靶握胃來一線生機——胃癌HER2規(guī)范診療流程CONTENTS0102HER2與胃癌HER2陽性胃癌患者規(guī)范診療流程HER2陽性胃癌診療現(xiàn)狀與問題03胃癌：中國特色性癌種全球：95.2萬新發(fā)胃癌/年1亞洲：73.5%中國：42.5%中國胃癌發(fā)病率、死亡率在所有腫瘤中居第二位2GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:

http://globocan.iarc.fr,accessedonday/month/yearChenW,etal.CACancerJClin.2016,66(2):115-32.中國胃癌診療現(xiàn)狀：形勢嚴峻OS（月）對于轉移性胃癌患者，應用傳統(tǒng)化療藥物治療的中位總生存期大都在1年以內CF：順鉑+氟尿嘧啶；CS=順鉑+S-1；DCF=多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶；EOF=表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶；ECF=表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶；ECX=表柔比星+順鉑+卡培他濱；XP=卡培他濱+順鉑；EOX：表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱；T+X/FP=曲妥珠單抗+卡培他濱/氟尿嘧啶+順鉑由于早期癥狀不明顯且胃鏡常規(guī)檢測未普及，我國上海85%患者在就診時就已經處于進展期，其中40％患者為轉移性胃癌1中國轉移性胃癌患者預后極差，5年生存率僅10.2%2中國IIIA-C期患者5年生存率為44.4％－18.9％。接受手術的患者，61％復發(fā)，43％在兩年內即復發(fā)21.J中華流行病學雜志,207,(9):875.2.DOI：10．3760／cma．j．issn．167l－0274．2016．02．014WorldJSurgOncol.2016Dec8;14(1):305.BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.

3.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006,24(31):4991-4997.4.AjaniJA,etal.EurJCancer.2013,49:3616-3624.5.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008,358:36-46.6.RossP,etal.JClinOncol.2002,20:1996-2004.7.KangYK,etal.AnnOncol.2009,20:666-73.3

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1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006,24(31):4991-4997.2.AjaniJA,etal.EurJCancer.2013,49:3616-3624.3.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008,358:36-46.4.RossP,etal.JClinOncol.2002,20:1996-2004.5.KangYK,etal.AnnOncol.2009,20:666-73.6.BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.曲妥珠單抗將HER2陽性轉移性胃癌總生存期延長至16個月*,胃癌進入精準治療時代*HER2IHC2+/ISH＋或IHC3＋人群，即中國獲批適應癥人群研究靶點N研究方案mOS(m)HRTOGAHER2594CXCX+T11.1(11.8*)13.8(16.0*)0.74(0.65)LOGICHER2554CapeOxCapeOx+L10.512.20.81REAL-3EGFR553EOCmEOC+P11.38.81.37EXPANDEGFR904CXCX+Cetux10.79.41.00RILOMET-1MET609ECXECX+R9.611.51.37GRANITE-1mTOR656安慰劑依維莫司4.345.390.9REGARDVEGR2355安慰劑Ram3.85.20.77RAINBOWVEGFR2665紫杉醇紫杉醇+Ram7.49.60.81TyTANHER2430紫杉醇紫杉醇+L8.9110.84一線二線至今其他靶向藥物研究也沒有超越ToGA研究的生存結果HER2在胃癌中的作用：參與腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展G/N:正常胃竇粘膜；G/IM：胃粘膜上皮化生；G/LG-IEN：胃低級別上皮內瘤變；G/HG-IEN：胃高級別上皮內瘤變；GC：胃腺癌；IHC：免疫組織化學；SISH：銀增強原位雜交在胃癌發(fā)生早期的上皮內瘤變組織中即存在著HER2的高表達，而且隨著癌前病變去分化程度的升高，HER2的過表達率也顯著增加MatteoDassan,etal;Histopathology2012,61:769-776專業(yè)資料，僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考胃癌抗HER2治療共識：HER2在疾病分期不同階段有著不同的預后意義HER2與I-III期胃癌不良預后相關在IV期胃癌中，HER2同Lauren分型共同影響預后日本多中心研究1N=1148，可手術切除I-IV期胃癌患者1.KurokawaY,etal.GastricCancer.2015Oct;18(4):691-7.HER2

陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識（2016版）臨床腫瘤學雜志2016年9月第21卷.

2.1.QiuM,etal.BMC

Cancer.

