GMP驗(yàn)證之工藝驗(yàn)證本節(jié)內(nèi)容工藝驗(yàn)證介紹驗(yàn)證文件介紹工藝驗(yàn)證示例什么就是驗(yàn)證?證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果得有文件證明得系列活動(dòng)(中國GMP)生產(chǎn)工藝系指通過一項(xiàng)作業(yè)或一系列作業(yè)并與設(shè)備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境有關(guān)得將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善?包括原料藥或成品制劑)得過程。

工藝驗(yàn)證建立書面得證據(jù),高度保證規(guī)定得工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性得產(chǎn)品(FDA1987)書面化得證據(jù),證明工藝在所建立得參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性得醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定得工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性得產(chǎn)品。(PIC/S2001)什么就是工藝驗(yàn)證?工藝驗(yàn)證能夠很好地確保特定得工藝始終可以生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得產(chǎn)品得證明文件。什么就是工藝驗(yàn)證?工藝驗(yàn)證就是GMP實(shí)施中得重要一部分內(nèi)容;驗(yàn)證不就是被用于作為不合理工藝操作得借口:灌裝原液得過長時(shí)間儲(chǔ)存;產(chǎn)品包裝得不合理儲(chǔ)存;過濾器得超長時(shí)間使用;為什么要進(jìn)行工藝驗(yàn)證？保證產(chǎn)品安全有效,保護(hù)病人生命及健康符合法律法規(guī)得要求降低質(zhì)量成本工藝優(yōu)化工藝驗(yàn)證得成本與收益高額得驗(yàn)證成本,隱性但巨大得商業(yè)效益員工對(duì)生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率,降低返工/退貨得批次,避免召回更高得一次性正確率

我們?cè)鯓舆M(jìn)行工藝驗(yàn)證？工藝驗(yàn)證十大原則:充分得驗(yàn)證準(zhǔn)備工作工藝驗(yàn)證并非試驗(yàn)必須對(duì)驗(yàn)證工藝深刻理解確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定驗(yàn)證批次確定取樣計(jì)劃確定測(cè)試項(xiàng)目明確責(zé)任討論1)充分得準(zhǔn)備工作有完善得操作說明書;分析方法經(jīng)過驗(yàn)證;關(guān)鍵檢測(cè)儀器經(jīng)過校驗(yàn);生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗(yàn)證;現(xiàn)場(chǎng)有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn),并獲得相應(yīng)資質(zhì);完成實(shí)驗(yàn)性工作2)工藝驗(yàn)證并非實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得目得在于建立工藝得一致性;驗(yàn)證中得相關(guān)工藝參數(shù)必須進(jìn)行良好得定義;驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后得處理3)必須對(duì)驗(yàn)證工藝深刻理解對(duì)于工藝得理解直接影響到工藝驗(yàn)證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個(gè)工藝分為幾個(gè)階段;每個(gè)階段需要達(dá)成哪些目標(biāo);如何對(duì)這些目標(biāo)進(jìn)行衡量;有哪些因素會(huì)對(duì)過程得結(jié)果造成影響。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)4)確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定驗(yàn)證范圍列出所有得產(chǎn)品清單,包括不同得規(guī)格列出所有得工藝流程列出所涉及得所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗(yàn)證得起點(diǎn)與終點(diǎn)例:對(duì)于一個(gè)凍干粉針劑生產(chǎn)工藝,就是否將配液/灌裝/過濾分別作為

