流動力學改變對肺血管

系統(tǒng)的影響提供了寶貴的見解。隨著技術的進步，轉錄組分析有望在

PAH的診斷、治療和監(jiān)測中發(fā)揮越來越重要的作用。

第四部分肺動脈血管重塑的分子機制

關鍵詞關鍵要點

主題名稱：內(nèi)皮細胞功能障

礙1.肺動脈血管重塑中內(nèi)皮細胞功能失調(diào)的特征表現(xiàn)。

2.內(nèi)皮細胞在調(diào)節(jié)血管緊張、抗凝和抗增殖信號傳導中的

作用。

3.炎癥介質和生長因子破壞內(nèi)皮細胞屏障功能和促血管重

塑的機制。

主題名稱：平滑肌細胞增殖和遷移

肺動脈血管重塑的分子機制

簡介

肺動脈血管重塑是指肺動脈及其分支在結構和功能上發(fā)生適應性或

病理性改變的過程。肺動脈高壓(PAH)是一組以肺動脈血管重塑為

特征的心血管疾病，可導致右心衰竭和死亡。

分子機制

肺動脈血管重塑的分子機制復雜，涉及多個信號通路和細胞因子。

促血管生成因子

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)等促血管

生成因子在肺動脈血管重塑中起關鍵作用。這些因子刺激內(nèi)皮細胞和

血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、遷移和血管形成。

抗血管生成因子

內(nèi)皮素T(ET-1)和血小板衍生生長因子(PDGF)等抗血管生成因子

抑制血管生成。ETT促進VSMC增殖和收縮，而PDGF刺激VSMC遷移

和增殖。

免疫細胞和炎癥

炎癥在肺動脈血管重塑中發(fā)揮作用。細胞因子(如白細胞介素-6(IL-

6)和腫瘤壞死因子(TNF-a))激活免疫細胞，釋放趨化因子和

促炎介質，促進血管炎癥和重塑。

細胞外基質（ECM）重塑

ECM在維持血管結構和功能中起重要作用。PAH中ECM成分異常，包

括彈性蛋白減少、膠原蛋白沉積增加和糖胺聚糖含量改變。ECM重塑

影響血管彈性、順應性和血流動力學。

信號通路

多種信號通路參與肺動脈血管重塑。

*TGF-P信號通路：轉化生長因子-B（TGF-B）促進VSMC分化、膠

原蛋白沉積和血管重塑。

*Wnt信號通路：Wnt配體激活Wnt信號通路，調(diào)節(jié)VSMC增殖、遷移

和分化。

*Hippo信號通路：Hippo信號通路抑制VSMC增殖和遷移，維持血管

穩(wěn)態(tài)。

臨床意義

了解肺動脈血管重塑的分子機制對于PAH的診斷、治療和預后至關重

要。例如：

*靶向促血管生成因子：靶向VEGF和FGF的藥物（如蘇尼替尼和帕

嘎帕尼）可抑制血管生成并改善PAH患者的肺血管阻力。

*抗炎癥治療：抗炎藥物（如阿司匹林和依拉昔布）可減輕血管炎癥

和重塑。

*ECM靶向治療：靶向ECM成分的藥物（如洛澤司他和伊魯替尼）可

調(diào)節(jié)ECM重塑并改善肺動脈功能。

結論

肺動脈血管重塑是PAH發(fā)病機制的核心環(huán)節(jié)。促血管生成因子、抗血

管生成因子、免疫細胞、ECM重塑和信號通路在這一過程中發(fā)揮重要

作用。了解這些分子機制對于開發(fā)新的診斷和治療方法至關重要，以

改善PAH患者的預后。

第五部分轉錄因子在肺動脈高壓中的作用

關鍵詞關鍵要點

轉錄因子在肺動脈高壓中的

作用1.轉錄因子是控制基因表達的重要調(diào)節(jié)因子，在肺動脈高

壓的發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用。

2.低氧誘導因子（HIF）是肺動脈高壓中上調(diào)的轉錄因子，

它調(diào)節(jié)缺氧條件下基因的表達，促進血管重塑和炎癥。

3.骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路由轉錄因子Smads介

導，在肺動脈高壓中抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移，維

持血管穩(wěn)態(tài)。

炎癥轉錄因子的作用

1.核因子KB（NF-KB）是炎癥反應的關鍵轉錄因子，在肺

動脈高壓中被激活，促進炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

2.信號轉導及轉錄激活因子（STAT）家族也在肺動脈高壓

中發(fā)揮作用，STAT3介導炎癥細胞因子的表達，而STAT5

參與平滑肌細胞增殖。

3.激活蛋白-1（AP-1）疇錄因子是促炎細胞因子的主要調(diào)