2014Nov7;14:823;該研究的多因素分析認為，HER2過表達是“所有分期”的可切除胃癌生存時間的獨立預測因素但亞組分析提示，HER2在不同分期患者中的預后意義可能并不相同因素HR95%ClP性別0.9840.566-1.7110.954年齡1.4721.059-2.0470.028分期3.6102.490-5.233<0.001分化程度0.4240.167-1.0740.070L-H狀態(tài)*2.2221.259-3.9200.006總生存的多因素分析中國回顧性研究2n=838HER2狀態(tài)聯(lián)合Lauren分型（L+H）可以作為腸型胃癌和彌漫型胃癌的獨立預后因素（不適用于混合型胃癌）HER2陰性且腸型患者有最好的預后，HER2陽性且彌漫型患者預后最差*L+H:HER2狀態(tài)聯(lián)合Lauren分型在胃癌發(fā)生發(fā)展的不同階段HER2的意義Her2基因的異常啟動瘤變早期Her2陽性胃癌遺傳背景單純，HER2為獨立預后因素腫瘤進展至IV期，遺傳背景日趨復雜*。腫瘤分期，Lauren分型等明確的預后因素在患者預后的權重增大針對HER2靶點早期干預可能給患者帶來更好的生存獲益曲妥珠單抗為HER2陽性晚期胃癌患者的標準治療方案HER2可能需要與其他危險因素一起來共同判斷預后*：2014年nature發(fā)表了關于胃癌TCGA分子分形的研究，在此不贅述HER2陽性胃癌是一類獨特的疾病亞型2013年日本Boku教授首次提出HER2陽性胃癌這個新的疾病類型CSCO胃癌指南（2017.V1)指出HER2陽性胃癌是一類獨特的疾病亞型，需要采取不同的診療策略和方法HER2陽性晚期胃癌患者可以從曲妥珠單抗中獲益，HER2基因擴增水平的高低可用來預測晚期胃癌患者對曲妥珠單抗治療的敏感性和總生存獲益中國臨床腫瘤學會原發(fā)性胃癌診療指南.2017V1.BokuN.GastricCancer.2013Apr7.[Epubaheadofprint].基于ToGA研究結果，國內外權威指南一致建議赫賽汀?聯(lián)合化療為HER2陽性晚期胃癌一線標準治療2016

ESMO臨床實踐指南:胃癌的診斷、治療及隨訪2NCCN胃癌臨床實踐指南（2017.V1）1中國原發(fā)性胃癌診療指南（2017.V1)52017

日本第五版胃癌治療指南4韓國胃癌臨床實踐指南（2014)3權威指南I類證據推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案用于HER2陽性晚期胃癌的一線治療胃腺癌病例均必須1.5或I類推薦2.3.4進行HER2檢測1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)GastricCancer.2017V1.2.GreenhalghJ,etal.CochranceDatabaseSystRev.2016,(5):CD010383.

3.LeeJH,etal.JGastricCancer.2014,14(2):87-104.4.所劍.中國實用外科雜志.2017,37(4):402-405.