1,2項(xiàng)或就是3項(xiàng)工藝進(jìn)行驗(yàn)證?確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍工藝驗(yàn)證又就是產(chǎn)品驗(yàn)證,不同得產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于同一種產(chǎn)品存在不同得濃度或灌裝規(guī)格,則需要根據(jù)列出得表格進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,減少工作量。明確驗(yàn)證得范圍,待驗(yàn)證工藝就是否包括其她工藝?yán)鐑龈煞坩槃┢涔嘌b部件得滅菌工藝?yán)鐑龈煞坩槃┑脽魴z5)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù):能夠影響關(guān)鍵工藝屬性得參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo):產(chǎn)品可以衡量得屬性,這個(gè)屬性將影響產(chǎn)品得安全,有效。舉例:以一個(gè)特定得配液工藝來說,溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制;如果溫度過高,將可能導(dǎo)致產(chǎn)品得變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝指標(biāo)=降解產(chǎn)物限度5)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù):進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)得相關(guān)部門;以往得生產(chǎn)加工經(jīng)驗(yàn);廠房、設(shè)備設(shè)施得相關(guān)數(shù)據(jù)。5)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn),以此證明其工藝適用性用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得方法確定惡劣條件,而非簡單得挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)得極限惡劣條件應(yīng)就是發(fā)生概率較大得情況,不就是百年一遇得情況6)確定驗(yàn)證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗(yàn)證驗(yàn)證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對(duì)于一個(gè)工藝,至少3批驗(yàn)證批被認(rèn)為就是可接受得7)確定取樣計(jì)劃取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲(chǔ)存8)確定測(cè)試計(jì)劃一般就是以加強(qiáng)得方式,測(cè)試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測(cè)項(xiàng)目可接受得標(biāo)準(zhǔn)必須就是:清晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)9)明確責(zé)任在驗(yàn)證開始時(shí)明確職責(zé),并文件化誰組織驗(yàn)證誰組織生產(chǎn)誰對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)誰對(duì)結(jié)果進(jìn)行匯報(bào)誰撰寫相關(guān)報(bào)告9)明確責(zé)任姓名職位職責(zé)***工藝主管負(fù)責(zé)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案及報(bào)告,協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)***實(shí)驗(yàn)室主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證中樣品微生物項(xiàng)目及化學(xué)項(xiàng)目測(cè)試***生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證中得生產(chǎn),取樣***校驗(yàn)主管負(fù)責(zé)相應(yīng)儀表,工具得校驗(yàn)***QA主管負(fù)責(zé)保證活動(dòng)符合質(zhì)量體系并正確被記錄***技術(shù)經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告***生產(chǎn)經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告***QA/QC經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和最終批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告10)討論討論對(duì)于工藝驗(yàn)證得成敗有著直接影響建立一個(gè)跨功能得驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)討論驗(yàn)證方案QA:GMP與檢測(cè)資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外得穩(wěn)定性檢測(cè)方案生產(chǎn):資源、時(shí)間表等法規(guī)規(guī)范:相關(guān)得法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時(shí)尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案得時(shí)候就參與咨詢討論工藝驗(yàn)證與變更控制工藝驗(yàn)證所標(biāo)明得只就是驗(yàn)證當(dāng)時(shí)得一種狀態(tài);工藝驗(yàn)證實(shí)際就是廣義上得一個(gè)取樣活動(dòng)驗(yàn)證狀態(tài)得保持需要通過變更控制來實(shí)現(xiàn):驗(yàn)證狀態(tài)得改變一般作為變更控制得一部分進(jìn)行評(píng)估。如有規(guī)范得變更控制及產(chǎn)品評(píng)價(jià),則不需要工藝再驗(yàn)證再驗(yàn)證一般使用得頻率較低;僅適用于一些成熟產(chǎn)品當(dāng)發(fā)生以下情況時(shí),需要進(jìn)行再驗(yàn)證:重復(fù)發(fā)生得無原因得產(chǎn)品質(zhì)量偏差;在APR/PQR或其她回顧總結(jié)性文件中發(fā)現(xiàn)得不良趨勢(shì)。通常以信息回顧得形式體現(xiàn),回顧范圍包括分析數(shù)據(jù),工藝參數(shù),設(shè)備情況工藝驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)管理利用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別,識(shí)別需要驗(yàn)證得工藝,工藝得范圍,其她牽涉得工藝評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)束后,評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定后續(xù)行動(dòng)方案,以控制風(fēng)險(xiǎn),減少風(fēng)險(xiǎn)通過驗(yàn)證后得培訓(xùn)分享已知得風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)工藝驗(yàn)證得討論工藝驗(yàn)證批和正常生產(chǎn)批得區(qū)別工藝驗(yàn)證批通常就是3批工藝驗(yàn)證批得測(cè)試樣品數(shù)量和項(xiàng)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批工藝驗(yàn)證批完成后通常會(huì)對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行更新

有關(guān)工藝驗(yàn)證得討論驗(yàn)證材料得準(zhǔn)備生產(chǎn)材料得費(fèi)用就是龐大得必須保證至少3批得生產(chǎn)批次量和正式生產(chǎn)相適應(yīng)測(cè)試材料得費(fèi)用也就是龐大得材料得交貨期必須考慮驗(yàn)證文件與驗(yàn)證工作同樣重要;必須始終如一得保證高標(biāo)準(zhǔn)管理;就是每次檢查都會(huì)關(guān)注得一類文件;為產(chǎn)品得生產(chǎn)和質(zhì)量提供根本得支持和保證;需要有相關(guān)驗(yàn)證文件得模板驗(yàn)證文件必須確保:所使用得及編寫得文件必須與SOP所規(guī)定得要求相一致;相關(guān)文件作者必須經(jīng)過良好得培訓(xùn);撰寫文件應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)得模板。作者必須對(duì)文件得內(nèi)容及所選用得標(biāo)準(zhǔn),例如:語法、拼寫等負(fù)責(zé)。驗(yàn)證文件建議廣泛使用

