第1章藥理學(xué)一緒論

Pharmacology-Introduction

藥理學(xué)的概念***Pharmacology：是研究藥物及生物體（包括機(jī)體和病原體）相互作用

規(guī)律和原理的I'J科學(xué)。

藥物的概念***：可以影響生理功能及病理狀態(tài)并用于治療、診斷和預(yù)防疾病的化學(xué)物

質(zhì)

藥理學(xué)的內(nèi)容***

1,藥效動(dòng)力學(xué)：藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制

2,藥動(dòng)學(xué)：機(jī)體對藥物的作用。藥物在機(jī)體的影響下發(fā)生的變化及其規(guī)律

3.藥代動(dòng)力學(xué)的內(nèi)容***（ADME）

1.AbsorptionA.吸收

2.DistributionD.分布

3.MetabolismM.代謝

4.ExcretionE.排泄

第2章藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）

藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinotics）：

概念***:機(jī)體對藥物的作用。

藥物在機(jī)體的影響下發(fā)生的變化及其規(guī)律。

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)公式闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律

（三）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式及其機(jī)制***

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Passivetransport：

特點(diǎn)：1.不需要裁體

2.順流轉(zhuǎn)運(yùn)

3.不消耗能量

4.無飽和現(xiàn)象

5.無競爭性抑制

2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Activetransport

特點(diǎn)：1.需要載體

2.逆流轉(zhuǎn)運(yùn)

3.消耗能量

4.有飽和現(xiàn)象

5.有競爭性抑制

二、藥物通過生物膜的決定因素***

溶解性：指藥物具有的脂溶性和水溶性

解離性：指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型和非離子型

1,脂溶性脂溶性大的藥物容易通過生物膜

2,解離度非解離型（分子型）藥物容易通過生物膜（疏水而親脂）

解離型（離子型）藥物不容易通過生物膜（離子障，iontrapping）

3,分子量分子量小的藥物容易通過生物膜

藥物的解離度對簡單擴(kuò)散的影響

pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值，一般以Ka值的負(fù)對數(shù)pKa來表示

酸的強(qiáng)弱.

pH值的微小數(shù)學(xué)值變化可導(dǎo)致解離度發(fā)生指數(shù)變化

Handerson-Hasselbalch方程式的臨床意義***

根據(jù)該方程式的原理可改變藥物的吸收和排泄，對提高藥物的吸收及促進(jìn)中毒物質(zhì)的排泄有

重要的臨床意義

?弱酸性藥物在酸性環(huán)境下解離度小，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

?弱堿性藥物在酸性環(huán)境下解離度大，不容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

?藥物的理化性質(zhì)決定藥物固有的pka

?pka的大小巧藥物本身屬于弱酸性或弱堿性無關(guān)

2.2藥物的體內(nèi)過程

2.2.1吸收(Absorption)

吸收的概念***：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程

靜脈內(nèi)給藥無吸收過程***

藥物吸收的特點(diǎn)

1.多數(shù)藥物的吸收為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主:動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.藥物吸收的速度主要影響藥物產(chǎn)生作用的快慢：藥物吸收的程度主要影響藥物作用

的強(qiáng)弱

3.藥物的理化性質(zhì)決定藥物吸收的速度和程度

給藥途徑對吸收的影響

給藥途徑按吸收速度和程度排序：

吸入一舌下一白:腸~肌注一皮下一口服一皮膚

二、影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素

(-)物理化學(xué)因素

1)藥物的崩解速度和溶解速度

2)吸收環(huán)境的pH值

(-)生物學(xué)因素

1)消化道的pH值

弱酸性藥物在酸性環(huán)境下易吸收

2)胃內(nèi)容排空速度和腸蠕動(dòng)

3)胃內(nèi)食物

4)同服藥物的影響

(三)首關(guān)效應(yīng)(First-passeffect)***

概念：

指口服某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶代謝，致使進(jìn)入體循

環(huán)的藥物量減少的現(xiàn)象

首關(guān)效應(yīng)的特點(diǎn)：首關(guān)效應(yīng)的程度與腸黏膜及肝臟的酶活性成正比，為劑量依賴性。

降低首關(guān)效應(yīng)的方法：

改變給藥途徑：口腔給藥，直腸給藥等

2.2.2藥物與血漿蛋白結(jié)合

藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)***

1、結(jié)合機(jī)制為范德華力、氫鍵或離子鍵結(jié)合，結(jié)合為疏松、可逆的，結(jié)合率因藥而異。

2、游離型(free)藥物和結(jié)合型(bound)藥物處于動(dòng)態(tài)平衡

3、只有游離型藥物才能透過細(xì)胞膜

4、只有游離型藥物才有藥理學(xué)活性

5、有飽和現(xiàn)象

6、有競爭性抑制現(xiàn)象（藥物相互作用）

藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義

競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換作用

置換作用僅對蛋白結(jié)合率高的藥物有臨床意義

置換作用對蛋白結(jié)合率低的藥物臨床意義不大

2.2.3分布（Distribution）

分布的概念：

藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)組織器官中的過程.