節(jié)因子，在肺動脈高壓中上調(diào)，加劇血管炎癥和損傷。

代謝轉錄因子的作用

1.過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族是代謝轉錄

因子，PPARa和PPARy在肺動脈高壓中表達降低，導致脂

質代謝紊亂和能量供應不足。

2.肝X受體（LXR）是膽固醇代謝的轉錄因子，LXRa在

肺動脈高壓中表達上調(diào)，促進膽固醇外流，緩解血管炎癥。

3.細胞核受體Rev-crba在肺動脈高壓中表達降低，導致線

粒體生物發(fā)生和能量代謝受損。

血管生成轉錄因子的作用

1.血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的主要轉錄因

子，在肺動脈高壓中表達上調(diào).促進血管內(nèi)皮加胞的增殖

和遷移。

2.成纖維細胞生長因子(FGF)家族也在肺動脈高壓中發(fā)

揮血管生成作用，F(xiàn)GF2促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，而

FGFIO參與血管分支形成。

3.成血管素-2(Ang-2)是血管生成抑制因子，在肺動脈高

壓中表達降低，導致血管生成失衡，加重血管重塑。

纖維化轉錄因子的作用

1.轉化生長因子R(TGFp)是纖維化的關鍵轉錄因子，在

肺動脈高壓中表達上調(diào)，促進細胞外基質蛋白的合成和膠

原沉積。

2.結締組織生長因子(CTGF)是TGF-B誘導的轉錄因子，

在肺動脈高壓中表達上調(diào)，促進纖維化和血管重塑。

3.順式調(diào)節(jié)元件結合因子2(SMAD2)是TGF-P信號通路

的主要轉錄因子，在肺動脈高壓中扮演重要的角色。

miRNA調(diào)節(jié)轉錄因子的作

用l.microRNA(miRNA)是非編碼小分子RNA,通過靶向轉

錄因子的mRNA調(diào)控基因表達。

2.miR-155在肺動脈高E中表達上調(diào)，通過靶向抑制HIF-

1a表達來調(diào)節(jié)血管重塑和炎癥。

3.miR-206在肺動脈高壓中表達降低,通過靶向激活BMP

受體表達來維持血管穩(wěn)杰。

轉錄因子在肺動脈高壓中的作用

轉錄因子是一類調(diào)節(jié)基因表達的關鍵蛋白，在肺動脈高壓(PAH)的

發(fā)病機制中發(fā)揮著至關重要的作用。它們能夠與特定DNA序列結合,

從而影響基因轉錄的啟動或抑制。多種轉錄因子已與PA11的發(fā)生和

進展相關，涉及血管重塑、炎癥、增殖和纖維化的病理過程。

促血管增殖和重塑的轉錄因子

*低氧誘導因子(HIFs)：HIFs是在低氧條件下表達的轉錄因子。在

PAH中，低氧誘導HIF-1a和HIF-2a的表達，促進血管內(nèi)皮細胞

和肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)的增殖和遷移。RTFs還調(diào)節(jié)血管生

成、炎癥和纖維化途徑。

*血小板衍生生長因子受體(PDGFR)：PDGFRs是調(diào)控細胞增殖、遷

移和存活的受體酪氨酸激酶。在PAH中，PDGFRQ和PDGFR0的表

達增加，導致PASMCs增殖和血管重塑。

*成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)：FGFRs是一類通過調(diào)節(jié)細胞