5.中國臨床腫瘤學會原發(fā)性胃癌診療指南.2017V1.EVIDENCE研究中期分析結果：曲妥珠單抗在臨床實踐中中國HER2陽性轉移性胃癌患者中的真實療效及安全性前瞻性非干預觀察性研究95例使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的HER2陽性轉移性患者中的71例(74.7%)為男性，中位診斷年齡為61歲(范圍21-87)至數(shù)據截止(2016-8-15)日，中位PFS9.5月(95%CI7.6-11.8),中位OS30.0月(95%CI18.6-38.7)中位TTF7.6月(95%CI5.7-9.1)安全性患者N(%)TRA相關AEs26(27.4%)粒缺10(10.5%)血小板下降9(9.5%)白細胞下降7(7.4%)≥3級TRA相關AEs6(6.3%)結論：在中國的常規(guī)臨床實踐中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯示了很好的療效和安全性。TRA=曲妥珠單抗2017CSCO廈門；QinSK,etal.2017ASCOAbstract183058.OS定義為首次復發(fā)/轉移至因任何原因死亡的時間，當患者退出研究之后最后一次知曉其仍生存的日期時進行刪失處理中位95%CI30.0018.60-38.70怎樣幫助更多的胃癌患者獲得更好的治療效果呢？只有明確HER2狀態(tài)，篩選出可以從赫賽汀?治療中獲益的人群，才能造福更多胃癌患者CONTENTS0102HER2與胃癌HER2陽性胃癌患者規(guī)范診療流程HER2陽性胃癌診療現(xiàn)狀與問題03國內外HER2檢測現(xiàn)狀KimWH,etal.ApplImmunohistochemMolMorphol.2016,Aug3.[Epubaheadofprint]HER2陽性率（%）一項大型、非干預性、國際性流行病學研究（HER-EAGLE），共納入4949例胃腺癌或胃食管結合部癌患者，旨在評估不同國家真實世界中的HER2陽性率結果顯示，我國胃癌患者的HER2陽性率低于國外水平手術標本（N=1199，32%）活檢標本（N=2596，68%）為什么我國HER2陽性率低于國外？ToGA研究1：總體HER2陽性率為16.6%HER-EAGLE研究中國數(shù)據2：總體HER2陽性率為12.0%手術標本（N=693，96%）活檢標本（N=41，4%）VanCutsemE,etal.GastricCancer.2015,18(3)476-84.HuangD,etal.PLoSOne.2013,8(11)e80290.在一項中國胃癌患者胃鏡活檢樣本HER2表達的前瞻性流行病學研究中，全國19家中心檢測了999例患者的胃鏡樣本，結果顯示，該研究中HER2檢測的陽性率（IHC3+以及IHC2+/ISH+）為15.3%*內部調查數(shù)據，2015年全國，n=487中國GCHER2檢測現(xiàn)狀:2015年胃癌手術標本/胃鏡活檢標本的檢測率、陽性率*受限于胃鏡取材和標本處理等多因素影響，真實世界的陽性率低于研究中的數(shù)據真實世界活檢標本的陽性率高于手術標本陽性率，可能與手術標本處理不規(guī)范相關中國GCHER2檢測現(xiàn)狀：IHC2+FISH復檢率低ToGA研究中，IHC2+中FISH+比例高達54.6%（212/388）內部調查數(shù)據顯示，2016年中國45家大型醫(yī)院IHC2+FISH復檢率僅為17%ToGA研究：具有IHC和FISH結果的病例的HER2狀態(tài)(n=3,280)送檢小標本送檢量低，不足20%小標本取樣不足，建議6-8IV期病人復檢率低，重新活檢和轉移灶穿刺送檢率低陽性率大標本未能及時規(guī)范處理，陽性率低FISH檢測不足治療多數(shù)病人治療時缺少HER2狀態(tài)報告晚期靶向治療比例不高一線治療少，多數(shù)二線以后部分患者選擇放棄治療HER2陽性轉移性胃癌診療現(xiàn)狀CONTENTS0102HER2與胃癌HER2陽性胃癌患者規(guī)范診療流程HER2陽性胃癌診療現(xiàn)狀與問題03精準的HER2檢測需多學科間共同合作病理醫(yī)生外科/消化內鏡科醫(yī)生技術人員腫瘤科/內科醫(yī)生HER2檢測需多學科間共同合作申請標本檢測、安排標本收集獲取腫瘤組織、按照規(guī)范進行固定、保存、申請標本檢測標本處理、按照規(guī)范檢測檢測結果分析及報告規(guī)范、準確的胃癌HER2狀態(tài)檢測，篩選從曲妥珠單抗治療中獲益的潛在人群，需要臨床科室、病理科、內鏡科等多學科團隊通力合作，以制定個體化的精準治療策略，延長轉移性胃癌患者生存HER2陽性胃癌患者規(guī)范診療流程

合作模式術前明確HER2狀態(tài)IHC2+ISH復檢規(guī)范處理手術標本留意術中發(fā)現(xiàn)遠轉患者規(guī)范隨訪胃鏡病理外科內科胃鏡活檢取材6-8塊鏡下基本確認是癌的病人直接處方HER2檢測內鏡手術標本推薦DxHER2檢測住院病人常規(guī)檢測大小標本規(guī)范檢測病理報告提示治療科室檢測HER2所有胃癌患者進行HER2檢測轉移灶重新活檢建議既往陰性患者復檢一線治療

HER2陽性胃癌患者規(guī)范診療流程

上腹部不適患者腫瘤內科消化內科病理科胃腸外科消化內科鏡下基本確認是癌者DxHER2檢測規(guī)范取材規(guī)范處理(取6塊以上)胃癌患者大標本常規(guī)檢測小標本推薦常規(guī)檢測(特別是住院患者），如有困難推薦病理報告上提示需進一步HER2檢測I期IV期