多數(shù)藥物的分布過程屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

1.影響藥物在血液與組織間分布的因素

（一）體液pH值

（二）器官血流量與膜的通透性

（三）組織細(xì)胞結(jié)合

（四）體內(nèi)屏障

1.胎盤屏障（Placentalbarrier）

2.血腦屏障（Blood-BrainBarrier,BBB

3.血眼屏障（blood-eye-barrier）

2.2.4生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）代謝（Metabolism）

概念:藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變

代謝的意義：

1、滅活（inactivation）,轉(zhuǎn)化為活性低或無活性代謝產(chǎn)物

2、活化（activation）,轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物

3、毒性，轉(zhuǎn)化為有毒性代謝產(chǎn)物

4、轉(zhuǎn)向，將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì)

三、影響代謝的因素（肝藥酶的特性）

1.遺傳因素（種屬、種族、個(gè)體差異）異煙腫的慢乙?；硇兔绹?0%亞洲人5-10%

2.環(huán)境因素

3.晝夜節(jié)律性：夜間肝藥酶活性高，白天肝藥酶活性低

4.食物與營養(yǎng)狀態(tài)

5.年齡與性別：新生兒，老年人肝藥酶活性低，對藥物反應(yīng)敏感

2.2.5排泄

排泄（Excretion）的概念：體內(nèi)藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程

藥物消除（Elimination）:排泄+生物轉(zhuǎn)化

影響藥物從腎小管再吸收的因素***

1）藥物的理化性質(zhì)

（1）極性水溶性藥物再吸收少，易排泄

（2）解離度解離型藥物不容易通過生物膜，再吸收少

（3）分子量分子量大藥物不容易通過生物膜，再吸收少

2）機(jī)體生理學(xué)的改變（1）尿量（2）尿pH

膽汁排泄與肝腸循環(huán)***

藥物—入血—?肝臟->膽汁

tI

糞排泄一小腸<------b二指腸

肝腸循環(huán)的臨床意義：延長藥物的作用時(shí)間

前提：藥物從膽汁的排出量多

2.3藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)

(-)藥物濃度一時(shí)間曲線(藥時(shí)曲線)

Cmax.......................%最低中毒濃度(MTC)

血

藥

濃

度

時(shí)間

(二)血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積

AUC的意義1,與吸收后體循環(huán)的藥物量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量

2,是血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值

(三)生物利用度利用availability,F)***

概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度

意義：評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。

吸收相對數(shù)量用AUC來計(jì)算吸收速度用峰濃度和達(dá)峰時(shí)間來計(jì)算

(四)半衰期(half-life,tl/2)

概念:藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間

意義:代表藥物在體內(nèi)消除快慢的速度

給藥后5個(gè)半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.875%)被消除

臨床意義：1,有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔

2,預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間

3,預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間

(六)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

概念：分布到組織，臟器中的藥物與血中濃度相同時(shí)所占有的容積。

為假想的容枳，并不代表真正的生理性容枳。

衣觀分布容積的生理意義

一，反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度

40L>Vd>2.5L藥物有組織分布

Vd=10-20L藥物分布在細(xì)胞外液

Vd=40L藥物分布在血漿和全身組織

Vd>100L藥物向某一組織分布能力強(qiáng)，血漿中藥物濃度低

2)一般來說,Vd小的藥物,藥物集中住血液,血藥濃度較高

Vd大的藥物,藥物集中在組織,血藥濃度較低

:,根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量

六，總體清除率(Totalbodyclearance,TBCL)

概念：單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被機(jī)體清除。

意義：表示機(jī)體清除藥物的速率。

七、肝清除率(Hepaticclearance,CLH)

概念：在單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。

八、腎清除率(Renalclearance,CLR)

概念：在單位時(shí)間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。

三，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程

(-)一級動(dòng)力學(xué)過程(線性動(dòng)力學(xué)過程)(定比轉(zhuǎn)運(yùn))

概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比

一級動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)

1,單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)率不變，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)哀減

2,清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期恒定，不因劑量而改變。

3,AUC與所給劑量成正比。

(―)零級動(dòng)力學(xué)(Zero-orderkinetics)過程(定量轉(zhuǎn)運(yùn)過程)

概念：單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除。藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位

藥物量或濃度的0次方成正比

零級動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)***

1,藥物按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)。

2,清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。

3,AUC與所給劑量不成正比。屬非線性動(dòng)力學(xué)

原因：代謝酶，轉(zhuǎn)運(yùn)載體，蛋白結(jié)合等飽和過程

算術(shù)縱座標(biāo)對數(shù)縱座標(biāo)

1Oo

5o

超

等級

彩

季

陶1O

然

級

后5

0J-----------------------------------、1-I----------------------

時(shí)間時(shí)間

第3章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

要求:掌握藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)、藥物作用與藥物效應(yīng)的基本概念。

掌握藥物作用的基本類型、直接作用和間接作用、藥物作用的選擇性、量效關(guān)系、量

反應(yīng)及質(zhì)反應(yīng)、效能、效價(jià)強(qiáng)度、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、治療指數(shù)。

掌握受體和配體的概念、受體學(xué)說、親和力與內(nèi)在活性、激動(dòng)劑、完全激動(dòng)劑、部分

激動(dòng)劑、拮抗劑、藥物的治療作用與不良反應(yīng)。

了解藥物作用的機(jī)制及藥物-受體相互作用后的細(xì)胞反應(yīng)。

概念:研究藥物對機(jī)體的作用。在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物的作用

和作用機(jī)制，對指導(dǎo)臨床合理選用藥物、合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用提供

基礎(chǔ)理論依據(jù)。

3.1藥理作用與效應(yīng)

藥理作用(actio+藥物導(dǎo)致效應(yīng)的初始反庵一動(dòng)因興奮

藥物T映1結(jié)分f機(jī)體生理、生化功能或-------------?效率t

形態(tài)的變化J

作用機(jī)制抑制

藥物的初始反應(yīng)與效應(yīng)的因果關(guān)系之間的步驟

3.2藥物效應(yīng)的分析

3.2.1.藥物效應(yīng)的基本類型

興奮、抑制

3.2.2.直接作用和間接作用

升高血壓收縮血管平滑肌直接作用

去甲腎上腺素減慢心率升壓反射間接作用

3.2.3選擇性(selectivity)