生長、分化和遷移來促進血管生成的受體酪氨酸激酶。在PAH中，

FGFR1和FGFR2的表達增加，導致血管內(nèi)皮細胞和PASMCs增殖。

促進炎癥和纖維化的轉錄因子

*核因子-KB(NF-KB)：NF-KB是一種促炎轉錄因子，在PAH中

表達增加。它調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，例如白細胞介素(ID-6和

腫瘤壞死因子(TNF)-a,這些細胞因子會加重血管炎癥和纖維化。

*信號轉導子和轉錄激活因子3(STAT3)：STAT3是一種促炎和促

纖維化轉錄因子。在PAH中，STAT3介導IL-6和IL-13等細胞

因子的信號傳導，促進血管內(nèi)皮細胞損傷、血管重塑和纖維化。

*轉化生長因子(TGF-P)：TGF-P是一種促纖維化轉錄因子。

在PAI1中，TGF-B表達增加，導致膠原蛋白I和HI產(chǎn)生，從而

加重肺動脈內(nèi)膜增厚和血管重塑。

其他相關轉錄因子

*GATA家族轉錄因子：GATA家族轉錄因子是內(nèi)皮細胞和心肌細胞發(fā)

育的必需因子。在PAH中，GATA6表達降低，而GATA5表達增加,

導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙和心肌肥厚。

*ETS家族轉錄因子：ETS家族轉錄因子參與血管發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。在

PAH中，ETS-1表達增加，而ETS-2表達降低，導致血管重塑和

PASMCs增殖。

轉錄因子靶向治療的潛力

對轉錄因子在PAH中作用的深入了解為靶向治療提供了新的機會。

通過靶向特定的轉錄因子，可以抑制血管重塑、炎癥和纖維化，從而

逆轉或減緩PAH的進展。例如：

*HTF抑制劑可抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成。

*PDGFR抑制劑可阻斷PDGF信號傳導，從而抑制PASMCs增殖和

血管重塑。

*NF-KB抑制劑可減輕炎癥反應和血管損傷。

靶向轉錄因子的治療方法目前仍處于早期研究階段，但它們?yōu)镻AH

患者提供了新的治療選擇。進一步的研究將有助于優(yōu)化這些治療方法

的有效性和安全性,

第六部分非編碼RNA在肺動脈高壓中的調(diào)控

關鍵詞關鍵要點

IncRNA與肺動脈高壓

1.長鏈非編碼RNA(IncRNA)在肺動脈高壓(PAH)的發(fā)