II-III期/mGC復發(fā)轉移ESD/EMR化療手術90%Her2testCRT/CTCT/CRT10-30%內鏡手術標本推薦DxHER2檢測無HER2狀態(tài)患者DxHER2檢測（特別是外院來源患者）DxISH復檢大標本規(guī)范處理術中發(fā)現(xiàn)遠轉HER2陽性患者行1線抗HER2治療無HER2狀態(tài)患者DxHER2檢測（特別是外院來源患者）DxISH復檢既往陰性患者推薦Dx重新胃鏡活檢＋轉移灶穿刺及HER2檢測HER2陽性患者行1線抗HER2治療MDTHer2testHer2testHer2test胃癌活檢標本的規(guī)范化處理流程標本類型標本固定組織脫水和包埋蠟塊選擇和切片脫蠟胃鏡活檢標本，（取6-8塊）所有標本均應有明確病理診斷所有標本應在離體后30min內進行固定采用新鮮配制的4%中性緩沖甲醛溶液作為固定液固定液的量應為組織的10倍固定時間為8-48h（活檢標本至少1h/mm）采用常規(guī)組織脫水和包埋石蠟熔點應≤60°C使用新鮮石蠟，并定期更換石蠟包埋標本可轉運至有條件的實驗室進行HER2檢測切片厚度：IHC3-5μm；原位雜交切片4-5μm；切片裱置于潔凈涂膠載玻片，室溫下過夜或60°C1h干燥應在HER2檢測前短時間進行切片未染色切片置于室溫不宜超過6周用二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化《胃腺癌HER2檢測指南》編寫組.中華病理學雜志.2011,48:553-557.消化內鏡科病理科規(guī)范化的胃鏡活檢標本HER2檢測應當對胃鏡活檢標本的胃癌組織進行HER2檢測對于胃鏡活檢標本：多點活檢有助于減少腫瘤異質性的影響取材應不少于6塊組織，建議取6-8塊活檢時應盡量避開變性壞死部位《胃癌HER2檢測指南（2016）版》專家組.中華病理學雜志.2016,45(8):528-532.消化內鏡科病理科手術標本IHC檢測

蠟塊選擇手術標本應選擇腸型的區(qū)域盡量避免壞死/潰瘍區(qū)域有研究顯示[1]，增加檢測的蠟塊數(shù)量能夠減少由于腫瘤異質性造成的“假陰性”，從而在一定程度上提高胃癌HER2陽性病例的檢出率。同一病例多蠟塊檢測的判讀標準和對臨床治療療效的意義尚需更多的臨床研究數(shù)據支持，鼓勵開展相應臨床研究。在實際臨床工作中，在MDT框架下，實驗室可以根據臨床與患者的需求和科室實際情況開展多蠟塊檢測

，并積累相關數(shù)據。

1、GeX,WangH,ZengH,etal.ClinicalsignificanceofassessingHER2/neuexpressioningastriccancerwithdualtumortissueparaffinblocks.HumanPathology,2015,46(6):850-7.病理科IHC2+患者應行ISH復檢ToGA研究入組前初篩的3280例胃癌患者中，IHC2＋比例為11.8%(388/3280)，其中FISH陽性的比例高達54.6%[1]；Sheng等[2]檢測了726例中國胃癌患者的HER2狀態(tài)，IHC2＋比例為12%，其中FISH陽性率為20%。以上結果表明，有相當數(shù)量的IHC2＋胃癌病例需要通過原位雜交檢測確定為HER2陽性，如果不進行檢測，將使這些患者失去從抗HER2治療中獲益的機會。1、[J].GastricCancer,2015,18(3)：476–484.2、[J].AnnOncol,2013,24(9)：2360–2364.外科病理科手術標本的規(guī)范化處理手術標本在離體后60min內進行標記、切開、固定。2．正確剖開檢查標本，沿胃大彎剖開，展平并固定于平板之上。合理固定固定液：10%中性中性緩沖福爾馬林固定液的量：至少為組織的10倍固定時間：8-48小時胃癌HER2檢測指南(2016版)