是指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)范圍的專一或廣泛程度。

選擇性高一靶點(diǎn)專一、效應(yīng)范圍窄，特異性強(qiáng)；

選擇性低一靶點(diǎn)多、效應(yīng)范圍廣，特異性不強(qiáng)，易產(chǎn)生副作用。

選擇性的意義：i藥物分類的基礎(chǔ)ii選藥的依據(jù)

提高療效-一用選擇性高的藥物。

多病因，診斷不明一用選擇性低藥

3.3藥物效應(yīng)的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

3.3.1量效關(guān)系(doseeffectrelationship)是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度呈

一定關(guān)系。它是藥理學(xué)的一個(gè)核心概念。

量反應(yīng)(gradedresponse)指在個(gè)體上反映的效應(yīng)強(qiáng)度，并以數(shù)量的分級來表示。

效能efficacy、最大效應(yīng)、最小有效量minimaleffectivedose,閾劑量、閾濃度

效價(jià)強(qiáng)度(效力，potency)指藥理效應(yīng)性質(zhì)相同藥物間等效劑量的比較。劑量越小效應(yīng)越

強(qiáng)。反應(yīng)藥物效應(yīng)與劑量的關(guān)系

效能：A=B=D<C

效價(jià)：A>B>C>D

效能更有臨床意義

圖2-3各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較的方式表現(xiàn)的反應(yīng)

半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)在量反應(yīng)是指能引起50加最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥物劑量;

在質(zhì)反應(yīng)是指引起50%實(shí)驗(yàn)對象HI現(xiàn)有效(或陽性)反應(yīng)的藥物劑量。

如效應(yīng)以死亡為指標(biāo)稱為半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50),以驚厥為指標(biāo)稱為半數(shù)驚

厥量(5。%convulsivedose,

CD50)?

藥物的安全性指標(biāo)：治療指數(shù)(therapeuticindex,Tl)Tl=LD50/ED50

安全指數(shù)(safetyindex,SI)SI=LD5/ED95

安全范圍：(marginofsafety)LD5?ED95之間在量效曲線圖上的

距離

判斷：1.TI值越大越安全

2.ED95-LD5之間距離越寬越安全

3.3.2構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship,SAR)

概念：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性間的關(guān)系。

1.結(jié)構(gòu)相似的藥物，可作用于同一受體或酶一相似、相反作用。

2.同一類藥，側(cè)鏈不同，強(qiáng)弱、快慢、久暫不同。

3.4藥物作用機(jī)制(mechanismofaction)

了解：

1.改變理化環(huán)境如抗酸藥治療潰瘍病。

2.補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)如胰島素治療I型糖尿病、鐵劑治貧血一補(bǔ)充、替代。

3.影響遞質(zhì)、介質(zhì)或激素的分泌與釋放如麻黃堿一促NE釋放。

4.作用于靶的：影響酶活性、影響離子通道、受體、載體分子

5.基因治療

3.5藥物與受體

3.5.1受體的概念和配體

一、受體研究的起源、假說和發(fā)展

1878Langley提出

1909Ehilich提出鎖與鑰匙模型

1933Clork受體學(xué)說

1970N一膽堿受體

二、受體的性質(zhì)和特性

受體(receptor)是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。

配體(ligand)與受體結(jié)合的特異性分子

受體具有能識別和結(jié)合配體的位點(diǎn)稱為結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(receptorsite).

特性：高親和力、高敏感性、高特異性

3.5.2藥物與受體相互作用的基本概念

一、占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)

基本觀點(diǎn)：i受體需與配體結(jié)合才能激活而產(chǎn)生效應(yīng)。

ii效應(yīng)強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。

產(chǎn)生效應(yīng)的條件：親和力(affinity)藥物與受體結(jié)合的能力。

內(nèi)在活性(intrinsicactivity)是指藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的

能力，用a(OWa<1)表示

二、速率學(xué)說(ratetheory)

藥物效應(yīng)強(qiáng)度強(qiáng)弱不取決于受體被占領(lǐng)的多少，而取決于藥物-受體復(fù)合物的結(jié)合和

解離速率；

三、二態(tài)模型學(xué)說(twomodeltheory)

受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)：激活態(tài)R*，靜息態(tài)R

R*一與激動(dòng)藥有親和力，結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)；

R-與拮抗藥有親和力，結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)；

四、受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

受體動(dòng)力學(xué)基本公式K1-?

A+----K2AR—Jfction—Sffect

按質(zhì)量作用定律:K產(chǎn)K2/K1=[A>[R]/[AR]

KD與藥物和受體之間的親和力成反比，KD越小藥物與受體的親和力越大。

pD2=-logKD(PD2：親和力指數(shù))

PD2與藥物和受體之間的親和力成正比。

五、作用于受體的藥物分類

1.激動(dòng)藥(agonist):有親和力，有內(nèi)在活性。

a=l完全激動(dòng)藥(有較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性)

a<l部分激動(dòng)藥(有較強(qiáng)的親和力和較弱內(nèi)在活性)

2.拮抗藥(antagonist)：有親合力，無內(nèi)在活性。a=0

競爭性拮抗藥(competitiveantagonists)與激動(dòng)藥競爭相同受體，其競爭結(jié)合是雙向

可逆的；可降低激動(dòng)藥親和力，而不降低內(nèi)在活性

特點(diǎn)：①最大反應(yīng)不降低;②曲線平行右移

非競爭性拮抗藥：與受體的結(jié)合相對不可逆，與激動(dòng)藥并用時(shí)，可使其親和力與內(nèi)在活性

均降低。

特點(diǎn)：①最大反應(yīng)降低；②曲線非平行右移

拮抗指數(shù)和減活指數(shù)pA2：拮抗指數(shù)[A]2半拮抗?jié)舛?/p>

加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)Tog[A]2為pA2

當(dāng)激動(dòng)藥+拮抗藥，E2x激動(dòng)藥=E激動(dòng)藥(未加入拮抗藥)

