第二章藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)藥物毒物毒理學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。

毒物代謝動(dòng)力學(xué)是指運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過(guò)程和特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。藥物毒物毒理學(xué)第一節(jié)藥物體內(nèi)過(guò)程與毒性一、藥物吸收環(huán)節(jié)的毒性（一）經(jīng)消化道吸收（二）經(jīng)呼吸道吸收（三）經(jīng)皮膚吸收（四）注射吸收藥物毒物毒理學(xué)（一）經(jīng)消化道吸收

藥物毒物毒理學(xué)（二）經(jīng)呼吸道吸收藥物毒物毒理學(xué)（三）經(jīng)皮膚吸收

藥物毒物毒理學(xué)藥物毒物毒理學(xué)藥物毒物毒理學(xué)二、藥物分布環(huán)節(jié)的毒性（一）表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱(chēng)為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重表示。

Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度

Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。但從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。

Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿

Vd≈10~20L表示藥物分布于全身體液

Vd>40L表示藥物分布于組織器官

Vd>100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)

Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。藥物毒物毒理學(xué)（二）藥物在組織器官中的蓄積1、血漿蛋白結(jié)合2、在肝腎中蓄積3、在脂肪組織中蓄積4、在骨骼中蓄積藥物毒物毒理學(xué)（三）體內(nèi)屏障1、血腦屏障2、胎盤(pán)屏障藥物毒物毒理學(xué)三、藥物生物轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)的毒性（一）藥物生物轉(zhuǎn)化過(guò)程（二）重要的代謝酶—細(xì)胞色素P450（三）藥物生物轉(zhuǎn)化的影響因素藥物毒物毒理學(xué)（一）藥物生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

藥物毒物毒理學(xué)（一）藥物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程藥物毒物毒理學(xué)（二）重要的代謝酶—細(xì)胞色素P450藥物毒物毒理學(xué)四、藥物排泄環(huán)節(jié)的毒性藥物毒物毒理學(xué)（一）經(jīng)腎排泄（二）經(jīng)消化道排泄（三）經(jīng)呼吸道排泄（四）其他途徑排泄藥物毒物毒理學(xué)藥物毒物毒理學(xué)第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)

毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)是運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程和特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律，了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布及其靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行其他毒性試驗(yàn)提供依據(jù)，并為今后臨床用藥以及藥物過(guò)量的診斷、治療提供依據(jù)。藥物毒物毒理學(xué)一、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究目的藥物毒物毒理學(xué)二、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）房室模型（二）生理模型（三）毒物代謝動(dòng)力學(xué)的外推藥物毒物毒理學(xué)（一）房室模型

房室，它就是毒物動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，其含義是假設(shè)機(jī)體是由一個(gè)或多個(gè)室組成，室為有界的空間，外來(lái)化合物隨時(shí)間變化在其中運(yùn)動(dòng)。室不代表解剖學(xué)的部位或器官或生理學(xué)的功能單位，而是理論的機(jī)體容積。藥物毒物毒理學(xué)一室模型一室模型或稱(chēng)單室模型，是將機(jī)體視為單一的室。外來(lái)化合物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速均勻地分布于全室之中。二室模型外來(lái)化合物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化的規(guī)律呈一室模型較為少見(jiàn)，即外來(lái)化合物進(jìn)入機(jī)體后，并非迅速和均勻地分布到全身，而是從血漿(包括體液)到組織臟器間有一個(gè)逐步分布與逐步達(dá)到平衡的過(guò)程。對(duì)化合物這種動(dòng)力過(guò)程應(yīng)用多室模型來(lái)表達(dá)，而其中以二室模型為多。二室模型是以“Ｉ室”表示血漿(或包括體液)，而以“Ⅱ室”表示組織臟器?！埃墒摇币部煞Q(chēng)之為中心室，“Ⅱ室”也稱(chēng)為周邊室。藥物毒物毒理學(xué)三、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1、動(dòng)物選擇2、劑量選擇3、染毒途徑選擇4、樣本種類(lèi)和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇5、測(cè)定方法6、代謝產(chǎn)物的測(cè)定7、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析8、實(shí)驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)與總結(jié)藥物毒物毒理學(xué)四、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究的特殊問(wèn)題1、單次染毒物代謝動(dòng)力學(xué)2、重復(fù)染毒代謝動(dòng)力學(xué)3、遺傳毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)4、致癌毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)5、生殖毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)藥物毒物毒理學(xué)五、反復(fù)給藥的組織分布研究1、在單劑量給藥研究中發(fā)現(xiàn)藥物或代謝物在器官或組織中有蓄積傾向，其組織半衰期顯著超過(guò)血漿半衰期，而且是毒性試驗(yàn)給藥時(shí)間間隔兩倍以上。2、在反復(fù)給藥的藥代學(xué)和毒代學(xué)研究中，受試物或代謝產(chǎn)物的血漿穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時(shí)所預(yù)測(cè)的濃度。3