中華病理學雜志2016,45:528-532.外科病理科1．及時固定組織處理規(guī)范示例

供圖：紹興市人民醫(yī)院病理科剪開手術標本展開釘于標本板上浸泡于足量的固定液中準確記錄離體時間和固定(開始)時間組織處理不良示例

供圖：紹興市人民醫(yī)院病理科未剪開固定固定液未足量外科病理科固定容器

供圖：紹興市人民醫(yī)院病理科

外科病理科胃癌標本規(guī)范化處理要點胃癌標本的取樣和組織處理很重要。離體至固定時間（送檢時間）30min-1小時1在檢測前階段，外科醫(yī)生及手術室應同病理醫(yī)生及技術人員加強合作，這對確保最終的檢測質量具有重要意義胃癌組織檢測前要點組織塊大小10x15x3mm固定液10%NBF離體至固定時間（送檢）1小時1固定時間8-48h（手術）>1小時（胃鏡）1.KimKM,etal.AsiaPacJClinOncol2014;10:297–307;外科病理科患者的準確分期及隨訪準確的術前分期仍然是挑戰(zhàn)，研究表明術前術后分期差異達29%1對于影像學檢查T3－4的患者，推薦診斷性腹腔鏡及術中腹腔沖洗細胞學檢測，這樣有利于發(fā)現(xiàn)可能的肝、腹膜轉移2術中和術后病理發(fā)現(xiàn)遠處轉移的患者應及時接受一線系統(tǒng)治療，HER2陽性患者接受抗HER2治療規(guī)范的隨訪有助于及早發(fā)現(xiàn)復發(fā)，特別是對于中國大量的復發(fā)高危的III期患者意義重大1.SchwarzRE,etal;WorldJSurgOncol;20075:322.HoriY,etal;SurgEndosc.2008;22(5):1353–8

外科所有經病理組織學檢查確診的胃腺癌，均應檢測其HER2狀態(tài)1.2對復發(fā)/轉移性胃癌，即使原發(fā)灶評估為HER2陰性，也建議對于復發(fā)/轉移灶再次活檢并檢測HER2狀態(tài)2復發(fā)或轉移患者推薦再次活檢明確HER2狀態(tài)2中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會,中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會,中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會.臨床腫瘤學雜志.2016,21(9):831-839.因大多數(shù)轉移性胃癌患者已不宜手術，用活檢標本檢測HER2成為最方便的選擇腫瘤內科病理科1.中國臨床腫瘤學會原發(fā)性胃癌診療指南.2017V1.原發(fā)腫瘤重復內窺鏡檢測(n=183)轉移灶/復發(fā)灶檢測(n=175)原發(fā)腫瘤HER2初檢陰性患者，對原發(fā)灶和轉移灶/復發(fā)灶HER2狀態(tài)再評估，陽性率分別高達8.7%和5.7%8.7%5.7%初檢陰性患者，HER2狀態(tài)再評估陽性檢出率高ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.一項韓國前瞻性研究(GASTHER1)旨在評估對原發(fā)腫瘤HER2初檢陰性的胃癌患者再次行HER2檢測的意義。研究分兩部分：第一部分對183位起始經窺鏡檢查HER2陰性的不可切除或轉移性胃癌患者，再次行內窺鏡活檢和HER2檢測；第二部分入組175位原發(fā)灶活檢或手術切除組織HER2陰性的轉移或復發(fā)胃癌患者，對其轉移灶或復發(fā)灶再次行HER2檢測腫瘤內科病理科肝轉移患者，HER2狀態(tài)再評估陽性率更高1.JanjigianYY,etal.AnnOncol.2012,23(10):2656-62.2.ParkSR,etal.EurJCancer.

2015,53:42-50.

HER2陽性患者比例(%)P=0.025HER2陽性患者比例(%)HER2再評估部位P=0.012胃癌肝轉移與HER2陽性密切相關1，肝轉移灶HER2再評估陽性率是其他復發(fā)/轉移灶患者的5.88倍2納入381例來自6項大型胃癌一線臨床研究的轉移性胃癌患者的組織標本進行HER2檢測腫瘤內科病理科轉移后建議重新檢測晚期胃癌患者應明確活檢及手術標本的HER2狀態(tài)有研究提示1-3，新輔助化療影響胃癌HER2表達，HER2的活檢分析是對手術標本的補充，兩者聯(lián)合有助于增加從曲妥珠單抗治療獲益的患者數(shù)量。晚期胃癌患者應盡可能再次活檢，以明確轉移灶的HER2狀態(tài)，沒有條件再次取樣活檢的，可以參考原發(fā)灶的結果?！秮喼尬赴┨幚恚嘿Y源分層指南》4推薦復發(fā)轉移的胃癌患者常規(guī)進行HER2檢測。GastricCancer,Version2.2013NCCN指南6也提到西方肝轉移晚期胃癌患者HER2陽性率31%相對于沒有肝轉移患者的11%高出很多。韓國GASTHER1研究顯示5，對于初次HER2檢測為陰性的晚