意義：1.表示競爭性拮抗藥的作用強(qiáng)度

2.pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)

pA，2'減活指數(shù)激動(dòng)藥的最大效應(yīng)降低一半時(shí)，非競爭性拮抗藥摩爾濃度的負(fù)時(shí)數(shù)

意義：是非競爭性拮抗藥與受體的親和力參數(shù)

3.6藥物的治療作用與不良反應(yīng)

3.6.1治療作用(therapeuticeffect)是指符合用藥目的、有利于防治疾病的藥物作用。

對因治療(etiologicaltreatment)：消除致病因子一治本

對癥治療(symptomatictreatment)：改善疾病癥狀一治標(biāo)

3.6.2不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)是指藥物在常規(guī)用法用量時(shí)，由藥物引起

的有害的和不期望的反應(yīng)。

不良反應(yīng)的類型***

L副作用(sideeffect)

2.毒性反應(yīng)(loxicreaction)機(jī)制相關(guān)之ADR

3.后遺效應(yīng)(aftereffect)

4停藥反應(yīng)(wilhdrawalreac.ion)

5.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreact.on)

6.變態(tài)反應(yīng)(allergicreacliyn)非機(jī)制相關(guān)之ADR

7.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

1.副作用(sideeffect)：是指如物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療H的無關(guān)的作用。

產(chǎn)生副作用的原因是藥物作用的選擇性低，效應(yīng)范圍廣

副作用的來源：藥物本身所固有的

2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)

劑量過大、用藥過久使藥物蓄積，血藥濃度達(dá)到中毒濃度時(shí)引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

(1)急性毒性(acutetoxicity)短期內(nèi)過量用藥引起以損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能為

主，可危及生命。

(2)慢性毒性(chronictoxicity)長期用藥在體內(nèi)過量蓄枳而逐漸發(fā)生，常損害肝、腎、

造血器官及內(nèi)分泌等器官的功能。

(3)特殊毒性：三致效應(yīng)：致畸(teratogenesis)、致癌(carcinogenesis)、致突變

(mutagenesis)

3.后遺效應(yīng)(aftereffect)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時(shí)仍然殘

存的藥理效應(yīng)。如宿醉

4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)是指長期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇，又稱

反跳現(xiàn)象(reboundreaction)。

5.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)是指藥物發(fā)揮治療作用的不良后果，如二竄感染。

6.變態(tài)反應(yīng)(allergy,allergicreaction,過敏反應(yīng)藥物引起的與藥理作用無關(guān)的免疫病

理反應(yīng)。

特點(diǎn)：僅見于少數(shù)個(gè)體，不易于知。

致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)

7.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)指少數(shù)特異體質(zhì)的病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感。遺傳缺陷所

致。

異煙朋:一?乙?；溉狈?----?多發(fā)性神經(jīng)炎

Chapter4影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥

要求：掌握合理用藥的原則。

r解影響藥物效應(yīng)的因素

(機(jī)體方面的因素及藥物方面的因素)

4.1影響藥物效應(yīng)的因素

4.1.1機(jī)體方面的因素

一、年齡：

1.小兒：i肝、腎發(fā)育不全(代謝，排泄)；

ii血腦屏障不全，中樞藥敏感；

iii生長階段，對影響生長發(fā)育藥敏感：e.g.影響甲狀腺功能的藥物

，應(yīng)按月齡，年齡，體重等換算劑量。

2.老年人：

i心、肝、腎、CNS衰退，敏感性；

ii代謝，排泄慢；

iii依從性(Compliance)較差。

二、性別：

女：月經(jīng)期、妊娠期，分娩期，哺乳期。

反應(yīng)停：治療早孕期間的孕吐反應(yīng)

“海豹肢畸形兒”及"海豹胎"

三、遺傳：遺傳基因的差別構(gòu)成人對藥物反應(yīng)量、質(zhì)的差異。

特異質(zhì)反應(yīng)

遺傳性血漿偽膽堿酯酶缺陷者：琥珀膽堿

代謝酶異常：異煙腫

遺傳藥理學(xué)(geneticpharmacology)：研究機(jī)體遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響。

四、病理情況：

中樞抑制時(shí)對大劑量興奮藥耐受：

肝、腎功能不良時(shí)消除減慢。

五、心理因素和安慰劑

精神：醫(yī)患關(guān)系、placebo,戰(zhàn)勝疾病的信心。

六、晝夜規(guī)律(circadianrhythm)：

時(shí)辰藥理學(xué)：研究藥物作用和體內(nèi)過程的晝夜節(jié)律。

1.抗高血壓藥：血壓在上午9—11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后下降到最低點(diǎn)。故高血壓者?

般只需白天用藥，且上午用藥量略大。若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低。

2.平喘藥：凌晨1—2點(diǎn)，是哮喘病人對引起支氣管痙攣的乙酰膽堿和組織胺反應(yīng)最為敏

感的時(shí)段。一般平喘藥以臨睡前服用效果最佳。

3.抗貧血藥：葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)血?jiǎng)砩?點(diǎn)服用最佳。吸收率比早晨8點(diǎn)要

高得多，且可延長療效達(dá)3—4倍。

七、機(jī)體對藥物反應(yīng)的變化

長期，連續(xù)用藥

1.耐受性(tolerance):連續(xù)用藥后反應(yīng)性降低。

快速耐受性:短期內(nèi)產(chǎn)生；

先天耐受性:第一次用藥即產(chǎn)生；

后天耐受性:長期用藥產(chǎn)生。

抗(耐)藥性(resistance):病原體對藥物的耐受性。

2.依賴性(drugdependence)和藥物濫用(drugabuse)