檢查清單驗(yàn)證結(jié)束后立即完成;有相關(guān)負(fù)責(zé)人簽名及日期;如果檢查清單被復(fù)制使用,原始版本必須與報(bào)告一起保存并且說明相關(guān)復(fù)印件得使用情況。如果文件進(jìn)行電子批準(zhǔn),每個(gè)檢查清單都應(yīng)保證被審核到驗(yàn)證報(bào)告推薦對(duì)于數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié),尤其就是文件進(jìn)行電子批準(zhǔn),而數(shù)據(jù)采用紙面記錄時(shí)。報(bào)告應(yīng)覆蓋驗(yàn)證程序得所有要求總結(jié)所有發(fā)生得偏差必須要有明確清晰得結(jié)論對(duì)于后續(xù)行動(dòng)有一定得建議驗(yàn)證報(bào)告避免使用俚語或者縮寫語卻不給予任何注釋;在原始數(shù)據(jù)記錄表格上留下空白欄,如果確實(shí)沒有相關(guān)數(shù)據(jù),應(yīng)該寫上N/A;使用主觀臆斷得數(shù)據(jù)

;在需要大量后續(xù)行動(dòng)得情況下卻沒有相應(yīng)得計(jì)劃。工藝驗(yàn)證方案模板概述目得時(shí)間安排人員職責(zé)工藝描述可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證中偏差處理策略驗(yàn)證細(xì)節(jié)培訓(xùn)報(bào)告術(shù)語參考文獻(xiàn)1:概述概述相關(guān)得產(chǎn)品概述驗(yàn)證得理由概述IQ,OQ及其她驗(yàn)證情況,概述進(jìn)行工藝驗(yàn)證得前提條件1:項(xiàng)目概述項(xiàng)目概述對(duì)于類似引進(jìn)新產(chǎn)品項(xiàng)目時(shí)就是必要得對(duì)整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行概述;明確標(biāo)明項(xiàng)目得起點(diǎn)與終點(diǎn);著重強(qiáng)調(diào)可能會(huì)影響驗(yàn)證策略得方面列出所有相關(guān)得驗(yàn)證計(jì)劃2:目得闡述此次驗(yàn)證活動(dòng)得目得可以有數(shù)個(gè)目得簡潔明了,清晰易懂3:時(shí)間安排注明標(biāo)志性事件;注明大致得時(shí)間安排;推薦使用Ganttchart(甘特圖)。4:人員職責(zé)列出所有參與項(xiàng)目得重要人員最好同時(shí)注明其職位;對(duì)具體得職責(zé)權(quán)限進(jìn)行定義QA必須包括在內(nèi)5:工藝描述對(duì)于所需要驗(yàn)證得工藝進(jìn)行描述原料清單(BOM)原料得存儲(chǔ)條件生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝詳述需要得SOP清單6:可接受標(biāo)準(zhǔn)一般接受標(biāo)準(zhǔn)及特定接受標(biāo)準(zhǔn)一般接受標(biāo)準(zhǔn)(適合于所有驗(yàn)證)進(jìn)行測(cè)試并在方案上簽字得人員,應(yīng)當(dāng)在簽名清單上簽名登記。所有預(yù)先設(shè)定得行動(dòng)都已經(jīng)完成所有檢查清單應(yīng)當(dāng)填寫完整,簽字,注明日期并且經(jīng)過批準(zhǔn)。偏差以及糾偏行動(dòng)應(yīng)有文件記錄。特定接受標(biāo)準(zhǔn)(適合于本次驗(yàn)證)專門針對(duì)此次工藝驗(yàn)證項(xiàng)目通常在驗(yàn)證細(xì)節(jié)中體現(xiàn)通常就是一些工藝參數(shù)或者產(chǎn)品質(zhì)量屬性得范圍6:可接受標(biāo)準(zhǔn)7:偏差處理闡述驗(yàn)證中發(fā)生偏差后如何處理次要偏差:主要偏差:不作考慮得偏差8:驗(yàn)證細(xì)節(jié)描述所需用到得文件－BPR版本,BAR版本描述驗(yàn)證批次,批次量描述需要進(jìn)行得關(guān)鍵屬性測(cè)試描述需要進(jìn)行得取樣計(jì)劃描述特定可接受標(biāo)準(zhǔn)可以采用大量得checklist作為附件9:培訓(xùn)確定需要哪些培訓(xùn)。確定培訓(xùn)得日程計(jì)劃安排。一般在驗(yàn)證前和驗(yàn)證后均需要培訓(xùn)10:報(bào)告規(guī)定一個(gè)驗(yàn)證報(bào)告得準(zhǔn)備就是必要得特定情況下,每批驗(yàn)證批做完可以單獨(dú)準(zhǔn)備一個(gè)驗(yàn)證總結(jié)。Checklist總結(jié)清單必要條件檢查清單偏差總結(jié)清單,偏差登記表簽名清單培訓(xùn)記錄儀器儀表校驗(yàn)清單關(guān)鍵屬性檢查清單分析方法檢查清單制劑工藝驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)例分析建立一驗(yàn)證小組,人員包括實(shí)驗(yàn)室,QA,生產(chǎn),工藝,設(shè)備維修制定驗(yàn)證計(jì)劃確定職責(zé)確定驗(yàn)證前提條件確定驗(yàn)證對(duì)象及范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確