生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

2.IncRNA可以調(diào)節(jié)肺血管重塑、細胞增殖和凋亡，從而影

響肺動脈血流動力學改變。

3.靶向特定IncRNA可作為PAH的潛在治療策略。

miRNA與肺動脈高壓

1.微小RNA(miRNA)是短的非編碼RNA,在PAH的病

理生理中起著至關重要的作用。

2.miRNA可以調(diào)控基因表達，影響肺血管細胞的增殖、遷

移和凋亡。

3.miRNA譜的變化與PAH的嚴重程度和預后相關，表明

miRNA可作為生物標志物和治療靶點。

circRNA與肺動脈高壓

1.環(huán)狀RNA(circRNA)是共價閉合的非編碼RNA,在

PAH中顯示異常表達。

2.circRNA可以作為miRNA海綿，調(diào)節(jié)miRNA的靶向

作用，從而影響肺血管亶塑。

3.circRNA在PAH斷和治療中的潛在應用值得進一步

研究。

eRNA與肺動脈高壓

1.增強子RNA(cRNA)是長鏈非編碼RNA,調(diào)控基因組

中增強子的活性。

2.eRNA在PAH中的異常表達可導致肺血管平滑肌紐胞

增殖和遷移增加。

3.eRNA可作為PAH的治療靶點，通過調(diào)節(jié)增強子的活

性來控制基因表達。

piRNA與肺動脈高壓

I.Piwi相互作用RNA(piRNA)是一類短的非編碼RNA,

調(diào)控生殖細胞和轉座子的表達。

2.piRNA在PAH中的表達失調(diào)可能參與肺血管重塑和炎

癥反應。

3.piRNA可作為PAH的潛在生物標志物和治療靶點。

scRNA-seq與肺動脈高壓

1.單細胞RNA測序(scRNA-seq)允許對PAH肺血管

細胞異質性的全面分析。

2.scRNA-seq數(shù)據(jù)揭示了不同細胞類型的特異性表達譜和

信號通路，有助于識別新的治療靶點。

3.scRNA-seq技術在PAH分型、預后評估和藥物篩選中

的應用前景廣闊。

非編碼RNA在肺動脈高壓中的調(diào)控

肺動脈高壓(PAH)是一種血管性疾病，特征是肺動脈的持久收縮和

重塑。非編碼RNA(ncRNA),包括microRNA(miRNA)、長鏈非編碼

RNA(1ncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA),在PAU的發(fā)病機制中發(fā)揮