藥物依賴性：

習(xí)慣性(habitution):精神依賴無生理功能異常

成癮性(addiction):停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的精神和生理功能紊亂-戒斷現(xiàn)象。

藥物濫用：無病情依據(jù)的大量長期用藥。

3.受體數(shù)量和敏感性：

受體上調(diào)：長期應(yīng)用拮抗劑，受體數(shù)量或敏感性

受體下調(diào)：長期應(yīng)用激動(dòng)劑，受體數(shù)量或敏感性

4.1.2藥物方面的因素

一、給藥途徑、劑型、劑量。

二、藥物相互作用(druginteraction)

i.協(xié)同作用(synergism)：原有效應(yīng)加強(qiáng)。

ii.拮抗作用(antagonism):原有效應(yīng)減弱。

()配伍禁忌(incompatibility)

磺胺注射液藥物如磺胺啼咤注射液，不易與酸性藥物，如青霉素、四環(huán)素、鹽酸麻

黃堿等合用，否則析出磺胺沉淀；

B-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基4類抗生素是體外配伍禁忌，但聯(lián)用效果顯著，可分開給

藥.

(-)影響藥效學(xué)的相互作用

⑴生理性拮抗或協(xié)同：

服用催眠鎮(zhèn)靜藥后飲酒或喝濃茶或咖啡會(huì)加重或減輕中樞抑制作用；

抗凝血藥華法林和抗血小板藥阿司匹林合用可能導(dǎo)致出血反應(yīng)。

⑵受體水平的協(xié)同與拮抗：

靜滴NA外漏時(shí)用a受體阻斷藥防止局部壞死；

阿托品與嗎啡合用于膽絞痛。

⑶干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：

三環(huán)類抗抑郁藥抑制腎上腺素再攝取，升壓，減弱可樂定的降壓作用。

(三)影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用

⑴吸收：

促進(jìn)胃排空的藥如甲氧氯普胺能加速藥物吸收，抑制胃排空藥如各種具有抗M膽堿作

用藥物能延緩藥物吸收。

⑵血漿蛋白結(jié)合：

如香豆素類抗凝藥及口服降血糖藥易受阿司匹林等解熱止痛藥置換而分別產(chǎn)生出血及

低血糖反應(yīng)。

⑶肝臟生物轉(zhuǎn)化：

肝藥酶誘導(dǎo)藥如苯巴比妥、利福平、苯妥英及香煙、酒等能增加在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除

而使藥效減弱。

肝藥酶抑制藥如異煙朋:、氯霉素、西米替丁等能減慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除而使藥效

加強(qiáng)。

⑷腎排泄：

水楊酸鹽競爭性抑制甲氨蝶吟自腎小管排泄而增加后者的毒性反應(yīng)。

吠塞米競爭性抑制水楊酸鹽自腎小管排泄而增加后者的毒性反應(yīng)。

4.2合理用藥原則

循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine)要求：遠(yuǎn)期療效。堅(jiān)持合理用藥的原則：

1.明確診斷，選擇最佳用藥：

考慮患者用藥的適應(yīng)證、禁忌證和經(jīng)濟(jì)承受能力；

2.制定合適的用藥方案：

藥物合用時(shí)，應(yīng)發(fā)揮有益的藥物協(xié)同或拮抗作用，避免不良的相互作用；

3.用藥個(gè)體化:注意個(gè)體的差異性；

4.對因、對癥治療并重，同時(shí)注意維持生命的支持療法;

5.及時(shí)調(diào)整治療方案:

第5章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論

傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類

遞質(zhì)：從神經(jīng)末梢釋放的傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)物質(zhì).

1.膽堿能神經(jīng)(cholinergicN)

-釋放乙酰膽堿(Ach,acetylcholine)

?交感、副交感節(jié)前纖維，副交感節(jié)后纖維，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維，極少數(shù)

交感節(jié)后纖維

2.去甲腎上腺素能神經(jīng)(nonadrenergicN)

也稱為腎上腺素能神經(jīng)(adrenergicN)

-釋放去甲腎上腺素(NA,nonadrenaline)

?絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維

3.非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)(5-HT、DA、VIP、NPY、GABA)

5.2傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體

5.2.1突觸的結(jié)構(gòu)與神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

突觸(synapse)：植物神經(jīng)末梢與次?級神經(jīng)元的連接處。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與骨倍肌纖維連接處稱為運(yùn)動(dòng)終板。

突觸前膜

突觸間隙

突觸后膜

5.2.2傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)

一.乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

合成:膽堿能神經(jīng)末稍細(xì)胞質(zhì)

膽堿膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶

乙酰輔酶A

儲(chǔ)存：與ATP和囊泡蛋白共存于神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)

釋放：胞裂外排、量子化釋放

+突觸后膜膽堿受體結(jié)合效應(yīng)

ACh

乙酸+膽堿

二.二甲腎上腺素(nonadrenaline,NA)

合成：去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢

酪氨酸一多巴-多巴胺(進(jìn)入囊泡)fNA

儲(chǔ)存：與ATP和嗜倍顆粒蛋白結(jié)合貯存于囊泡

釋放：胞裂外排

5.2.3★傳出神經(jīng)的受體(Receptors)

一.受體的分類：根據(jù)與之結(jié)合的受體命名。

(一)膽堿受體(acetylcholinereceptors,AChR):

能與Ach結(jié)合的受體

分兩類:

LM受體(muscarinicreceptor)：

能選擇性地與毒蕈堿(muscarine)結(jié)合的膽堿受體，

分布于節(jié)后膽堿能纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上。

三種亞型：

Ml：主要分布于神經(jīng)節(jié)、胃腺細(xì)胞及中樞神經(jīng)：

M2：主要分布于心臟和突觸前膜；

M3：主要分布于平滑肌和腺體。

N受體(nicotinicreceptor)：

能選擇性地與煙堿(nicotine)結(jié)合的膽堿受體。

分為Nl、N2受體。

NN受體：分布于自主神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞膜上；

NM受體：分布于骨骼肌細(xì)胞膜上。

2.腎上腺素受體(adrenocepter):

能選擇性與NA或Adr結(jié)合的受體。分為a和B受體。

a受體：

al受體：存在于突觸后膜，分布于血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟、肝臟等部

位。

a2受體：主要存在于突觸前膜。

B受體：

B1受體：主要位于心臟、腎入球動(dòng)脈的球旁細(xì)胞。

B2受體：存在于支氣管、血管平滑肌、骨骼肌、肝臟及去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前

膜上。

3.多巴胺受體(dopaminereceptor)

D1存在于心、腦、腎、腸系膜等

血管平滑??；心肌。

D2存在于交感神經(jīng)節(jié)、突觸前膜。

三、傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)(表5-1)

1.膽堿能神經(jīng)的效應(yīng)

M樣作用：為激動(dòng)M受體所呈現(xiàn)的作用，

主要表現(xiàn)：心臟抑制、血管擴(kuò)張、內(nèi)臟平滑肌收縮、腺體分泌、瞳孔縮小等。

N樣作用：為激動(dòng)N受體所呈現(xiàn)的作用，

主要表現(xiàn)：N1受體激動(dòng)時(shí)自主神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺髓質(zhì)分泌；

N2受體激動(dòng)時(shí)表現(xiàn)為骨骼肌收縮

2.去甲腎上腺素能神經(jīng)的效應(yīng)

a型作用：為激動(dòng)a受體所呈現(xiàn)的作用。

主要表現(xiàn)：血管收縮、瞳孔散大等。

突觸前膜上的a2受體興奮時(shí)，產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔茫?/p>

抑制NA的釋放。

B型作用：為激動(dòng)B受體所呈現(xiàn)的作用。

B1受體興奮時(shí)引起心臟興奮、腎素分泌、脂肪分解；

B2受體興奮時(shí)引起血管擴(kuò)張、支氣管平滑肌松弛、糖原分解等。

突觸前膜上的B2受體興奮時(shí)，產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)NA的釋放。

表61傳出神經(jīng)系坡受體類型、分布及效應(yīng)

受體類型分布效應(yīng)

膽堿受體

M受體

M,受體中樞和耳壁細(xì)胞中也興奮、胃酸分泌增加

M：受體心肌心率減慢、傳導(dǎo)減慢、收縮力W班

M受體平滑肌、朦體、血管、眼平滑肌收姐、原體分泌、血管獷張.縮速

N受體

Nt受體自主神經(jīng)節(jié)、巧上朦儡質(zhì)神經(jīng)節(jié)興奮、腎上腺M(fèi)質(zhì)分舒

N,受體骨骼肌骨做肌收縮

腎上腺素受體

a受體

5受體皿管（皮膚、拈膜'內(nèi)臟）、Kt孔血管收縮、血壓升高、18孔做大

0受體突依前膜去甲腎上腹素野放減少

B受體

用受體心臟收緡力增強(qiáng)、心率加快、傳導(dǎo)加速

區(qū)受體支氣管、胃腸等內(nèi)臟平滑肌度管（冠支氣許獷張、內(nèi)臟平滑肌松弛由管獷張

脈、骨的肌血管）肝臟、什齡肌糖原分解、促進(jìn)精異生、血精升高

多巴胺受體

D,受體脖血流量增加，施過率及推Na'府加擴(kuò)張

腸系膜血管、冠狀11管

機(jī)體大多數(shù)器官受膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)

雙重支配，作用效果多是相互對立的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)

的調(diào)節(jié)下又是統(tǒng)的，以共同維持所支配效應(yīng)器的正?；?/p>

動(dòng)。

通常情況下，

心臟、血管-一NA能神經(jīng)支配為主（占優(yōu)勢），

胃腸道、膀胱等內(nèi)臟平滑肌、腺體--Ach能神經(jīng)支配

為主（占優(yōu)勢）。

同時(shí)興奮或抑制時(shí)，表現(xiàn)為優(yōu)勢支配的神經(jīng)引起的效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。

5.3傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類

（-）作用方式

1.與受體結(jié)合許多傳出神經(jīng)藥能直接與相應(yīng)的受體結(jié)合

呈現(xiàn)作用。

受體激動(dòng)藥（agonist）：結(jié)合后能興奮受體，產(chǎn)生與Ach

或NA相似的作用，分別稱擬膽堿藥或擬腎上腺素藥。

受體阻斷藥（blocker）：結(jié)合后阻斷受體，對抗激動(dòng)藥作

用，產(chǎn)生與ACh或NA相反的作用，分別稱抗膽堿藥或抗

腎上腺素藥。

2、影響遞質(zhì)的生物合成、代謝轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存

i.影響遞質(zhì)的生物合成如密膽堿抑制ACh的生物合成；

ii.影響遞質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)化如新斯的明抑制AChE活性，防

止Ach的水解，間接擬膽堿；

iii.影響遞質(zhì)的釋放如降壓藥服乙咤抑制去甲腎上腺素能神

經(jīng)末梢釋放遞質(zhì):

iv.影響遞質(zhì)的貯存如利血平抑制囊泡的主動(dòng)再攝取并損傷

囊泡膜，使NA再攝取減少，不能貯存而逐漸耗竭,

產(chǎn)生降壓作用。

（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類（表5-2）。

第6章擬膽堿藥

要求：掌握毛果蕓香堿及新斯的明的作用、作用機(jī)制、應(yīng)用和不良反應(yīng)。

了解乙酰膽堿的M、N樣作用

6.1直接作用的擬膽堿藥

6.1.1完全擬膽堿藥：乙酰膽堿（ACh）

M樣作用

/血管擴(kuò)張

/心臟抑制（心率、收縮力、傳導(dǎo)）

/胃腸平滑肌及膀胱平滑肌收縮

/支氣管平滑肌收縮

/瞳孔括約肌收縮——縮瞳

/腺體分泌增加

N樣作用神經(jīng)興奮骨胳肌收縮

卡巴膽堿（carbachol）

?特點(diǎn)