著至關重要的作用C

microRNA

miRNA是長度為18-25nt的小分子RNA,通過與靶mRNA3'豐翻

譯區(qū)(UTR)結合來調(diào)控基因表達。在PAH中，多種miRNA表達異

常，導致各種通路失調(diào)。

*miR-21：miR-21在PAH中上調(diào)，促進血管平滑肌細胞(VSMC)增

殖、迂徙和侵襲。它還抑制了細胞凋亡相關的基因，導致VSMC凋亡

減少。

*miR-126：miR-126在PAI1中下調(diào)，調(diào)控血管內(nèi)皮功能。它抑制了

血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)2的表達，導致血管生成減少和血

管內(nèi)皮異常。

長鏈非編碼RNA

IncRNA是長度超過200nt的非編碼RNA,通過多種機制調(diào)控基因

表達。在PAH中，IncRNA表達異常也與疾病進展相關。

*MALAT1：MALAT1是在PAH中上調(diào)的一種IncRNA,促進VSMC增

殖和凋亡抑制。它與促進VSMC生長的轉錄因子相互作用，并抑制細

胞凋亡程序。

*NEAT1：NEAT1是一種在PAH中下調(diào)的IncRNA,參與細胞核膜結

構和轉錄調(diào)控。NEAT1缺乏導致核膜完整性受損，從而影響基因表達

和細胞功能。

環(huán)狀RNA

circRNA是共價閉合的環(huán)狀RNA分子，在PAH中的調(diào)控作用也日

益受到關注。

*circ-ANRIL：circ-ANRIL在PAH中上調(diào),與促炎反應和VSMC增

殖相關。它作為miRNA的競爭內(nèi)源RNA(ceRNA),通過抑制miRNA

活性來上調(diào)促炎和促增殖基因。

*circ-HIPK3：circ-HIPK3在PAH中下調(diào)，調(diào)控血管內(nèi)皮功能。它

通過與內(nèi)皮硝酸合酶(eNOS)相互作用，穩(wěn)定eNOS表達并促進NO

生成，從而維持血管擴張和抗炎。

治療靶點

非編碼RNA在PA1I中的異常表達揭示了潛在的治療靶點。通過靶

向特定非編碼RNA,可以恢復基因表達平衡并改善PAH病理。

?miRNA抑制劑：miRNA抑制劑可以阻斷靶miRNA的活性,從而恢

復靶mRNA表達。例如，miR-21抑制劑已顯示出在動物模型中減輕

PAH癥狀。

*IncRNA過表達：過表達有益IncRNA可以恢復IncRNA介導的基

因調(diào)控。例如，過表達NEAT1可以改善細胞核膜完整性和基因表達，

從而減輕PAH進展。

*circRNA靶向：circRNA靶向可以利用ceRNA作用，通過與

miRNA結合來抑制miRNA活性。例如，靶向circ-ANRIL可以抑制

促炎反應和VSMC贈殖，從而減輕PAHo

總之，非編碼RNA在PAH中發(fā)揮著至關重要的調(diào)控作用，通過靶向

特定非編碼RNA,可以開發(fā)新的治療策略，為PAH患者提供改善治

療選擇。

第七部分肺動脈高壓治療的靶點識別

關鍵詞關鍵要點

肺動脈高壓病理生理

1.肺動脈高壓是一種進行性疾病，其特征是肺動脈收縮、

壁厚和血流阻塞。

2.病理生理機制包括血管收縮、血管平滑肌增殖、內(nèi)皮功

能障礙和炎癥反應°

3.理解這些機制對于識別治療靶點至關重要。

肺動脈高壓的血流動力學改

變1.肺動脈高壓導致肺動脈流入阻力增加，導致右心室壓力

和容量負荷增加。

2.右心室肥厚和功能障礙是肺動脈高壓的常見并發(fā)癥，可

能導致心力衰竭。

3.評估肺動脈高壓的血流動力學改變對于指導治療決策和

監(jiān)測疾病進展至關重要。

肺動脈高壓的治療策略

1.肺動脈高壓的治療目標是降低肺動脈壓力、改善右心功

能和預防并發(fā)癥。

2.治療策略包括靶向血管收縮、促進血管舒張和減輕炎癥

反應的藥物。

3.了解這些治療策略的亂制對于優(yōu)化治療方案至關重要。

靶向血管收縮的藥物

1.鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制

劑可通過減少血管收縮和放松肺動脈平滑肌來靶向肺動脈

高壓。

2.這些藥物對特定的肺動脈高壓亞型特別有效。

3.確定最合適的藥物組合是肺動脈高壓管理的關鍵。

靶向血管舒張的藥物

1.一氧化氮供體、前列環(huán)素類似物和腺昔受體激動劑可通

過增加血管舒張和減少血管收縮來治療肺動脈高壓。

2.這些藥物在改善肺動脈高壓癥狀和預后方面顯示出療

效。

3.正在進行研究以探索這些藥物與其他治療方法的聯(lián)合治

療。

靶向炎癥反應的藥物

1.炎癥在肺動脈高壓的病理生理中起著重要作用。

2.免疫抑制劑、抗細胞因子生物制劑和抗炎藥物可通過抑

制炎癥反應來治療肺動脈高壓。

3.炎癥靶向藥物的聯(lián)合治療可能提供更好的治療效果。

肺動脈高壓治療的靶點識別

肺動脈高壓（PAH）是一種以肺血管阻力升高為特征的慢性進行性疾

病，可導致右心衰竭和死亡。目前尚無PAH的根治療法，治療主要集

中在減輕癥狀和改善預后。

轉錄組分析在靶點識別中的應用

轉錄組分析是一種利用高通量測序技術研究基因表達模式的工具。通

過比較PAH患者與健康對照的肺血管轉錄組差異，可以識別出PAH發(fā)

病機制中的關鍵基因和通路。這些基因和通路可能是潛在的治療靶點。

文章中介紹的轉錄組分析結果

本文利用轉錄組分圻比較了PAH患者和健康對照的大鼠肺動脈平滑

肌細胞（PASMCs）o研究結果顯示:

*上調(diào)基因：PAH患者的PASMCs中上調(diào)的基因包括編碼肺動脈收縮

素（ET-1）及其受體的基因，以及促炎和促纖維化的基因。

*下調(diào)基因：PAH患者的PASMCs中下調(diào)的基因包括編碼內(nèi)皮型一氧

化氮合酶（eNOS）的基因，eNOS是血管舒張和抗炎的重要調(diào)節(jié)劑。

潛在治療靶點

基于這些轉錄組分析結果，文章提出了以下潛在治療靶點：

*ET-1信號通路：靶向ET-1信號通路（如ET-1受體拮抗劑）可以

阻止PASMC收縮和增殖，并改善血管舒張。

*促炎和促纖維化通路：靶向促炎和促纖維化通路（如腫瘤壞死因子

（TNF）抑制劑或白細胞介素（IL）受體阻斷劑）可以減輕PAH患者

的肺血管炎癥和纖維化。

*eNOS信號通路：增強eNOS活性（如通過eNOS激活劑或一氧化氮

供體）可以改善PAH患者的血管舒張功能和抗炎作用。

其他潛在靶點

除了本文提出的靶點外，其他潛在PAH治療靶點還包括：

*離子通道:異常的離子通道活性會影響PASMC興奮性和收縮。靶向

這些離子通道可能有助于改善肺血管舒張。

*microRNA：microRNA是調(diào)控基因表達的非編碼RNA。在