?不易被AChE水解，作用時(shí)間長

?對M、N受體均有激動(dòng)作用

?用途

?主要用于局部滴眼治療青光眼

6.1.2M受體激動(dòng)藥

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品）

［藥理作用］

機(jī)制：直接激動(dòng)M受體（mAChR）,產(chǎn)牛M樣作用。

特點(diǎn)：對眼和腺體的作用明顯。

［藥理作用］

］對眼睛的作用

⑴縮瞳興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。

2）降低眼內(nèi)壓：縮瞳虹膜根部變薄前房角間隙擴(kuò)大房水易進(jìn)入鞏膜靜脈竇

（3）調(diào)節(jié)痙攣

睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛,晶狀體變凸，屈光度增大,近物清楚,

遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣

2.對腺體作用：增加腺體分泌，如汗腺、唾液腺等。

［臨床應(yīng)用］

1.青光眼：主要用于閉角型青光眼。對開角型青光眼有一定療效

閉角型（充血性）青光眼：前房角間隙狹窄。開角型（單純性）青光眼：鞏膜靜脈竇血管硬

化。

2.虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。

［不良反應(yīng)］

過量可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂?/p>

6.2抗膽堿酯能藥

6.2.1膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)P60

可分為

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)

主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙；

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

主要存在于血液中。

AChE：兩個(gè)能與ACh結(jié)合的部位：

帶負(fù)電荷的陰離子部位酷解部位

AChE水解ACh步驟(圖)：

①帶正電荷的季鏤陽離子，與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)?；寂cAChE酯解

部位絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh-AChE復(fù)合物；

②ACh的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基，使絲氨酸乙?；梢?/p>

?；疉ChE,并釋放出膽堿；

③乙?；疉ChE極不穩(wěn)定，迅速水解，解離出乙酸，并使AChE游離，酶的活性恢復(fù)，

可再催化下一個(gè)ACh分子的水解。

6.2.2抗膽堿酯酶藥、間接作用的擬膽堿藥

可逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿

難可逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類

［體內(nèi)過程］

★新斯的明:季鏤類化合物，脂溶性低，口服吸收差，故口服劑量明顯大于注射量。

不易透過血腦屏障；

不易透過角膜。

［藥理作用］

對骨骼肌作用最強(qiáng)，胃腸和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，而對腺體、眼、心血管及支氣管作用

弱。

1.興奮骨骼肌

(1)抑制神經(jīng)肌肉接頭膽堿酯酶，ACh,激動(dòng)骨骼肌上的Nm受體；

(2)直接激動(dòng)骨骼肌上的Nm受體；

(3)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh。

2.興奮平滑?。簩ξ改c和膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)；支氣管和輸尿管平滑肌其次。

［臨床應(yīng)用］

L重癥肌無力：新斯的明與毗斯的明、安貝氯鍍?yōu)槌Ｒ?guī)用藥。

作用時(shí)間短，須反復(fù)用藥。

2.術(shù)后腹氣脹、尿潴留：

3.非去極化型(競爭性)肌松藥中毒解救：

4.阿托品中毒：對抗外周癥.狀；CNS癥狀無效

［不良反應(yīng)］

過量：惡心、嘔吐、腹痛、肌顫、“膽堿能危象”：

可用阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥對抗。

［禁忌證］機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘

毒扁豆堿(physostigmine,依色林eserine)

1.可逆性抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生M樣及N樣作用。

2.叔鏤類化合物，脂溶性高，易于吸收。

3.滴眼易透過角膜進(jìn)入前房，常用其滴眼，類似毛果云香堿，主要用于治療青光眼。

毗斯的明(pyridostigmine)

弱于新斯的明，但作用時(shí)間長，主要用于治療重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹和尿潴留。

安貝氯鏤

強(qiáng)于新斯的明。主要用于不能耐受新斯的明和毗斯的明的重癥肌無力患者。

加蘭他敏

抗膽堿酯酶&激動(dòng)NM；

重癥肌無力；脊髓前角灰白質(zhì)炎后遺癥；東葭若堿中毒

第7章有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥

掌握有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制及癥狀與解救原則。

掌握膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用與應(yīng)用注意事項(xiàng)。

7.1有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥中毒P64

有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)

主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。

敵百蟲(Dipterex)

敵敵畏(DDVP,dipterex)

馬拉硫磷(Malathion)

對硫磷(Parathion,1605)

內(nèi)吸磷(Systox,1059)

樂果(rogor)

7.1.1中毒機(jī)制及表現(xiàn)

［中毒機(jī)制

是難逆性抗膽堿酯酶藥.

1?磷原子+AChE酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合——磷酰化膽堿酯酶(難水解)——膽

堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力——機(jī)體內(nèi)乙酰膽堿大量堆積------系列的中毒癥狀

2.“老化”：中毒后，磷?；憠A酯酶易發(fā)生“老化”，即酶的活性不能再恢復(fù)。需等待新

生的膽堿酯酶，才能水解ACh。故中毒后要及早搶救。

［中毒途徑或體內(nèi)過程］

胃腸道、呼吸道粘膜：迅速而完全

皮膚：6T2h達(dá)高峰

［急性中毒癥狀］

?輕度中毒：M樣作用

?中度中毒：M和N樣作用

重度中毒：M、N樣作用和CNS癥狀

?中毒致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水腫、呼吸肌麻痹

作用中毒表現(xiàn)―

虹膜括藥肌:謔小肌血箍腌丸蓊A(yù)初物示蒲

腺體分泌增加I流涎、大汗、肺羅音

呼吸道平滑肌收縮胸悶、呼吸困難

胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉

膀胱括約肌收縮小便失禁

心臟抑制心動(dòng)過緩

血管擴(kuò)張BP下降

激動(dòng)骨骼肌NM受體肌肉震顫

激動(dòng)NN受體心率快，BP升高

中樞膽堿受體先激動(dòng)后拮抗煩躁不安，昏迷，BPI

7.1.2急性中毒解救原則

i.消除毒物，避免繼續(xù)吸收:

清洗皮膚：大量溫水或肥皂

洗胃：設(shè)食鹽水或2%碳酸氫鈉

導(dǎo)瀉：硫酸鎂

洗眼：1%食鹽水或2%碳酸氫鈉。

敵百蟲一一不能用堿性溶液洗敵敵畏

對硫磷一一不能用KMnO4溶液洗胃對氧磷

2)對癥治療:吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液

3)特殊治療:

阿托品：及早、足量、反復(fù)

解除M樣癥狀-------輕度中毒

合用膽堿酯酶復(fù)活藥：解除M、N及CNS癥狀

-------中、重度中毒

阿托品化：瞳孔散大、顏面潮紅、皮干、心率加快、蘇醒等

為什么阿托品：迅速解除M樣癥狀和體征；

解除部分CNS中毒癥狀；

大劑量還可阻斷神經(jīng)節(jié)Nn受體

7.2AChE復(fù)活藥P66

能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性

碘解磷定Pyraloximmethoiodide(PAM)

［藥理作用及機(jī)制］

1)PAM+磷酰化AChE復(fù)合物磷?；疨AM+AChE：強(qiáng)而迅速的復(fù)活膽堿酯酶;

2)可體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，阻止其進(jìn)一步與AChE結(jié)合。

［臨床應(yīng)用］

1)中、重度有機(jī)磷酸酯類中毒:中毒＜36h

2)應(yīng)與阿托品合用：因PAM對中毒時(shí)體內(nèi)積聚的ACh無自：接對抗作用

3)對樂果中毒無效；

4)對N樣作用解救明顯：可迅速制止肌顫

▲氯解磷定(PAM-CL)

類似PAM,強(qiáng)、快、穩(wěn)定、不良反應(yīng)少，臨床常用。

第8章抗膽堿藥——M膽堿受體阻斷藥

要求：

掌握阿托品的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)、急性中毒的解救措施。

熟悉山蔗若堿、東蔗若堿的作用特點(diǎn)、用途。

了解后馬托品、浪丙胺太林及貝那替嗪的用途。

8.1阿托品類生物堿

阿托品(atropine)

［作用機(jī)制］

高選擇性、競爭性地拮抗ACh或其他擬膽堿藥對M受體的激動(dòng)作用。

大劑量阻斷神經(jīng)節(jié)Nn受體。

［藥理作用］

機(jī)體各器官對阿托品的敏感性不同，按高低順序依次為：腺體、眼、內(nèi)臟平滑肌、心血

管、中樞神經(jīng)。

［藥理作用］

1.抑制腺體分泌：唾液腺和汗腺最敏感(U干，皮膚干)，其次為淚腺及呼吸道腺體，較

大劑量也能減少胃液分泌。

2.對眼睛的作用

(1)擴(kuò)瞳：阻斷瞳孔括約肌M受體，使NA能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌的功能占優(yōu)勢而擴(kuò)瞳。

(2)升高眼內(nèi)壓：因擴(kuò)瞳，虹膜退向周邊，使前房角間隙變窄，房水回流不暢，導(dǎo)致眼壓

升高。

房水產(chǎn)生和回流：

麒機(jī)上序魄嬲、航

房水罵觥T前房T前后角間隙T颼麟案3體斷

血管版/

(3)調(diào)節(jié)麻痹：使睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶被拉緊，晶狀體變扁，屈光度減小，故

視近物模糊、視遠(yuǎn)物清楚。

3.松弛平滑?。簩Οd攣狀態(tài)的胃腸等內(nèi)臟平滑肌作用最顯著。膀胱、輸尿管次之，支氣管、

膽管、子宮平滑肌作用更弱。

4.解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

⑴心率：

小劑量：阻斷突觸前膜Ml受體，ACh，心率；

大劑量：阻斷竇房結(jié)M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，心率加快。

(2)加快房案傳導(dǎo)：拮抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的傳導(dǎo)阻滯。

5.擴(kuò)張血管改善微循環(huán)

治療量一無明顯影響。大劑量一能直接擴(kuò)張血管，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，此作

用與阻斷M受體無關(guān)(可能與大劑量阻斷a受體有關(guān))。

6.中樞興奮作用

［體內(nèi)過程］

叔胺類生物堿，易透過生物膜。可透過血腦屏障及胎盤屏障。

口服后后血藥濃度達(dá)峰,生物利用度80%；tl/2為2.5h。

藥物通過房水循環(huán)較慢，滴眼后作用可維持?jǐn)?shù)天至1周。

［臨床應(yīng)用］

1.各種內(nèi)臟絞痛：

對胃腸絞痛及膀胱刺激癥較好：

對膽絞痛、腎絞痛療效較差，需合用哌替咤等鎮(zhèn)痛藥。也可用于治療小兒遺尿癥。

2.全身麻醉前給藥：以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止吸入性肺炎。

也用于嚴(yán)重的盜汗和流涎